THE COMPLEXITY OF TUMOR DEVELOPMENT RELATING TO OSTEOSARCOMA AND AVAILABLE TREATMENTS
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7781370
Davi Lopes Santos1
Ana Luiza Alves Fonseca Pellissaro2
Beatriz Rêgo Lobato3
Elaine Coral Bozello4
Joana Rocha Cavalini5
Kátia Flávia Fleury Rosa de Siqueira6
Laís Barbosa Flauzino7
Leonardo Heveraldo Santos8
Luana Belluco9
Luizmar Socorro Torres Filho10
Maria Clara Oliveira Padilha Diniz11
Marina Ottoni Silva Barbosa12
Nathalia Alves Faria13
Paulina Grace Downing14
RESUMO
Introdução: O osteossarcoma (OS) é um tumor ósseo primário maligno de origem mesenquimal com origem na linhagem osteoblástica, que acomete principalmente crianças e adolescentes do sexo masculino. Anteriormente, o tratamento de OS era a amputação do membro afetado para que houvesse a erradicação total do tumor na tentativa de controle local da doença. Por outro lado, atualmente a base para o tratamento de OS compreende a quimioterapia, cirurgia e radioterapia em alguns casos. Objetivo: Abordar de maneira detalhada o processo de carcinogênese correlacionado com osteossarcoma e seus tratamentos disponíveis. Metodologia: Trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura, de modo que a estratégia para elaboração do tema e questão norteadora foi a PICO, identificando os critérios de inclusão e exclusão junto às bases de dados e descritores. Desenvolvimento: As neoplasias malignas primárias dos ossos, acometem pequena parte da população sendo as mais frequentes, osteossarcoma, sarcoma de Ewing e condrossarcoma. O diagnóstico precoce desse grupo de tumores ósseos é importante para que se tenha o prognóstico destas lesões e para que seja planejado o melhor tratamento. Todavia, é necessário que se tenha um conhecimento direto da história clínica do paciente, sua idade e o reconhecimento da área do tumor. O OS apresenta subtipos de acordo com suas características histológicas sendo eles condroblasto, fibroblasto e osteoblasto, devido sua ampla heterogeneidade intertumoral e tendo em visto que é um tumor muito raro. Por certo, o tratamento oncológico baseia-se no procedimento cirúrgico, radioterapia, quimioterapia e terapias complementares, sendo que a escolha vai de acordo com o estado patológico do paciente, podendo ocorrer a associação dos tratamentos existentes.Conclusão: Partindo da ideia de que o tratamento de OS e os demais tipos de cânceres são baseados em uma poliquimioterapia, processos cirúrgicos e radioterapia que variam de acordo com cada paciente, a utilização de um fármaco em monoterapia raramente se aplica. É notório que, grande parte dos quimioterápicos constituintes apresentam efeitos adversos significativos. Contudo é necessário que se tenha um controle do risco/benefício visto que uma das principais causas de não adesão ao tratamento está relacionada diretamente aos efeitos adversos e também a ocorrência da resistência celular com a farmacoterapia disponível.
PALAVRAS-CHAVE: Osteossarcoma, Câncer, Quimioterapia, Radioterapia
ABSTRACT
Introduction: Osteosarcoma (OS) is a primary malignant bone tumor of mesenchymal origin originating from the osteoblastic lineage, which affects mainly male children and adolescents. Previously, OS treatment was the amputation of the affected limb in order to completely eradicate the tumor in an attempt to locally control the disease. On the other hand, currently the basis for the treatment of OS comprises chemotherapy, surgery and radiotherapy in some cases. Objective: To address in detail the process of carcinogenesis correlated with osteosarcoma and its available treatments. Methodology: This is a bibliographical review of the literature, so that the strategy for elaborating the theme and guiding question was PICO, identifying the inclusion and exclusion criteria along with the databases and descriptors. Development: Primary malignant bone neoplasms affect a small part of the population, the most frequent being osteosarcoma, Ewing’s sarcoma and chondrosarcoma. Early diagnosis of this group of bone tumors is important in order to have a prognosis for these lesions and to plan the best treatment. However, it is necessary to have direct knowledge of the patient’s clinical history, age and recognition of the tumor area. OS presents subtypes according to their histological characteristics, namely chondroblasts, fibroblasts and osteoblasts, due to its wide intertumoral heterogeneity and considering that it is a very rare tumor. Certainly, cancer treatment is based on surgery, radiotherapy, chemotherapy and complementary therapies, and the choice depends on the pathological state of the patient, with the possibility of associating existing treatments. Conclusion: Based on the idea that the treatment of OS and other types of cancer is based on multidrug therapy, surgical processes and radiotherapy that vary according to each patient, the use of a drug in monotherapy is rarely applied. It is notorious that most of the constituent chemotherapeutics have significant adverse effects. However, it is necessary to have a risk/benefit control since one of the main causes of non-adherence to treatment is directly related to adverse effects and also the occurrence of cellular resistance with the available pharmacotherapy.
