A FUNÇÃO DOS CANAIS DE SÓDIO NAV1.7 NA DOR NEUROPÁTICA: GENÉTICA, MECANISMOS MOLECULARES, BIOMARCADORES E PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS

Ciências da Saúde, Volume 28 - Edição 136/JUL 2024 / 06/08/2024

THE FUNCTION OF NAV1.7 SODIUM CHANNELS IN NEUROPATHIC PAIN: GENETICS, MOLECULAR MECHANISMS, BIOMARKERS, AND THERAPEUTIC PERSPECTIVES

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202407300835

Victoria Karoline Libório Cardoso.; Ammer Hauache Monte.; Ana Carolina Morais Lourenço.; Cirléia Gatti da Silva Salvino.; Gustavo Pires Braga.; Márcio Denes da Silva Cruz Júnior.; Paulo Lucas Silva Rocha.; Raphael Alle Marie.; Widineia Lima de Amorim.; Yasmin de Souza Carvalho.

RESUMO

O aprofundamento nos mecanismos moleculares da dor neuropática revelou a importância do canal de sódio Nav1.7, codificado pelo gene SCN9A, como um elemento essencial na regulação da excitabilidade neuronal e na transmissão dos potenciais de ação. O Nav1.7 é encontrado em neurônios sensoriais nociceptivos, desempenhando um papel vital na condução dos sinais dolorosos no sistema nervoso periférico. Sua atividade permite a despolarização das membranas neuronais em resposta a estímulos dolorosos, facilitando a entrada de íons sódio na célula e gerando potenciais de ação que são enviados ao cérebro para a percepção da dor. Mutações no gene SCN9A têm uma forte ligação com diversas condições de dor neuropática. Mutações que aumentam a atividade do Nav1.7, como a variante p.E1113K, intensificam a excitabilidade dos neurônios sensoriais, levando a condições como a eritromelalgia primária. Em contrapartida, mutações que reduzem a funcionalidade do Nav1.7, como a p.I230T, resultam em menor excitabilidade neuronal, culminando em insensibilidade congênita à dor. Avanços na neuroimagem e genética molecular têm sido fundamentais para identificar biomarcadores das disfunções do Nav1.7. Esses métodos permitem detectar mudanças no processamento da dor no sistema nervoso central, facilitando a identificação de mutações genéticas específicas que contribuem para condições neuropáticas. Técnicas genéticas avançadas, como o sequenciamento de exoma e genoma, permitem diagnósticos detalhados e abordagens terapêuticas personalizadas. As terapias promissoras envolvem inibidores específicos para o Nav1.7, visando reduzir a hiperexcitabilidade neuronal. Adicionalmente, terapias gênicas, incluindo técnicas como o CRISPR-Cas9, têm sido exploradas para corrigir mutações no gene SCN9A. Em conclusão, os progressos científicos permitem diagnósticos precisos e tratamentos personalizados, promovendo uma gestão eficaz da dor neuropática.

Palavras-chave: Canalopatias; Neurônios Sensoriais; Eletrofisiologia; Mutação gênica; Nocicepção.

ABSTRACT

The deepening understanding of the molecular mechanisms underlying neuropathic pain has highlighted the importance of the sodium channel Nav1.7, encoded by the SCN9A gene, as a critical element in regulating neuronal excitability and transmitting action potentials. Nav1.7 is found in nociceptive sensory neurons, playing a vital role in conducting pain signals in the peripheral nervous system. Its activity allows the depolarization of neuronal membranes in response to painful stimuli, facilitating the rapid influx of sodium ions into the cell and generating action potentials that are sent to the brain for pain perception. Mutations in the SCN9A gene are strongly linked to various neuropathic pain conditions. Mutations that increase Nav1.7 activity, such as the p.E1113K variant, intensify the excitability of sensory neurons, leading to conditions such as primary erythromelalgia. In contrast, mutations that reduce Nav1.7 functionality, such as p.I230T, result in lower neuronal excitability, culminating in congenital insensitivity to pain. Advances in neuroimaging and molecular genetics have been fundamental in identifying biomarkers of Nav1.7 dysfunctions. These methods allow the detection of changes in pain processing within the central nervous system, facilitating the identification of specific genetic mutations that contribute to neuropathic conditions. Advanced genetic techniques, such as exome and genome sequencing, enable detailed diagnoses and personalized therapeutic approaches. Promising therapies involve specific inhibitors for Nav1.7, aiming to reduce neuronal hyperexcitability. Additionally, gene therapies, including techniques such as CRISPR-Cas9, have been explored to correct mutations in the SCN9A gene. In conclusion, scientific progress allows for precise diagnoses and personalized treatments, promoting effective management of neuropathic pain.

Keywords: Channelopathies; Sensory Neurons; Electrophysiology; Gene Mutation; Nociception.

1. INTRODUÇÃO:

A dor neuropática é uma condição crônica que resulta de lesões ou disfunções no sistema nervoso, caracterizada por uma sensação persistente de queimação, parestesia e dor espontânea, frequentemente resistente a abordagens terapêuticas convencionais. Este fenômeno patológico pode ocorrer em uma ampla gama de condições clínicas, incluindo neuropatias diabéticas, neuropatias pós-herpéticas, lesões nervosas traumáticas e em neoplasias. A dor neuropática não apenas compromete de forma significativa a qualidade de vida dos pacientes, mas também apresenta um desafio considerável para os profissionais médicos, devido à sua complexidade e à resistência às terapias tradicionais.

