REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102502131716
Ana Clara Rosa Silva dos Santos1
Carlos Eduardo da Silva Sousa2
Laura Raquel Costa Ferreira da Silva3
Luís Felipe Paixão Batalha Jardim4
Maísa Raquel Guimarães de Araujo5
Renato Belfort Miranda Lopes6
Tatiana Maria Barreto de Freitas7
O EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF) é uma tirosina quinase, está relacionado com a proliferação, divisão e mitose celular, bem como no desenvolvimento do câncer. O EGF humano está relacionado a diversos tipos de câncer, está envolvido na patogênese e progressão de diferentes tipos de carcinoma. Novas estratégias terapêuticas promissoras foram recentemente criadas a partir do desenvolvimento de terapias de alvo molecular, principalmente a via do EGFR. Portanto, o presente artigo tem como objetivo analisar e destacar a importância da efetividade da imunoterapia e quimioterapia em câncer com mutação no gene EGFR. Realizou-se uma revisão integrativa da literatura com base em artigos publicados entre 2009 e 2024, utilizando as bases de dados LILACS, PUBMED e SCIELO, foram selecionados 9 artigos para compor a análise deste estudo. A partir da análise dos artigos, observou-se que a combinação de imunoterapia e quimioterapia, especialmente em cânceres com mutações no EGFR, representa uma abordagem terapêutica promissora, a imunoterapia atua intensificando a resposta imune contra as células tumorais, enquanto a quimioterapia desempenha um papel crucial na redução da carga tumoral e na indução de morte celular. A combinação de imunoterapia e quimioterapia tem o potencial de amplificar os efeitos de ambos os tratamentos, a quimioterapia pode induzir imunogenicidade tumoral tornando as células cancerígenas mais suscetíveis ao ataque imunológico promovido pela
imunoterapia, isso sugere que estratégias combinadas podem melhorar significativamente a eficácia terapêutica em cânceres com mutações no EGFR.
Palavras-chave: Imunoterapia (Immunotherapy); Mutação (Mutation); Genes erbB-1 (Genes erbB-1); EGFR; Quimioterapia (Chemotherapy).
Introdução
Em 1962, Stanley Cohen conseguiu isolar o fator de crescimento epidérmico (EGF) a partir de extratos de glândulas submandibulares de camundongos. Originalmente chamado de “fator dente-pálpebra”, devido a sua capacidade de acelerar a erupção do incisivo e a abertura da pálpebra no animal recém-nascido, posteriormente foi renomeado como EGF porque estimulava a proliferação de células epiteliais (ZERECO et al.,2012).
A existência de uma molécula que é capaz de se ligar especificamente ao EGF, o receptor de EGF (EGFR), foi confirmada em 1975, demonstrando que o EGF marcado com iodo-125 se ligava especificamente à superfície dos fibroblastos (ZERECO et al.,2012). O EGFR, é uma tirosina quinase, está relacionado com a proliferação, divisão e mitose celular, bem como no desenvolvimento do câncer. (YARDEN e SLIWKOWSKI, 2001; BURGESS, 2008)
A descoberta de desordens nas vias de sinalização do EGFR, que podem contribuir para a transformação maligna que foram reconhecidas no início da década de 1980. Com isso, diversos estudos demonstraram que as anormalidades nas funções do EGFR estão associadas a todas as características principais do desenvolvimento e crescimento do câncer, incluindo proliferação celular autônoma, invasão, angiogênese e potencial metastático (ZERECO et al.,2012; FAGERBERG et al., 2014).
O fator de crescimento epidérmico humano está relacionado a diversos tipos de câncer, está envolvido na patogênese e progressão de diferentes tipos de carcinoma (NORMANNO et al., 2006), como o câncer de pulmão de células não pequenas (MANGUINHAS et al., 2024). Assim, verifica-se que o crescimento e a sobrevivência relacionada às células do carcinoma demonstram ser sustentados por uma rede de receptores/ligados da família Erb-B (ou família de human EGFRs ) (NORMANNO et al., 2006; GAZDA, 2009).