KEYWORDS: Osteosarcoma, Cancer, Chemotherapy, Radiotherapy
1 INTRODUÇÃO
Ao longo do tempo o Brasil vem passando por uma transição epidemiológica, com visível redução da mortalidade com aumento da expectativa de vida e consequentemente a modificação do perfil epidemiológico (CASTRO et al., 2014). O grupo das doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT) compreende majoritariamente doenças cardiovasculares, Diabetes mellitus (DM), câncer e doenças respiratórias crônicas, que são responsáveis por 60% das mortes e incapacidade em todo o mundo, numa escala progressiva, podendo chegar a 73% de todas as mortes em 2020 (ACHUTTI, AZAMBUJA, 2004).
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo, promovendo uma metástase (Instituto Nacional do Câncer – INCA, 2018). Verifica-se que um em cada seis mortes ocorre devido ao câncer, por conseguinte é considerado a segunda principal causa de morte no mundo (World Heatlh Organization-WHO, 2018).
Constata-se que apesar de se terem estudos objetivando uma melhora nas terapias associadas a uma redução de possíveis efeitos adversos aos pacientes e também no controle do desenvolvimento desta patologia, o câncer é definido como um problema de saúde pública para o mundo desenvolvido e também para nações em desenvolvimento, como é o caso do Brasil (INCA, 2018). Por certo, esta condição ocorre devido a várias mutações cromossômicas que podem ser resultados de hábitos de vida ou podem estar relacionadas com o envelhecimento da população. De acordo com dados do INCA divulgados em 2022, foi verificado que em média 704 mil novos casos de câncer serão registrados por ano no Brasil. Células tumorais possuem a capacidade de adaptar o microambiente em que se encontram afim de promover condições para sua proliferação e modificam células vizinhas, isso ocorre devido a elementos liberados por essas células cancerígenas que participam da comunicação intracelular (GADELHA et al., 2005).
As informações sobre a ocorrência de câncer e seu desfecho são requisitos essenciais para programas nacionais e regionais para o controle do câncer, além de pautar a agenda de pesquisa sobre o mesmo (STEWART, 2014). A formação de ossos longos ocorre a partir da ossificação endocondral, que é responsável pela formação de osteoblastos, além da formação e regularização da matriz óssea. Células cancerígenas induzem a formação de tecido ósseo direto e/ou osteóides imaturos que por sua vez são muito semelhantes a células normais de osteoblasto, contudo devido a mutações desconhecidas essas células geram alterações moleculares e funcionais, tal processo é característico do osteossarcoma que é um tumor ósseo maligno muito frequente durante a puberdade na região de metáfise de ossos longos (ALFRANCA et al., 2015, PAUTKE et al., 2004).
Osteossarcoma apresenta subtipos de acordo com suas características histológicas sendo eles condroblasto, fibroblasto e osteoblasto, devido sua ampla heterogeneidade intertumoral e tendo em visto que é um tumor muito raro, é difícil de se obter informações sobre suas características genéticas e consequentemente se torna uma barreira para o desenvolvimento de agentes quimioterápicos, geralmente as regiões que apresentam genes supressores de tumor sofrem deleção e mutação, enquanto aquelas regiões com oncogenes são ampliados nas células tumorais (MARTIN; SQUIRE; ZIELENSKA, 2012; OZAKI et al., 2002).
Esse tipo de câncer tem maior incidência em crianças e adolescentes (principalmente do sexo masculino) entre 10 e 25 anos, sua incidência é aproximadamente de 3 casos a cada um milhão de pessoas por ano, o sarcoma pode ser causado pela exposição a radiação ionizante representando 2% dos casos de osteossarcoma, assim como, predisposição genética e mutações relacionadas à proteína p53 (MANTOVANI, 2008).