A patofisiologia da dor neuropática é complexa e envolve a disfunção na transmissão e processamento dos sinais nociceptivos pelo sistema nervoso. Normalmente, a dor é mediada pela ativação dos nociceptores periféricos, que transmitem sinais dolorosos através das fibras nervosas para o sistema nervoso central, onde são processados e integrados. No entanto, em condições neuropáticas, ocorrem alterações patológicas nos nervos periféricos e/ou centrais que resultam na amplificação e modulação anormal desses sinais dolorosos. Esse processo inclui a sensibilização periférica, caracterizada por uma hiperexcitabilidade dos nociceptores devido a processos inflamatórios e lesivos, e a sensibilização central, onde ocorrem alterações na excitabilidade neuronal e na plasticidade sináptica no sistema nervoso central, exacerbando a percepção da dor.

Entre os diversos canais iônicos envolvidos na transdução da dor, os canais de sódio desempenham um papel crucial. O canal de sódio Nav1.7, codificado pelo gene SCN9A, é um componente fundamental na condução dos sinais nociceptivos. Este canal é amplamente expresso em neurônios sensoriais nociceptivos e é essencial para a geração e propagação dos potenciais de ação que transmitem sinais dolorosos ao sistema nervoso central. Disfunções no Nav1.7, que podem resultar de mutações genéticas ou alterações funcionais adquiridas, estão associadas a uma regulação anormal da excitabilidade neuronal, contribuindo significativamente para a manifestação e persistência da dor neuropática. As mutações no gene SCN9A podem levar a uma expressão aberrante ou a uma funcionalidade alterada do Nav1.7, resultando em síndromes de dor neuropática, como a eritromelalgia primária e a neuropatia periférica.

Estudos recentes têm revelado a importância das mutações no gene SCN9A, que resultam em variantes funcionais do Nav1.7 associadas a diferentes fenótipos de dor neuropática. Esses achados destacam o Nav1.7 não apenas como um mediador essencial na transmissão dos sinais de dor, mas também como um alvo promissor para intervenções terapêuticas direcionadas. A identificação de biomarcadores associados ao Nav1.7, bem como a compreensão aprofundada dos mecanismos moleculares e celulares subjacentes à sua disfunção, oferecem novas perspectivas para o desenvolvimento de métodos diagnósticos mais precisos e estratégias terapêuticas mais eficazes. Essas abordagens podem possibilitar uma gestão mais específica e eficaz da dor neuropática, melhorando os desfechos clínicos e a qualidade de vida dos pacientes.

Por fim, o objetivo principal deste estudo é revisar e sintetizar a literatura existente sobre o papel do canal de sódio Nav1.7 na dor neuropática, com foco em sua genética, mecanismos moleculares, biomarcadores diagnósticos e perspectivas terapêuticas. Especificamente, o estudo busca examinar as mutações genéticas no gene SCN9A e suas associações com diferentes condições de dor neuropática; discutir os mecanismos moleculares pelos quais o Nav1.7 contribui para a modulação da dor; identificar e avaliar biomarcadores diagnósticos relacionados ao Nav1.7; e revisar as estratégias terapêuticas emergentes, incluindo abordagens de terapias gênicas, visando a correção de possíveis disfunções.

2. METODOLOGIA:

Para a elaboração desta revisão integrativa, foram utilizados dados secundários provenientes das plataformas online PubMed, Google Scholar e Scielo. A busca sistemática abrangeu o período de 2000 a 2024, com o intuito de identificar estudos relevantes que investigassem os mecanismos de funcionamento, implicações clínicas, avanços diagnósticos e inovações terapêuticas relacionadas ao canal de sódio Nav1.7 no contexto da dor neuropática.

Os critérios de inclusão adotados consideraram estudos clínicos, artigos originais, revisões e meta-análises que explorassem o Nav1.7. Estudos que abordassem diretamente a relevância do gene SCN9A e suas variantes em condições de dor neuropática foram priorizados. Critérios de exclusão foram aplicados para eliminar estudos que não estivessem disponíveis em texto completo, que não se concentrassem especificamente no Nav1.7 ou no gene SCN9A, que não abordassem diretamente a dor neuropática, ou que não apresentassem resultados significativos para os desfechos de interesse desta revisão.

Inicialmente, foram identificados um total de 532 estudos potencialmente pertinentes. Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, 72 publicações foram selecionadas para compor a presente análise. Essa abordagem metodológica permitiu uma síntese criteriosa e atualizada das evidências disponíveis sobre a função crítica do Nav1.7 na dor neuropática, suas interações moleculares, avanços no diagnóstico e as novas abordagens de tratamento, resultando em uma visão abrangente e bem fundamentada sobre o tema.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO:

3.1 Contextualização Abrangente e Histórico da Dor Neuropática:

A dor neuropática é uma condição complexa e debilitante que resulta de disfunções ou lesões no sistema nervoso. A definição moderna de dor neuropática, como descrito pela International Association for the Study of Pain (IASP), é “dor causada por uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial” (Jensen et al., 2011). A dor neuropática apresenta uma variabilidade significativa em sua manifestação clínica, englobando sensações de queimação, parestesia e dor espontânea. Estas sensações frequentemente são acompanhadas por uma resposta hiperalgésica a estímulos que, sob condições normais, não provocariam dor. Essa hiperalgesia e alodinia refletem a disfunção no processamento e modulação dos sinais nociceptivos, evidenciando uma alteração na excitabilidade e na integridade do sistema nervoso somatossensorial.

Historicamente, a dor neuropática foi identificada desde os primeiros registros médicos, embora as descrições fossem frequentemente imprecisas e não diferenciadas de outras formas de dor crônica. O reconhecimento formal da dor neuropática e sua distinção de outras formas de dor não surgiu até o desenvolvimento da neurociência moderna. No século XIX, a dor neuropática era frequentemente confundida com outras entidades dolorosas, devido à falta de um entendimento claro sobre os mecanismos subjacentes à sua patogênese.