A imunoterapia relacionada com o câncer já é uma categoria de procedimento bem determinada. Ela é um tratamento responsável por modificar o sistema imunológico por meio de proteínas sintetizadas em laboratórios, ou por
amplificar a força do sistema imunológico para que ele reconheça e ataque as células cancerosas (ROCHA, 2019). Essa terapia demonstra-se como uma resposta satisfatória em vários tipos de tumores malignos, incluindo tipos refratários ao tratamento convencional (JORGE, 2019). A imunossupressão da proteína EGFR apresenta-se como potencial método terapêutico para melhor prognóstico e tratamento do câncer (MANGUINHAS et al., 2024).
O tratamento realizado com a quimioterapia compreende a combinação de substâncias oriundas da platina e do etoposideo que são utilizados para atrasar o crescimento de tumores (BRASIL, 2014). O EGFR é um receptor transmembrana que conduz sinais para a proliferação celular, angiogênese e imortalidade celular (BRASIL, 2014) a inibição da superexpressão desse receptor intensifica a quimioterapia a base de platina (MANGUINHAS et al., 2024). Com isso, novas estratégias terapêuticas promissoras foram recentemente criadas a partir do desenvolvimento de terapias de alvo molecular, particularmente aquelas que interferem em vias de transdução de sinais em células neoplásicas. Uma das vias de transdução de sinais mais estudadas é aquela ativada a partir do EGFR, que leva a perda do controle da proliferação celular, aumento da angiogênese celular e aumento da capacidade de invasão celular (LYNCH et al., 2004). Portanto, o presente artigo tem como objetivo analisar e destacar a importância da efetividade da imunoterapia e quimioterapia em câncer com mutação no gene EGFR.
Metodologia
Trata-se de uma revisão integrativa da literatura sobre o diagnóstico e os fatores de risco associados à depressão pós-parto. Para elaboração deste estudo foram seguidas as seguintes etapas: 1) elaboração das perguntas norteadoras 2) busca na literatura 3) coleta de dados 4) crítica dos estudos incluídos 5) discussão dos resultados 6) apresentação da revisão integrativa. ¹² Determinou-se como fonte de busca a Scientific Electronic Library Online (SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Public Medline por Publisher Medline (PubMed).
A coleta de dados foi realizada no mês de julho de 2024. Para assegurar o controle de vocabulário e identificação de palavras equivalentes, foram utilizados os descritores controlados dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS). Foram aplicados os descritores: imunoterapia (Immunotherapy); mutação
(Mutation); Genes erbB-1 (Genes erbB-1). A fim de selecionar os estudos desta revisão integrativa, adotamos os seguintes critérios de elegibilidade: artigos completos publicados em português, inglês e espanhol que possuíam relação ao objetivo oferecido e que abordassem a temática estudada.
Após a definição do quantitativo de artigos para a presente revisão integrativa, os estudos foram lidos na íntegra para retirada das informações essenciais para este estudo. Para a classificação, análise e comparação dos materiais foi construído o instrumento com os seguintes itens: título do artigo, autores, ano e país de publicação, tipo de estudo, principais resultados. Em relação ao nível de evidência (NE) dos materiais observados, eles foram classificados em forte (níveis I e II), moderada (níveis III, IV e V) e fraca (níveis VI e VII).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados obtidos foram marcados pela busca na base de dados de 120 artigos, desses foram selecionados 50 artigos. Sendo destaque 9 estudos lidos na integra e incluídos para a discussão acerca do tema.
Quadro 1 – Apresentação dos estudos incluídos na revisão integrativa, segundo o título, autores, ano, periódicos, metodologia e nível de evidência.