O sarcoma pode ser classificado como osteossarcoma localizado (células cancerígenas apenas no local do tumor primário), metastático quando essas células se espalham para outras regiões do corpo e o sarcoma recorrente que ocorre quando o paciente teve uma recidiva, geralmente 90% dos casos de recidiva ocorrem no pulmão, há casos em que os pacientes são diagnosticados com metástase já no diagnóstico inicial da doença. A metástase é responsável pelo alto índice de morte em pacientes de osteossarcoma, células tumorais metastáticas apresentam resistência a apoptose o que pode explicar o motivo pelo qual a quimioterapia para de fazer efeito no estágio avançado da doença ocasionado pela metástase (DENARD et al., 2012).
O tumor é diagnosticado com auxílio de biópsia além de tomografia computadorizada que auxilia na análise de metástase e extensão do tumor intra-ósseo, angiografia demonstrando a anatomia vascular essencial para o planejamento pré-operatório em pacientes com osteossarcoma na tíbia próxima e ressonância magnética que também fornece dados referentes a extensão do tumor (MISAGHI et al., 2018).
Após o diagnóstico é realizada a quimioterapia neoadjuvante combinada com o método cirúrgico para remoção do tumor primário e das doenças metastáticas evidentes, além da quimioterapia adjuvante após a cirurgia, segundo o Estudo Multi- Institucional de Osteossarcoma (MIOS) a quimioterapia seguida de cirurgia apresenta cerca de 60% como taxa de sobrevivência, já a taxa de sobrevivência para o tratamento feito com cirurgia isolada foi de apenas 11% (HUANG et al., 2012).
Um grande desafio no tratamento do osteossarcoma é a alta incidência de resistência a múltiplas drogas (MDR) de células tumorais que é desenvolvida no decorrer do tratamento resultando na baixa eficácia dos agentes quimioterápicos (YANG et al., 2014). Por certo, o presente trabalho tem como objetivo a compreensão do mecanismo de ação das diferentes drogas utilizadas no tratamento do osteossarcoma e benefícios de sua utilização.
2 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura, por apresentar uma síntese dos resultados obtidos através de pesquisas publicadas anteriormente. Para isso, utilizou-se de etapas para construção do estudo: definição da temática e problemática através da estratégia PICO, elaboração dos critérios de inclusão e exclusão para a pesquisa, definição das bases de dados e descritores a serem utilizados, buscas de materiais para a construção do estudo, análise crítica e discussão dos resultados.
A busca ocorreu no mês de março de 2023, cujos materiais foram obtidos por meio do Portal da Biblioteca Virtual da Saúde (BVS), com a complementaridade das bases de dados Scientific Electronic Library Online (Scielo), PubMed e Google Scholar através dos seguintes Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “Osteossarcoma”, “Câncer”, “Quimioterapia”, e “Radioterapia” combinados entre si pelo operador booleano AND, tendo como base a seguinte questão norteadora: Como ocorre a progressão tumoral para desenvolvimento do osteossarcoma e quais são os tratamentos disponíveis?.
A estratégia para elaboração do tema e questão norteadora foi a PICO, identificando os critérios de inclusão: artigos disponíveis na íntegra, nos idiomas português, espanhol e inglês, que abordassem a temática nos últimos três anos cujo assunto principal fosse a cannabis na neurologia. A partir da busca inicial com os descritores e operadores booleanos definidos, foram encontrados 450 estudos nas bases selecionadas e após aplicar os critérios de inclusão e exclusão, restaram 65 artigos, dos quais foram selecionados 24 estudos para compor a revisão.
3 DESENVOLVIMENTO
O organismo humano constantemente passa por renovações celulares, de modo que uma célula normal adulta se divide em duas, por um processo chamado mitose. Desta forma, todas as células humanas são induzidas por meio de fatores de crescimento mitogênicos, para que então iniciem sua proliferação. Além disso, as células podem entrar em um estado pós-mitótico mediante sinais extracelulares, do qual serão impossibilitadas de realizar o processo de proliferação novamente (WEINBERG, 2013).