O entendimento detalhado da fisiopatologia da dor neuropática e sua base genética avançou de forma significativa nas últimas décadas, impulsionado pelo progresso nas áreas de neurobiologia e genética molecular. A partir do final do século XX e início do século XXI, avanços tecnológicos permitiram a identificação de mutações genéticas específicas associadas a síndromes de dor neuropática. O avanço na caracterização dos canais iônicos, especialmente o Nav1.7 codificado pelo gene SCN9A, exemplifica como a compreensão molecular da dor neuropática evoluiu, oferecendo uma base sólida para a investigação de novos alvos terapêuticos e estratégias de tratamento personalizadas.

3.2 Genética Abrangente do Nav1.7:

A compreensão dos mecanismos moleculares que subjazem à dor neuropática tem avançado significativamente com a identificação de componentes chave do sistema nervoso envolvidos na condução dos sinais dolorosos. Entre esses componentes, os canais de sódio desempenham um papel essencial na modulação da excitabilidade neuronal e na propagação dos potenciais de ação. O canal de sódio Nav1.7, especificamente, codificado pelo gene SCN9A, é particularmente relevante na fisiopatologia da dor neuropática.

O Nav1.7 é altamente expresso em neurônios sensoriais nociceptivos e é crucial para a condução dos sinais de dor no sistema nervoso periférico. Este canal está localizado nas terminações nervosas dos neurônios sensoriais, particularmente em fibras nervosas do tipo C e Aδ, que são fundamentais para a percepção da dor aguda e crônica. Tal canal, então, facilita a despolarização das membranas neuronais em resposta a estímulos dolorosos. Quando um estímulo nocivo é detectado pelos nociceptores periféricos, o canal de sódio Nav1.7 é ativado, permitindo um rápido influxo de íons sódio na célula neuronal. Esse movimento iônico despolariza a membrana neuronal, resultando na geração de um potencial de ação. O potencial se propaga então ao longo do axônio do neurônio nociceptivo, percorrendo as fibras nervosas até a medula espinhal. Na medula, os sinais são transmitidos através de sinapses para os neurônios de segunda ordem, que conduzem o impulso elétrico até o tálamo. No tálamo, o sinal é processado e direcionado para várias regiões do córtex cerebral, onde é finalmente interpretado como dor.

A característica distintiva do Nav1.7 é sua capacidade de alterar a excitabilidade dos neurônios nociceptivos. A presença e a atividade deste canal influenciam o limiar de excitação do neurônio e a intensidade dos sinais dolorosos que são transmitidos. Isso ocorre porque o Nav1.7 é um canal de sódio sensível à membrana e atua na manutenção do potencial de ação, amplificando e modulando a resposta ao estímulo doloroso. A expressão seletiva do Nav1.7 nos neurônios sensoriais nociceptivos, em comparação com outros tipos de neurônios, sublinha sua importância específica na via de transmissão da dor. Alterações na função desse canal, seja por mutações genéticas que causam ganho ou perda de função, têm um impacto direto na percepção e no processamento da dor, como nos casos de mutações no gene SCN9A.

3.3 Mutações Genéticas de Ganho de Função:

A mutação no gene SCN9A, que resulta em ganho de função do canal de sódio Nav1.7, tem implicações substanciais na excitabilidade neuronal e na percepção da dor. Um exemplo proeminente é a variante P/p.E1113K, que representa uma alteração pontual nesse gene, localizada no domínio IV, segmento S6 do canal Nav1.7. Esta mutação causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico por lisina na posição 1113 da sequência proteica.

Essa substituição de um resíduo ácido por um básico, especificamente a variante P/p.E1113K, causa uma alteração conformacional significativa no canal de sódio Nav1.7, modificando suas propriedades eletrofisiológicas de maneira crítica. Essa mutação aumenta a probabilidade de abertura do canal durante a despolarização, resultando em um influxo excessivo de íons sódio nas células neuronais. Esse fenômeno eleva drasticamente a excitabilidade dos neurônios nociceptivos, fazendo com que estes disparem potenciais de ação em resposta a estímulos que normalmente não seriam suficientes para induzir uma resposta dolorosa. Consequentemente, essa hiperexcitabilidade neuronal contribui para a manifestação de condições neuropáticas dolorosas, onde estímulos de baixa intensidade podem gerar percepções de dor intensas e persistentes (Cox et al., 2006).

Outra mutação significativa é a C/p.R1150W, que está intimamente associada ao desenvolvimento de neuropatia periférica dolorosa. Esta variante genética resulta da substituição do aminoácido arginina por triptofano na posição 1150 da subunidade α do canal de sódio Nav1.7. Essa alteração aminoacídica provoca mudanças conformacionais na estrutura do canal, afetando sua cinética de ativação e inativação. A consequência dessa modificação estrutural é uma desregulação na excitabilidade neuronal, levando a um aumento na frequência e intensidade dos potenciais de ação nos neurônios nociceptivos. Como resultado, há uma amplificação da sinalização de dor, contribuindo para os sintomas debilitantes característicos da neuropatia periférica dolorosa.

Estudos eletrofisiológicos têm demonstrado que a mutação C/p.R1150W induz modificações substanciais nas propriedades biofísicas do canal de sódio Nav1.7, resultando em um ganho de função que amplifica a transmissão dos sinais nociceptivos. A mutação C/p.R1150W aumenta a excitabilidade neuronal ao reduzir o limiar de ativação do canal e prolongar seu estado aberto, permitindo um influxo sustentado de íons sódio. Esse mecanismo biofísico foi detalhadamente caracterizado nos trabalhos de Faber et al. (2012), que evidenciaram como a mutação altera a dinâmica do Nav1.7, promovendo uma hiperexcitabilidade dos neurônios sensoriais.

3.4 Mutações Genéticas de Perda de Função:

Em contraste, certas mutações levam à perda de função do canal de sódio Nav1.7, afetando significativamente a excitabilidade neuronal. A mutação N/p.I230T exemplifica este fenômeno. Esta ocorre devido a uma mutação pontual no gene SCN9A, onde um único nucleotídeo é substituído por outro. Esse erro de substituição muda o códon que normalmente codifica o aminoácido isoleucina para um que codifica treonina na posição 230 da sequência proteica do Nav1.7.