| Título | Periódi cos | Método | Nivel de Evidência |
| Rita et al. Unveiling Novel ERCC1– XPF Complex Inhibitors: Bridging the Gap from In Silico Exploratio n to Experimen tal Design. Internation al Journal of | National Library Of Medicin e | Estudo pré- clínico experime ntal | V |
| Molecular Sciences | |||
| Activating and resistance mutations of EGFR in nonsmall- cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. | Oncoge ne | Revisão de Literatura | V |
| Imunotera pia para o câncer. | Portal Regiona l da BVS | Revisão de Literatura | I |
| Imunotera pia no tratamento do câncer. | Arq Asma Alerg Imunol | Revisão de Literatura | V |
| BRASIL. Ministério da saúde. Portaria nº 957, de 26 de setembro de 2014. Aprova as | Diário oficial da União | Diretrizes | – |
| diretrizes diagnóstic o e terapêutic a do câncer de pulmão. | |||
| Immunoth erapy for non-small cell lung | Journal of Thoraci c Disease | Estudo retrospec tivo | V |
| cancer | |||
| with | |||
| EGFR or | |||
| HER2 | |||
| exon 20 | |||
| insertion | |||
| mutations: | |||
| a real- | |||
| world | |||
| analysis. | |||
| Applicatio n of immune checkpoint | Frontier s in Oncolog y | Revisão integrativ a | V |
| inhibitors | |||
| in EGFR- | |||
| mutant | |||
| non-small- | |||
| cell lung | |||
| cancer: |
| from bed to bench. | |||
| Combinati on immunoth erapy strategies for EGFR- mutant NSCLC. | Journal of Thoraci c Oncolog y | Revisão de Literatura | V |
| Efficacy of immune checkpoint blockade in EGFR- mutant NSCLC: systematic review | Lung Cancer | Metanáli se de ensaios clínicos randomiz ados (RCTs) | V |
Quadro 2 – Apresentação dos estudos incluídos na revisão integrativa, segundo o instrumentos utilizados e principais achados.
| Referência | Instrumentos Utilizados | Principais Achados |
| 1. Manguinhas, Rita et al. (2024) | In silico, validação experimental | Identificação de novos inibidores do complexo ERCC1-XPF, com potencial terapêutico em câncer. |
| 2. Gazdar, A.F. (2009) | Mutação e análise de resistência | Mutação no EGFR afeta diretamente a resposta clínica |
| aos inibidores de tirosina quinase. | ||
| 3. Rocha, Bianca Bonicenha (2014) | Revisão sobre imunoterapia | Imunoterapia tem avançado significativamente, trazendo novas opções para o tratamento de diversos tipos de câncer. |
| 4. Jorge, Juliano José (2019) | Revisão sobre imunoterapia no câncer | A imunoterapia representa uma modalidade eficaz em diversos tipos de câncer, com impacto clínico relevante. |
| 5. BRASIL. Ministério da Saúde. (2014) | Portaria e diretrizes para diagnóstico e tratamento de câncer de pulmão | Estabelece diretrizes para diagnóstico e tratamento do câncer de pulmão no Brasil. |
| 6. ZHANG, Mai et al. (2023) | Avaliação de PFS e ORR. | Imunoterapia resultou em PFS maior (10,7 vs. 4,6 meses); tendência de maior ORR com ICIs (50% vs. 21,9%); eventos adversos graves em 13,2%. |
| 7. JIN, Rui. (2023) | Análise de literatura científica com dados sobre resposta clínica, taxas de sobrevivência e características moleculares/imunológicas. | ICIs apresentam eficácia limitada quando usados isoladamente em pacientes com mutação EGFR. Combinações com outros |
| tratamentos, como quimioterapia e antiangiogênicos, demonstram maior potencial, mas a resposta varia devido às assinaturas moleculares e imunológicas do tumor. | ||
| 8. HERBST. (2022) | Revisão de técnicas de diagnóstico avançado e análise genômica para NSCLC. | Diagnóstico precoce possibilita cura em 30% dos casos; terapias baseadas em mutações aumentam a sobrevida; combinações de terapias são promissoras para resistência e cuidados paliativos. |
| 9. LAI. (2022). | Metanálise de RCTs, com busca em bases como PubMed e EMBASE, analisando OS, PFS e segurança. | Monoterapia com ICI não melhorou OS ou PFS em NSCLC resistente a EGFR-TKI. Combinações com ICI melhoraram PFS e ORR, mas aumentaram descontinuação por efeitos adversos, sugerindo benefício com precauções futuras. |
A imunoterapia e a quimioterapia têm se mostrado abordagens eficazes no tratamento de cânceres que apresentam mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). De acordo com Gazdar (2009), as mutações ativadoras e de resistência no EGFR afetam significativamente a resposta clínica aos inibidores de tirosina quinase (TKIs). A eficácia desses inibidores varia conforme as alterações moleculares presentes no tumor, com as mutações ativadoras promovendo a proliferação descontrolada das células tumorais. Isso torna o EGFR um alvo crucial para terapias que visam inibir suas vias de sinalização, destacando seu papel no tratamento do câncer.