O termo câncer é muito antigo, originando do latim – caranguejo – servindo para designar claramente as neoplasias malignas, sendo que as patas do caranguejo são símbolos da característica infiltrativa do mesmo (SARAF, 2018). Para que se tenha a formação de um tumor as células devem ser estimuladas constantemente e por um longo período. Nesse particular, as células tidas como normais, passam por um processo conhecido como progressão tumoral no qual tornam-se células com fenótipo denominado neoplásico. Assim sendo, a progressão tumoral, é orientada por sequências de mutações que ocorrem aleatoriamente e alterações que afetam os genes que controlam a proliferação, designadas como alterações epigenéticas do DNA (INCA, 2018; WEINBERG, 2013).
No organismo, verificam-se formas de crescimento celular controladas e não controladas. As formas de crescimento não controladas são conhecidas como neoplasias, ou tumores, enquanto a hiperplasia, metaplasia e displasia constituem um crescimento celular controlado (SARAF, 2018). As neoplasias são crescimento desiguais, tanto benignos como malignos, originando novos tipos de tecidos. De forma que, as neoplasias benignas desenvolvem-se lentamente e ordenadamente, sem oferecer riscos a seus portadores e também sem apresentar uma característica invasiva ou migratória (BRASIL, 2013; SARAF, 2018).
Os tumores benignos e malignos são constituídos igualmente por parênquima, apresentando células neoplásicas e o estroma, composto por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos, de maneira que a nomenclatura do tumor é baseada na origem celular. Assim sendo, as neoplasias malignas são classificadas mediante sua localização estrutural, logo aquelas que apresentam uma origem mesenquimal recebem o sufixo sarcoma, enquanto os tumores malignos de fibroblastos são designados como fibrossarcomas e as células de origem epitelial de carcinoma. Por fim, podem ainda existir também tumores com padrão glandular definidos como adenocarcinomas (GELLER et al, 2010).
A cada divisão celular torna-se evidente a susceptibilidade da exposição a efeitos dos inúmeros carcinógenos ambientais. Contudo, o surgimento de células tumorais é tido como um acontecimento raro, visto que a célula necessita enfrentar barreiras fisiológicas até que se torne cancerígena (MITTELBRUNN et al, 2011). A carcinogênese trata-se de um processo de formação do câncer de uma célula normal em uma célula maligna, devido a exposição contínua a agentes indutores, designados como carcinógenos (WEINBERG, 2013).
Evidencia-se um processo complexo no qual estão envolvidos vários fatores de risco hereditários e ambientais tais como tabagismo, hábitos alimentares, hábitos sexuais, fatores ocupacionais, alcoolismo e radiação solar. Assim sendo, para que uma célula cancerosa se multiplique e dê origem a tumores malignos, faz-se necessário a exposição contínua a esses agentes, o que caracteriza um processo progressivo e lento, podendo se perpetuar por anos (MUSA et al, 2013).
Os efeitos de diferentes agentes carcinógenos são os responsáveis por desencadear os três estágios distintos da carcinogênese. O primeiro estágio de iniciação se refere aos genes que sofrem ação dos agentes físicos, químicos ou biológicos que promovem alterações permanentes no DNA. É inegável, porém que, durante o processo de carcinogênese genes como RET, MET, RAS atuam diretamente na potencialização do processo (WEINBERG, 2013).
Todavia, o organismo apresenta um mecanismo de supressão mediada por genes controladores RB1 e TP53, porém sabe-se que apesar da ação dos genes controladores, ainda sim existem genes que atuam de maneira indireta, mantendo a integridade do genoma e corrigindo as mutações durante a replicação do DNA e divisão celular, conhecidos como genes de manutenção MSH2 e MLH1 (INCA, 2012).
Assim sendo, o segundo estágio, designado como promoção, ocorre mediante o produto dos proto-oncogenes para que então se tenha a estimulação da proliferação e divisão celular. A partir da mutação de um único alelo mutante, é possível que se tenha a ativação de genes antiapoptóticos como BCL2 e Telomerase, que irão promover a acumulação excessiva da célula, caracterizando o terceiro estágio. Precisamente, o crescimento celular é desregulado, quando ambos os alelos estão mutados ou inativados, tendo em vista que as mutações em genes supressores de tumor são de origem recessiva (SARAF et al, 2018).