Tais mutações podem surgir durante a replicação do DNA ou resultar de danos em seu genoma, causados por fatores externos, como radiação ou agentes químicos. A alteração na estrutura do canal Nav1.7 impacta diretamente sua condutância, resultando em uma redução significativa da corrente de sódio. Isso compromete a capacidade do canal de despolarizar a membrana neuronal eficientemente, diminuindo a excitabilidade dos neurônios sensoriais nociceptivos.

Consequentemente, a geração e propagação dos potenciais de ação são prejudicadas, já que a despolarização necessária para iniciá-los e sustentá-los não é alcançada. Essa diminuição na excitabilidade afeta a transmissão dos sinais nociceptivos, tornando a condução desses sinais ao longo das vias nervosas menos eficiente. Em última instância, isso resulta em uma transmissão menos eficaz dos sinais ao sistema nervoso central, modificando a percepção sensorial. Essa mudança na sensação dolorosa é uma característica marcante da insensibilidade congênita à dor, uma condição em que os indivíduos não conseguem sentir desconforto físico, apesar de reconhecerem estímulos nocivos.

3.5 Estudos de Caso e Exemplos Clínicos:

Diversos estudos de caso têm evidenciado a relação significativa entre mutações no gene SCN9A e a apresentação clínica da dor neuropática. O estudo realizado por Huang et al. (2019) é um exemplo representativo dessa correlação. Nesta investigação, a equipe analisou uma coorte de pacientes diagnosticados com neuropatia periférica. A pesquisa envolveu uma combinação de técnicas eletrofisiológicas, modelagem molecular e análise genética para elucidar como essa variante específica afeta a função do canal e contribui para a patogênese da dor neuropática.

Os resultados revelaram uma alta frequência de variantes genéticas no SCN9A associadas à neuropatia periférica. Especificamente, Huang et al. identificaram múltiplas mutações que alteram a função do canal de sódio Nav1.7, resultando em uma excitabilidade aumentada dos neurônios sensoriais, devido à substituição do ácido glutâmico por lisina, na posição 1113, impactando diretamente nas propriedades eletrofisiológicas, com um aumento substancial de sódio gerado pelo canal, como descrito anteriormente.

Esse aumento na corrente de sódio reflete um aumento na excitabilidade dos neurônios nociceptivos. A mutação promove uma maior frequência e intensidade de despolarizações neuronais, o que intensifica a transmissão dos sinais dolorosos ao sistema nervoso central. Este fenômeno é evidenciado por uma maior taxa de disparo dos neurônios em resposta a estímulos nocivos, demonstrando como a variante P/p.E1113K contribui para a amplificação dos sinais álgicos.

Além das observações eletrofisiológicas, o estudo de Huang et al. também utilizou modelagem molecular para mostrar que essa mutação altera a conformação dos domínios do canal de sódio, afetando sua cinética de ativação e inativação. As simulações indicaram que a variante resulta em um estado de ativação mais persistente do canal, que contribui para a hiperexcitabilidade neuronal observada nos pacientes com eritromelalgia primária.

Desse modo, os resultados reforçam a relevância do Nav1.7 como um alvo terapêutico crucial para o tratamento de condições associadas a mutações de ganho de função. A compreensão detalhada dos mecanismos moleculares proporcionados por este estudo oferece uma base sólida para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas específicas, como a utilização de bloqueadores seletivos de Nav1.7 para mitigar a hiperexcitabilidade neuronal e aliviar os sintomas dolorosos associados à mutação P/p.E1113K.

Outro estudo, realizado por Cregg et al. (2016), examinou pacientes com eritromelalgia primária e encontrou evidências de que a mutação P/p.E1113K está associada a uma resposta exacerbada à estimulação térmica, corroborando o impacto funcional das mutações de ganho de função no SCN9A. Porém, além da análise funcional, o estudo de Cregg et al. também focou em como essa mutação específica afeta clinicamente os pacientes com eritromelalgia primária. Diferentemente dos achados relatados por Hang et al., que abordaram a influência da mutação na condutância e na cinética do canal de forma mais geral, o trabalho de Cregg et al. forneceu uma visão mais aprofundada sobre os aspectos específicos da hiperexcitabilidade neuronal associada a essa mutação.

Uma das principais descobertas do estudo de Cregg et al. foi a alteração nas características de inativação do Nav1.7 mutado. Os pesquisadores observaram que a mutação P/p.E1113K causa um atraso na inativação do canal de sódio, resultando em uma maior duração de sua janela de abertura. Isso leva a uma maior entrada dos íons sódio durante os potenciais de ação, intensificando a resposta dos neurônios sensoriais aos estímulos dolorosos. Além disso, Cregg et al. realizaram análises em modelos animais e estudos de imagem funcional para corroborar os achados eletrofisiológicos. Em modelos murinos, foi observado um aumento significativo na frequência e intensidade dos comportamentos relacionados à dor, o que correlaciona com a hiperexcitabilidade dos neurônios observada in vitro.

Estudos de imagem funcional mostraram ativação aumentada das regiões cerebrais associadas à percepção da dor, reforçando a conexão entre a mutação P/p.E1113K e a severidade do que é sentido. Entre essas regiões, o córtex somatossensorial, localizado no lobo parietal, mostrou uma ativação intensa. O que identifica esse processo doloroso extremo, visto que essa área é responsável pelo processamento da localização e intensidade da dor, com a área primária (S1) e a área secundária (S2). Ademais, o córtex cingulado anterior (CCA) apresentou uma ativação significativa. O CCA está envolvido na avaliação afetiva da dor e na sua modulação, refletindo a resposta emocional e motivacional associada ao quadro álgico. O aumento na atividade desta região sugere uma ampliação da resposta emocional e afetiva à dor provocada pela mutação.