Na última década, as terapias baseadas em inibidores de tirosina quinase (TKIs) têm sido uma escolha primária para pacientes com mutações ativadoras de EGFR. Contudo, a eficácia desses TKIs depende significativamente do perfil mutacional do tumor. Uma análise recente de Lai et al. (2022) indica que, embora os TKIs produzam respostas clínicas rápidas e robustas, a resistência aos TKIs geralmente emerge após um período de tratamento, o que limita a duração da resposta clínica e leva à progressão do tumor. Esse cenário impulsionou a exploração de terapias combinadas, incluindo imunoterapia, como uma estratégia para superar essa resistência.
As investigações atuais sugerem que a imunoterapia, particularmente por meio de inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), apresenta um potencial significativo como terapia combinada para EGFR-mutante NSCLC. Estudos como os de Zhang et al. (2023) demonstram que a imunoterapia, quando utilizada de forma isolada ou em combinação com TKIs, pode aumentar a sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação com a quimioterapia convencional. Em uma amostra de pacientes com mutações de inserção no éxon
20 do EGFR ou HER2, observou-se uma PFS média de 10,7 meses em pacientes tratados com imunoterapia, comparada a apenas 4,6 meses naqueles que receberam quimioterapia. Esses resultados sugerem que a imunoterapia pode contornar a resistência observada nas mutações de EGFR a tratamentos com TKIs, oferecendo um período prolongado de controle da doença.
Além disso, a combinação de imunoterapia com anticorpos monoclonais direcionados ao EGFR, como o cetuximabe, também tem sido explorada. Estudos de Herbst et al. (2022) indicam que essa abordagem pode interromper diretamente a sinalização proliferativa mediada pelo EGFR, enquanto a imunoterapia estimula o sistema imunológico a atacar as células tumorais. A aplicação simultânea desses tratamentos parece promover uma resposta imune sustentada e sinérgica contra o câncer, com resultados promissores em estudos clínicos recentes. Dessa forma, a combinação de imunoterapia com quimioterapia ou terapias-alvo baseadas em anticorpos tem potencial para aprimorar o controle tumoral, interrompendo o ciclo celular e oferecendo uma estratégia terapêutica mais completa.
A utilização combinada de imunoterapia com quimioterapia também tem mostrado benefícios substanciais para pacientes com mutações no EGFR. Quando administrada após o tratamento com TKIs, a quimioterapia destrói as células tumorais, liberando antígenos que podem intensificar a resposta imunológica do corpo, maximizando a ação dos ICIs. A combinação desses mecanismos não apenas aumenta a eficácia do tratamento, mas também fornece uma abordagem de longo prazo que previne a resistência e promove uma sobrevivência mais prolongada. Estudos como os de Jin et al. (2023) enfatizam que a quimioterapia e a imunoterapia combinadas são promissoras na promoção de respostas clínicas mais duradouras, principalmente em pacientes que desenvolveram resistência aos TKIs.
Assim, a abordagem terapêutica que combina quimioterapia, imunoterapia e terapias-alvo se destaca como uma alternativa abrangente para o tratamento de cânceres relacionados ao EGFR. A quimioterapia ataca as células tumorais diretamente, enquanto a imunoterapia atua para mobilizar o sistema imunológico, garantindo uma resposta contínua e sustentada contra o câncer. Estratégias multimodais, como sugerem Zhang et al. (2023) e Lai et al. (2022), estão mostrando grande potencial, melhorando o controle do tumor, aumentando a sobrevivência dos pacientes e ajudando a mitigar os desafios da resistência tumoral que emergem com os tratamentos convencionais.
Considerações finais
A partir da combinação de imunoterapia e quimioterapia, especialmente em cânceres com mutações no EGFR, representa uma abordagem terapêutica promissora. A imunoterapia pode amplificar a resposta imune contra células tumorais, enquanto a quimioterapia ajuda a reduzir a carga tumoral e induzir a morte celular. A sinergia entre essas modalidades terapêuticas pode proporcionar uma resposta mais duradoura e melhorar os resultados clínicos em pacientes com CPCNP.