Como consequência, no terceiro estágio o câncer progride devido a um acúmulo adicional de danos genéticos, promovidos em genes de manutenção. Devido aos consecutivos danos, tem-se uma cascata de mutações em quantidade progressiva. Assim sendo, o conjunto de células geneticamente instáveis e oriundas de um clone original alterado, é designado como célula-tronco do câncer. Como consequência, este reservatório celular modificado apresenta a capacidade de originar múltiplas sub-linhagens de diferentes graus de malignidade, de maneira que cada um em específico carrega consigo um conjunto de mutações, que se sobrepõem a outras sublinhagens (SIMONS et al, 2009).
Sabe-se também a comprovação da ideia de que, um determinado tumor se desenvolve mediante alterações progressivas de células normais, porém não há um número exato de células para que seja caracterizado como um tumor. A massa tumoral pode ser caracterizada como monoclonal e policlonal. De modo que, aquelas células que apresentam o mesmo marcador genético, podem ser caracterizadas como monoclonais pois são oriundas de uma célula inicialmente mutada, diferentemente da policlonal, que apresenta uma massa tumoral composta por uma variabilidade de células geneticamente distintas (OLIVEIRA, 2007; WEINBERG, 2013).
A estrutura da cromatina define o estado na qual a informação genética, na forma de DNA, estará organizada dentro de uma determinada célula. Essa organização do genoma em uma estrutura compacta e filamentosa, influenciando diretamente as habilidades dos genes que serão ativados ou silenciados (SPUY et al, 2009).
A iniciação e progressão do câncer são definidas por profundas mudanças da metilação do DNA, sendo as primeiras alterações epigenéticas identificadas no câncer. O epigenoma do câncer é marcado por uma hipometilação em todo o genoma e hipermetilação de ilhas CpG, ricas em citosina e guanina, sendo que esses eventos são iniciados muito precocemente no desenvolvimento do câncer. O processo de metilação propriamente dito, consiste em uma transferência de um radical metil (CH3) no carbono 5 da base nitrogenada citosina, sendo um processo mediado por enzimas DNA-metiltransferases (DNMT). Nota-se que as DNMTs apresentam uma predileção por ilhas CpG, que são distribuídas aleatoriamente no DNA, de maneira que a ocorrência de hipermetilação ocorre com maior frequência em regiões de heterocromatina e a hipometilação em regiões da eucromatina, onde os genes se expressam ativamente (SILVA; SANTOS, 2017).
É possível que se tenha a partição em massa de cromossomos, promovendo um rearranjo e hipermutação localizada, designada como Cromotripsia. Após esse evento espera-se que as células alteradas sofram apoptose e sejam eliminadas. Contudo, uma única célula sobrevivente apresenta uma vantagem significativa de crescimento seletivo, o que irá promover a progressão do câncer. Com efeito, no OS o processo de cromotripsia é frequentemente associada a mutações somáticas e germinativas no gene p53. Sabe-se que,este gene é responsável por controlar as respostas aos danos no DNA logo uma modificação neste gene garante uma vantagem para as células cancerígenas, que a todo momento estão em processo de evolução e a qualquer maneira evitam o mecanismo de apoptose (RICKEL; FANG; TAO, 2016).
São evidenciados outros mecanismos de modificações epigenéticas como alterações pós-traducionais das histonas e alterações na estrutura da cromatina e miRNAs. Contudo, no OS são verificadas mutações no DNA designadas como rearranjos, no qual um filamento de DNA é quebrado e inserido em outro filamento diferente do seu ou em outro cromossomo, promovendo então uma instabilidade genômica. De certa forma, em cada tipo de câncer específico é analisado a prevalência de determinados genes, sendo que no OS aqueles que apresentam maior atividade são os genes: TP53, RB1, BRCA2, BAP1, RET, MUTYH, ATM, PTEN, WRN, RECQL4, ATRX, FANCA, NUMA1, DLG2 E MDC1. Tais genes, são encontrados em importantes vias que regulam o processo de tumorigênese, sendo a manutenção do genoma, sobrevivência e destino celular (CHEN et al, 2014).