O córtex pré-frontal, responsável pela percepção consciente da dor e pela tomada de decisões relacionadas ao comportamento em resposta álgica, também mostrou sua ativação aumentada. Isso indica uma intensificação do processamento cognitivo e consciente dessa sensibilidade. A ínsula, que integra experiências sensoriais e emocionais relacionadas às sensações de desconforto, foi outra área com ativação ampliada, expondo que o aumento em sua atividade reflete uma maior carga de processamento emocional e sensorial. Finalmente, o tálamo, que atua como um centro de retransmissão para sinais sensoriais, incluindo os sinais dolorosos, também mostrou sua ativação aumentada, indicando que essa hiperatividade sugere uma amplificação na transmissão dos sinais dolorosos.

Essas descobertas ressaltam a complexidade da resposta neural à dor em indivíduos com a mutação P/p.E1113K, sugerindo um aumento significativo do processamento da dor em múltiplas áreas cerebrais. A ativação aumentada dessas regiões confirma a conexão entre a mutação genética e a severidade da dor, fornecendo insights valiosos para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas direcionadas.

3.6  Biomarcadores Baseados na Expressão ou Funcionalidade do Nav1.7:

O avanço no desenvolvimento de biomarcadores para o diagnóstico de dor neuropática tem se concentrado significativamente na expressão e funcionalidade do canal de sódio Nav1.7, codificado pelo gene SCN9A. Como visto anteriormente, o Nav1.7 desempenha um papel crítico na transmissão dos sinais de dor através do sistema nervoso periférico, e suas alterações funcionais são associadas a várias condições de dor neuropática. Portanto, biomarcadores derivados da atividade ou expressão do Nav1.7 oferecem um potencial considerável para melhorar o diagnóstico e a compreensão da dor neuropática.

Para a quantificação e análise precisa dos níveis de expressão do Nav1.7, técnicas avançadas de biologia molecular são empregadas. A reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) é uma metodologia altamente sensível que permite a quantificação exata dos níveis de RNA mensageiro (mRNA) do gene SCN9A, que codifica o Nav1.7. Através da qPCR, é possível determinar com precisão a quantidade de mRNA transcrito em amostras de tecidos periféricos, como a pele ou os nervos, bem como em fluidos corporais, fornecendo informações sobre a regulação da expressão do Nav1.7 em diferentes condições patológicas.

Além da qPCR, a imunohistoquímica é uma técnica amplamente utilizada para a detecção e quantificação das proteínas Nav1.7. Esta técnica utiliza anticorpos específicos que se ligam à proteína Nav1.7, permitindo a visualização e a quantificação da expressão proteica em seções de tecidos por meio de métodos de coloração e microscopia. A imunohistoquímica fornece uma avaliação direta da distribuição e da densidade do Nav1.7 nos neurônios sensoriais nociceptivos e pode identificar alterações na expressão desse canal em resposta a diferentes estados patológicos.

Outrossim, a funcionalidade do Nav1.7 também é um aspecto crucial na identificação de biomarcadores para dor neuropática. Alterações na atividade funcional do Nav1.7, como as resultantes de mutações genéticas, podem ser avaliadas utilizando técnicas como o patch-clamp e a espectrometria de massa. A técnica de patch-clamp é amplamente utilizada para estudar as propriedades eletrofisiológicas dos canais iônicos, permitindo a medição direta da corrente iônica através do Nav1.7 em resposta a estímulos elétricos. Essa técnica proporciona dados detalhados sobre a cinética de ativação e inativação do canal, que são fundamentais para compreender como o canal responde a diferentes condições fisiológicas e patológicas. Ademais, a patch-clamp permite a análise da permeabilidade iônica, a voltagem de ativação e os efeitos dos moduladores farmacológicos, fornecendo informações cruciais sobre a funcionalidade do canal.

A espectrometria de massa, por outro lado, é utilizada para a análise detalhada das modificações pós-traducionais e das interações proteicas que podem afetar a função do Nav1.7. Essa técnica permite a identificação de modificações no Nav1.7 que resultam de mutações genéticas, oferecendo insights sobre como essas alterações influenciam a estrutura e a função do canal. Alterações funcionais no Nav1.7, como aquelas observadas em mutações de ganho de função, têm um impacto direto na excitabilidade neuronal. As mutações que promovem ganho de função, como a variante P/p.E1113K, resultam em um aumento na excitabilidade dos neurônios nociceptivos, levando a uma amplificação dos sinais dolorosos. Por conseguinte, a combinação da expressão e funcionalidade do Nav1.7 oferece uma abordagem robusta para o desenvolvimento de biomarcadores.

A detecção precoce e precisa de alterações na expressão ou função do Nav1.7 pode não apenas auxiliar no diagnóstico diferencial de dor neuropática, mas também contribuir para a personalização dos tratamentos. A capacidade de monitorar a atividade do Nav1.7 e correlacioná-la com os sintomas clínicos oferece uma oportunidade para a intervenção terapêutica mais direcionada, melhorando o manejo da dor neuropática e potencialmente reduzindo a necessidade de tratamentos empíricos.

3.7 Métodos de Neuroimagem e Testes Genéticos Para Disfunções no Nav1.7:

Os métodos de neuroimagem, embora não permitam a visualização direta do Nav1.7, desempenham um papel fundamental na avaliação das alterações estruturais e funcionais associadas. A ressonância magnética funcional (fMRI) e a tomografia por emissão de positrões (PET) são técnicas utilizadas para observar as alterações no processamento da dor no cérebro e na medula espinhal, onde o Nav1.7 está envolvido na transmissão dos sinais dolorosos.