Desse modo, destaca-se a necessidade de mais estudos clínicos para otimizar as combinações de imunoterapia e quimioterapia, considerando a variabilidade genética e molecular dos tumores. Ensaios clínicos futuros devem focar em estratégias personalizadas que possam maximizar a eficácia do tratamento e minimizar os efeitos adversos, melhorando assim a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes com câncer.
Referências
BRASIL. Ministério da saúde. Portaria nº 957, de 26 de setembro de 2014. Aprova as diretrizes diagnóstico e terapêutica do câncer de pulmão. Disponível em: < http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/setembro/29/Portaria-SAS- DDTPulmao-23-09-2014.pdf>. Acessível em: 21 abr. 2019.
Burgess, A.W. EGFR family: structure physiology signalling and therapeutic targets.
Growth Factors, 2008, 26(5), 263-274. http://dx.doi.org/10.1080/08977190802312844 PMID: 18800267.
FAGERBERG, L. et al. Analysis of the Human Tissue-specific Expression by Genome-wide Integration of Transcriptomics and Antibody-based Proteomics. Molecular & Cellular Proteomics. v. 13, n. 2. p. 397-406. 2014. Doi: 10.1074 / mcp.M113.035600.
GAZDAR, A.F. Activating and resistance mutations of EGFR in nonsmall-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene, 2009, 28(S1)(Suppl. 1), S24-S31. http://dx.doi.org/10.1038/onc.2009.198 PMID:
19680293.
JORGE, Juliano José. Imunoterapia no tratamento do câncer. Arq Asma Alerg Imunol, v. 3, n. 2, p. 133-8, 2019.
LYNCH, Thomas J. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 21, p. 2129-2139, 2004.
MANGUINHAS, Rita et al. Unveiling Novel ERCC1–XPF Complex Inhibitors: Bridging the Gap from In Silico Exploration to Experimental Design. International Journal of Molecular Sciences, v. 25, n. 2, p. 1246, 2024.
NORMANNO, Nicola et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene, v. 366, n. 1, p. 2-16, 2006.
ROCHA, Bianca Bonicenha. Imunoterapia para o câncer. Ribeirão Preto, 2014. Disponível em:<http://ses.sp.bvs.br/lildbi/docsonline/get.php?id=5840>. Acesso em: 29 mar. 2019.
YARDEN, Y.; Sliwkowski, M.X. Q s Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, 2(2), 127-137. http://dx.doi.org/10.1038/35052073 PMID: 11252954
ZERECERO CO, Valle MA, Weiss SB, et al. El receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y su relación con el cáncer. Rev Esp Cienc Salud. 2012;15(1):15-25.]
GAZDAR AF. Activating and resistance mutations of EGFR in nonsmall-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene. 2009;28(Suppl 1). doi:10.1038/onc.2009.198. PMID:19680293.
LAI WC, Wu XW, Li H, Zhan Y, Huang J, Xu T. Efficacy of immune checkpoint blockade in EGFR-mutant NSCLC: systematic review. Lung Cancer. 2022;163:26- 35.
ZHANG M, Liu L, Shi Z, Wang Y, Chen H, Wang X. Immunotherapy for non-small cell lung cancer with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations: a real-world analysis. J Thorac Dis. 2023;15(6):2897-906.
HERBST RS, Morgensztern D, Boshoff C, Carbone DP, Sequist LV, Engelman JA. Combination immunotherapy strategies for EGFR-mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;17(7):937-50.
JIN Y, Hu X, Wang Q, Chen H, Zhang L, Zhao Y. Combining chemotherapy and ICIs for NSCLC: the way forward. Cancer Treat Rev. 2023;112:102469.
1 https://orcid.org/0009-0004-0916-0294
2 https://orcid.org/0000-0002-7005-0391
3 https://orcid.org/0009-0004-5289-4234
4 https://orcid.org/0009-0007-3594-289X
5 https://orcid.org/0000-0002-2943-9522
6 https://orcid.org/0009-0006-9693-2575
7 https://orcid.org/0000-0003-2705-5645