O osteossarcoma ou sarcoma osteogênico é uma neoplasia caracterizada entre os tumores infanto-juvenis, onde aproximadamente os casos são diagnosticados entre 15-25 anos de idade com uma média de 16 anos. É a neoplasia óssea mais frequente em crianças com incidência anual de 8-11 casos por milhão e constitui a segunda causa de morte por câncer infanto-juvenil devido seu alto potencial metastático (ALJUBRAN et al., 2009).
Dependendo do componente celular predominante, esta neoplasia pode ser classificada como osteossarcoma fibroblásticos composto por estroma de células fusiformes com pequenas áreas focais de produção de matriz óssea, osteossarcoma condroblástico com produção de matriz cartilaginosa e osteossarcoma osteoblástico caracterizado pela produção abundante de matriz osteóide com grau de mineralização variável (ZEITOUN et al., 2018).
Acredita-se que o nicho tumoral tem uma importante função no potencial metastático no osteossarcoma. Sabe-se que a comunicação entre as células tumorais e os osteoclastos favorece a reabsorção óssea e consequente liberação de fatores presos à matriz óssea que induzem uma maior proliferação e metástase tumoral além de potencializar a sinalização entre as células do tumor e osteoclastos aumentando ainda mais a reabsorção óssea. Outros fatores como a resposta imunológica, células tronco mesenquimais e as condições físicas do ambiente favorecem metástase e angiogênese, fortalecendo o tumor (DE LUCA et al., 2018).
O diagnóstico para câncer consiste em um conjunto de procedimentos que envolve a avaliação do histórico do paciente, exames clínicos, análise dos resultados laboratoriais, dados radiológicos e exames microscópicos obtidos mediante biópsia (WHO, 2018). Como resultado, o tratamento oncológico baseia-se no procedimento cirúrgico, radioterapia, quimioterapia e terapias complementares, sendo que a escolha vai de acordo com o estado patológico do paciente, podendo ocorrer a associação dos tratamentos existentes (INCA, 2018; LUQMANI, 2005).
A cirurgia é realizada com o objetivo de remover completamente o tumor ou tecido canceroso de um local específico do corpo. Consequentemente, este procedimento é indicado para tumores que se encontram em estágio inicial, fixados em seu local de origem e que não iniciaram o processo de metástase, ou seja, não se disseminaram para outras partes adjacentes do organismo. Com efeito, tem-se uma maior probabilidade de cura (LACERDA, 2001).
Similarmente, a radioterapia também é indicada para tumores localizados. Assim sendo, esse método atua empregando feixes de radiações ionizantes baseando-se em uma porção específica, por um tempo pré-estabelecido em um volume de tecido definido, tendo como objetivo extirpar as células tumorais, provocando mínimos danos às células normais que estão próximas e ao hospedeiro (Sociedade Brasileira de Radioterapia-SBRT, 2014).
Em contrapartida, a quimioterapia por se tratar de uma terapia sistêmica, pode ser utilizada quando os tumores já se encontram em fase de disseminação, tendo acometido órgãos adjacentes. O conjunto de medicamentos utilizados, atingem a corrente sanguínea passando por todas as etapas da farmacocinética já preconizados, até atingirem seu local de atuação. Contudo, por se tratarem de fármacos inespecíficos, ou seja, não apresentarem um único alvo, o efeito pode ser prejudicial a células previamente normais, causando assim efeitos indesejados. Sabe-se, também que as células em seu estado natural, recuperam-se em um curto período, logo grande parte dos efeitos secundários obtidos durante o tratamento são suprimidos quando a quimioterapia é cessada (LUQMANI, 2005).
Os medicamentos quimioterápicos são utilizados tanto na terapia adjuvante como na neo-adjuvante, objetivando a redução e controle do processo fisiopatológico. Assim sendo, os antineoplásicos, são fármacos definidos como inespecíficos, atuando em células tumorais promovendo efeitos adversos significativos como, a leucopenia, alopecia e náuseas, sendo esses efeitos variantes entre os pacientes, conforme a composição e atuação de cada organismo (ALMEIDA et al., 2005). A classificação dos quimioterápicos é baseada mediante estrutura química, da ação farmacológica e das diversas fases do ciclo celular em que atuam, promovendo ao final a morte celular impedindo o processo de divisão (SARAF et al, 2018).