A ressonância magnética funcional (fMRI) é uma técnica que mede as alterações no fluxo sanguíneo cerebral, refletindo a atividade neuronal. Quando uma região cerebral está mais ativa, há um aumento na demanda de oxigênio e, consequentemente, no fluxo sanguíneo para essa área. Utilizando a fMRI, pode-se observar a ativação das áreas cerebrais envolvidas na percepção da dor e na modulação dos sinais dolorosos, como nos estudos de Cregg et al (2016). Nesses casos, a fMRI pode revelar alterações na ativação de regiões como o córtex somatossensorial, o córtex cingulado anterior e a ínsula, que estão associadas a uma maior intensidade e percepção da dor.

A tomografia por emissão de positrões (PET) é outra técnica que fornece informações sobre a atividade metabólica e a perfusão sanguínea em regiões específicas do cérebro e da medula espinhal. A PET utiliza radiotraçadores que se ligam a áreas de alta atividade metabólica, permitindo a visualização das regiões envolvidas no processamento e na modulação da dor. Sendo assim, através da PET, é possível identificar também alterações na atividade das vias nociceptivas e nas regiões cerebrais que modulam a dor.

Embora essas técnicas de neuroimagem não revelem diretamente as mutações no Nav1.7 ou sua expressão específica, elas são úteis para correlacionar a atividade neural com as manifestações clínicas da dor neuropática. Ao monitorar a resposta cerebral e medular a estímulos dolorosos, essas abordagens podem fornecer insights sobre como as alterações funcionais e estruturais associadas à dor neuropática se relacionam com a disfunção dos canais de sódio, como o Nav1.7. Portanto, enquanto a neuroimagem não detecta diretamente as mutações genéticas, ela contribui para a compreensão das alterações funcionais no processamento da dor, que podem estar relacionadas com a patofisiologia associada a essas mutações.

Por outro lado, os testes genéticos permitem a identificação direta das mutações no gene SCN9A e são essenciais para o diagnóstico preciso de síndromes associadas e suas disfunções. Técnicas avançadas como o sequenciamento de exoma e genoma abrangem a análise completa das regiões codificadoras do DNA e de todo o material genético, respectivamente, permitindo a detecção de variantes patogênicas.

Nessa perspectiva, o sequenciamento de exoma foca na análise detalhada das regiões codificadoras do DNA, ou seja, os exons, que são responsáveis pela codificação das proteínas. Este método permite a identificação de variantes patogênicas que ocorrem nas regiões do DNA que diretamente contribuem para a síntese de proteínas. Já o sequenciamento de genoma abrange a análise de todo o material genético de um organismo, proporcionando uma visão mais completa e abrangente, não apenas das regiões codificadoras, mas também das regiões não codificadoras do DNA, que podem desempenhar papéis regulatórios importantes. Essa abordagem permite a detecção de variantes genéticas que podem não ser evidentes apenas com o sequenciamento de exoma. No caso do SCN9A, o sequenciamento de genoma pode identificar variantes que afetam não apenas os exons, mas também as regiões regulatórias e intrônicas que podem influenciar a expressão e a funcionalidade do canal de sódio Nav1.7. Tal processo é particularmente útil para detectar mutações raras ou novas que podem não ser capturadas por métodos mais direcionados.

A análise de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) é outra técnica utilizada para identificar variantes genéticas que podem estar associadas a uma predisposição aumentada para distúrbios dolorosos. SNPs são variações na sequência de DNA que ocorrem quando um único nucleotídeo é substituído por outro em uma posição específica do genoma. Estas variantes podem ocorrer tanto em regiões codificadoras quanto em regiões reguladoras dos genes. No contexto do gene SCN9A, a identificação de SNPs é particularmente relevante. Variantes nas regiões codificadoras podem resultar em mudanças na sequência de aminoácidos do Nav1.7, afetando diretamente a sua função e, consequentemente, a excitabilidade neuronal. Por exemplo, um SNP em uma região codificadora pode levar a uma substituição de aminoácido que altera a condutância iônica do canal, impactando a percepção e a modulação da dor.

Além das regiões codificadoras, SNPs em regiões reguladoras do SCN9A também desempenham um papel importante. Essas regiões são responsáveis pela regulação da expressão do gene e podem influenciar a quantidade e a localização do Nav1.7 expresso nos neurônios sensoriais. Alterações nestas regiões podem resultar em uma expressão aumentada ou reduzida do Nav1.7, o que pode afetar a suscetibilidade individual à dor neuropática e a gravidade dos sintomas associados.

Adicionalmente, a implementação de paineis genéticos específicos para dor neuropática tem se tornado uma ferramenta valiosa na investigação e manejo de distúrbios dolorosos. Esses paineis permitem a análise simultânea de múltiplas variantes genéticas associadas a diversas condições dolorosas. A aplicação desses painéis genéticos é baseada na identificação de variantes genéticas que impactam a função dos canais iônicos e outros componentes moleculares relevantes para a percepção da dor. Por meio desses, é possível realizar uma avaliação abrangente da carga genética de um paciente, identificando variantes associadas a condições como eritromelalgia primária, insensibilidade congênita à dor e outras síndromes relacionadas à dor neuropática.

Ademais, esses métodos diagnósticos facilitam a personalização das estratégias de manejo e tratamento. Integrando as informações genéticas com a apresentação clínica do paciente, os profissionais de saúde podem adaptar as abordagens terapêuticas para abordar de maneira mais eficaz os mecanismos patofisiológicos subjacentes à dor neuropática. Isso pode incluir a seleção de terapias direcionadas que visam as vias moleculares específicas alteradas pela mutação identificada, bem como o ajuste das intervenções terapêuticas para atender às necessidades individuais do paciente.

3.8 Novos Tratamentos Direcionados ao Nav1.7, Incluindo Inibidores Específicos e Terapias Gênicas:

O canal de sódio Nav1.7 tem emergido como um alvo terapêutico promissor no tratamento da dor neuropática, dada sua centralidade na modulação da excitabilidade neuronal e na propagação dos sinais dolorosos. A pesquisa recente tem se concentrado no desenvolvimento de abordagens terapêuticas que visam especificamente esse canal, explorando tanto inibidores direcionados quanto estratégias de terapia gênica para melhorar o manejo da dor neuropática.

3.8.1 Inibidores Específicos de Nav1.7:

Os inibidores específicos do Nav1.7 são projetados para modular a atividade deste canal de sódio de maneira seletiva, reduzindo a excitabilidade neuronal e, consequentemente, a intensidade da dor neuropática. Estes inibidores funcionam ao se ligar ao Nav1.7 e interferir na sua capacidade de conduzir íons sódio através da membrana neuronal. Quando os inibidores se ligam ao Nav1.7, eles alteram a dinâmica do canal, geralmente estabilizando o estado inativo ou reduzindo a abertura do canal, o que interfere na entrada de sódio. Essa interferência reduz a frequência e a intensidade dos potenciais de ação gerados, diminuindo assim a percepção da dor.

A seletividade dos inibidores do canal de sódio Nav1.7 é um fator crucial na redução de efeitos adversos, dado que os canais de sódio são componentes fundamentais de diversos processos fisiológicos em múltiplos tecidos e tipos de neurônios. Os canais de sódio desempenham papéis essenciais não apenas na condução de impulsos nervosos em neurônios sensoriais, mas também na função neuromuscular e na atividade cardíaca.

Os inibidores do Nav1.7 são projetados para agir especificamente sobre este canal, que é predominante em neurônios sensoriais nociceptivos e é criticamente envolvido na transmissão de sinais de dor. A eficácia desses inibidores reside na sua capacidade de se ligar seletivamente ao Nav1.7, bloqueando a sua atividade sem interferir na função dos canais de sódio relacionados a processos fisiológicos normais.

A seletividade é fundamental porque os canais de sódio, como Nav1.5 e Nav1.4, têm funções essenciais em neurônios motores e células do miocárdio, respectivamente. O Nav1.5, por exemplo, é responsável pela geração e propagação dos potenciais de ação no músculo cardíaco, com função essencial na regulação do ritmo cardíaco. O Nav1.4 está envolvido na transmissão de impulsos nervosos para os músculos esqueléticos, facilitando a contração muscular. Desse modo, depreende-se que a inibição não seletiva de canais de sódio pode levar a efeitos colaterais significativos, como disfunção cardíaca ou fraqueza muscular, que comprometem a saúde geral do paciente.

Portanto, a especificidade dos inibidores para o Nav1.7 é essencial para minimizar a ocorrência de efeitos adversos e garantir que a modulação da dor não afete negativamente outras funções fisiológicas. O desenvolvimento de fármacos com alta seletividade para o Nav1.7 é um desafio complexo que envolve a compreensão detalhada da estrutura e função do canal, bem como a identificação de moléculas que interajam preferencialmente com o Nav1.7 sem impactar de forma substancial outros canais de sódio.

3.8.2 Terapias Gênicas:

Além dos inibidores, as terapias gênicas representam uma abordagem inovadora e potencialmente revolucionária para o tratamento da dor neuropática associada a mutações. Esta abordagem visa modificar diretamente a expressão ou a função do gene SCN9A para corrigir ou compensar os efeitos patológicos das mutações associadas à dor neuropática.

Entre as estratégias promissoras, destaca-se a introdução de uma cópia funcional do gene SCN9A em células específicas. Essa abordagem visa compensar as mutações deletérias presentes no gene original, permitindo que as células produtoras do Nav1.7 voltem a expressar uma forma funcional do canal de sódio. A introdução de uma cópia funcional pode ser realizada através de vetores virais, como adenovírus ou lentivírus, que são projetados para entregar o gene terapêutico de maneira eficiente e específica para os neurônios nociceptivos.

Além disso, a edição gênica, particularmente utilizando a técnica CRISPR-Cas9, oferece uma abordagem direta para corrigir mutações patogênicas no gene SCN9A. A tecnologia CRISPR-Cas9 permite a realização de modificações precisas na sequência do DNA, através da inserção, exclusão ou substituição de nucleotídeos em locais específicos do genoma. No contexto das mutações associadas à dor neuropática, o CRISPR-Cas9 pode ser usado para corrigir as variantes genéticas que causam ganho de função ou perda de função do Nav1.7, restaurando a expressão normal e funcional do canal. Esta abordagem não apenas almeja aliviar os sintomas de dor neuropática, mas também pretende abordar a causa subjacente da disfunção ao corrigir o defeito genético em nível molecular.

3.9 Perspectivas terapêuticas:

A abordagem terapêutica para a dor neuropática tem evoluído consideravelmente com a identificação do canal de sódio Nav1.7 como um alvo essencial na modulação da excitabilidade neuronal, devido ao seu papel central na condução dos sinais de dor. Atualmente, a pesquisa tem se concentrado no desenvolvimento de inibidores seletivos deste canal, que prometem uma abordagem mais específica para o tratamento da dor neuropática, minimizando os efeitos colaterais associados aos tratamentos convencionais que afetam múltiplos canais iônicos e outras vias neurológicas. Ensaios clínicos de fase I e II têm demonstrado resultados promissores para várias dessas terapias.

Os inibidores seletivos de Nav1.7, como os bloqueadores de canais de sódio desenvolvidos pela indústria farmacêutica, visam especificamente a subunidade Nav1.7, com o objetivo de reduzir a excitabilidade neuronal sem comprometer a função dos outros canais, essenciais para processos fisiológicos normais. Estudos clínicos com esses agentes têm revelado um perfil de eficácia significativo na redução da dor neuropática em pacientes que não responderam adequadamente a terapias tradicionais. Um grande exemplo é o desenvolvimento de inibidores de Nav1.7 em estágios avançados de pesquisa, que demonstraram não só a redução significativa da dor, mas também uma boa tolerabilidade e segurança. Os ensaios clínicos com essas drogas demonstram uma redução na intensidade da dor e melhora na qualidade de vida dos pacientes, com efeitos adversos limitados àqueles geralmente associados a inibidores de canais de sódio, como sensação de formigamento ou dormência.

Além dos inibidores diretos do canal Nav1.7, a pesquisa clínica e pré-clínica também está investigando outras estratégias terapêuticas inovadoras. Entre essas estratégias, destacam-se os moduladores alostéricos do Nav1.7, que representam uma abordagem distinta ao influenciar a função do canal de forma não direta. Esses moduladores alteram a conformação do canal e, por consequência, modulam sua atividade sem o bloquear diretamente. Essa via tem o potencial de oferecer um controle mais fino e específico da excitabilidade neuronal, minimizando os efeitos colaterais associados aos inibidores diretos.

Adicionalmente, há também a proposta de combinação entre inibidores do Nav1.7 com outras modalidades terapêuticas. Essa metodologia multidimensional visa não apenas bloquear a atividade excessiva do canal de sódio, mas também integrar intervenções fisiológicas e terapias comportamentais para um manejo mais abrangente da dor neuropática. Intervenções fisiológicas podem incluir técnicas como estimulação nervosa elétrica transcutânea (TENS) e bloqueios nervosos, que podem atuar em sinergia com a inibição do Nav1.7. As terapias comportamentais, por sua vez, abordam os aspectos psicossociais da dor crônica, oferecendo estratégias de enfrentamento e modulação do impacto psicológico.

Os estudos estão atualmente avaliando a eficácia dessas combinações, examinando como a interação entre diferentes modalidades pode otimizar o tratamento da dor neuropática. A integração de abordagens farmacológicas e não farmacológicas reflete uma tendência crescente na medicina para um tratamento mais holístico e personalizado, oferecendo esperança para melhores resultados clínicos e uma gestão mais eficaz dessa condição.

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS:

A compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à dor neuropática tem avançado significativamente, destacando o canal de sódio Nav1.7, codificado pelo gene SCN9A, como um componente crucial na modulação da excitabilidade neuronal e na propagação dos potenciais de ação. O Nav1.7 é altamente expresso em neurônios sensoriais nociceptivos, particularmente nas fibras Aδ e C, que são responsáveis pela condução de sinais nociceptivos. Este canal de sódio voltagem-dependente é essencial para a geração e propagação dos potenciais de ação ao longo dos axônios sensoriais, facilitando a despolarização das membranas neuronais em resposta a estímulos nocivos.

A função do Nav1.7 envolve a abertura rápida dos canais em resposta a pequenas despolarizações da membrana, permitindo a entrada de íons sódio na célula. Este influxo de sódio resulta em uma despolarização adicional que propaga o potencial de ação ao longo do axônio até o terminal nervoso, onde é transmitido para o sistema nervoso central para a interpretação da dor. A precisão na regulação da excitabilidade neuronal pelo Nav1.7 é crítica; alterações em sua função podem levar a condições patológicas de hiperexcitabilidade ou hipoexcitabilidade neuronal.

Mutações no gene SCN9A têm sido amplamente associadas a diversas condições de dor neuropática, demonstrando a importância do Nav1.7 na fisiopatologia da dor. Mutações que causam ganho de função, como a variante p.E1113K, promovem uma excitabilidade aumentada dos neurônios nociceptivos, intensificando a percepção da dor e contribuindo para condições como a eritromelalgia primária. Em contraste, mutações que resultam em perda de função, como a p.I230T, levam a uma diminuição na excitabilidade neuronal, resultando em condições como a insensibilidade congênita à dor.

A identificação de biomarcadores para o diagnóstico de disfunções associadas ao Nav1.7 tem se beneficiado dos avanços em neuroimagem e genética molecular. Técnicas de neuroimagem, como a ressonância magnética funcional e a tomografia por emissão de positrões, são utilizadas para observar as alterações no processamento da dor no cérebro e na medula espinhal, correlacionando a atividade neural com manifestações clínicas. Embora essas técnicas não revelem diretamente as mutações no Nav1.7, elas são essenciais para entender a ativação das regiões cerebrais envolvidas na percepção da dor.

Por outro lado, os testes genéticos, como o sequenciamento de exoma e genoma, permitem a detecção de mutações específicas no SCN9A, fornecendo um diagnóstico preciso de síndromes relacionadas ao Nav1.7. A análise de polimorfismos de nucleotídeo único ajuda a identificar variantes genéticas associadas à predisposição para distúrbios dolorosos. Além disso, painéis genéticos específicos para dor neuropática permitem uma análise abrangente de múltiplas variantes genéticas, facilitando a personalização das estratégias de manejo e tratamento.

As perspectivas terapêuticas para a dor neuropática associada ao Nav1.7 têm se expandido com o desenvolvimento de abordagens específicas para modular a atividade deste canal. Bloqueadores seletivos do Nav1.7 estão sendo investigados como potenciais tratamentos para reduzir a excitabilidade neuronal excessiva em condições de dor neuropática. Além disso, terapias gênicas representam uma fronteira promissora no tratamento dessas condições. A terapia de edição gênica, utilizando tecnologias como CRISPR-Cas9, visa corrigir mutações patogênicas no gene SCN9A, restaurando a função normal do Nav1.7. Esta abordagem tem o potencial de proporcionar alívio duradouro para pacientes com mutações genéticas específicas que causam dor neuropática.

Em conjunto, os avanços na neuroimagem, nos testes genéticos e nas terapias direcionadas oferecem uma abordagem integrada para a identificação, caracterização e tratamento das disfunções relacionadas ao Nav1.7. Estes desenvolvimentos promovem um diagnóstico preciso e a implementação de terapias personalizadas baseadas nas alterações genéticas identificadas, melhorando significativamente o manejo da dor neuropática.

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