Um fármaco muito utilizado na quimioterapia, não só do osteossarcoma, assim como no câncer de mama, cabeça e pescoço é o metotrexato (MTX). Tal agente trata-se de um antimetabólito que interfere na síntese de DNA o que significa que irá afetar a replicação celular. Este quimioterápico é análogo ao ácido fólico que através do transportador de folato reduzido (RFC) internaliza-se na célula onde o MTX é poliglutamato pela ação da enzima folilpoliglutamatosintase, com isso o fármaco associado aos poliglutâmicos inibe a ação da enzima dihidrofolatoredutase (DHFR) bloqueando a conversão do dihidrofolato para tetrahidrofolato (CHABNER & ROBERTS, 2005).
Conforme o tetrahidrofolato se esgota a síntese de timidilato é reduzida inibindo desta forma a síntese de DNA. Os poligutamatos do metotrexato também possuem afinidade com DHFR diminuindo ainda mais na síntese de timidilato bem como na biosíntese de purinas e indução de apoptose (CHEN et al., 2013).
O fármaco anticancerígeno ifosfamida é um agente alquilante similar à ciclofosfamida, essa droga que vem sendo utilizada desde 1980, tanto em tumores ósseos primários quanto em casos de metástase, pois possui um efeito considerável para este câncer (KERBUSCH et al., 2001).
A ifosfamida faz parte do grupo de mostarda nitrogenada, ou seja, tem uma forte ação citotóxica, tal atividade é ativada a partir da 4-hidroxifosfamida, tal droga pode ser usada combinada com outras drogas cancerígenas, assim como, pode ser usada como agente único, acreditava-se que o metabolismo da ifosfamida aumentava conforme a quantidade da dose fosse fragmentada, porém recentes estudos comprovaram que a maneira como é realizada a infusão não altera em seu metabolismo (KERBUSCH et al., 2001).
A Diaminocloroplatina ou Cisplatina, é o fármaco de maior utilização para o tratamento de tumores. Esse composto foi inicialmente descrito por Reisett em 1844 e apresenta como alvo o DNA. Contudo, suas propriedades antitumorais foram verificadas após experimentos relacionando a E. Coli em um meio de campo elétrico contendo o fármaco. Após esses experimentos, algumas espécies de camundongos que continham sarcoma-180, foram postas em exposição e submetidas ao tratamento com a Cisplatina. Por conseguinte, os testes clínicos foram iniciados na década de 70, sendo administrados em pacientes terminais e que apresentavam tumores localizados. Como resultado positivo, a cisplatina teve seu lançamento no mercado Americano, em 1979 (FONTES et al., 2005).
É observado que a interação entre esse composto e a molécula de DNA, ocorre mediante os átomos de nitrogênio de guanina ou de adenina. Sabe-se que a interação de maior estabilidade é entre o nitrogênio da guanina devido a possibilidade de ligação de hidrogênio do grupo NH3 do fármaco em questão com o oxigênio da guanina (DASARI; TCHOUNWOU, 2014).
Apesar de ser amplamente utilizada, este fármaco apresenta um potencial nefrotóxico significativo, um pequeno espectro de atividade e a ocorrência da resistência celular. Desta forma, foi necessário que houvesse a criação de análogos como a Carboplatina e Oxaloplatina. Apesar da criação desses análogos objetivando a redução da nefrotoxicidade permitindo assim uma dosagem maior, esses fármacos apresentam a desvantagem de serem menos eficientes quando comparadas ao fármaco original (GUERRA et al., 2006).
4 CONCLUSÃO
Partindo da ideia de que o tratamento de OS e os demais tipos de cânceres são baseados em uma poliquimioterapia, processos cirúrgicos e radioterapia que varia de acordo com cada paciente, a utilização de um fármaco em monoterapia raramente se aplica. É notório que, grande parte dos quimioterápicos constituintes apresentam efeitos adversos significativos. Contudo é necessário que se tenha um controle do risco/benefício visto que uma das principais causas de não adesão ao tratamento está relacionada diretamente aos efeitos adversos e também a ocorrência da resistência celular com a farmacoterapia disponível.
Com o aumento da população e a frequência do OS em adolescentes e crianças, sabe-se que no tratamento quimioterápico essencial alguns pacientes apresentam resistência a determinadas drogas. Inclui a terapia neoadjuvante visando à redução da massa tumoral, a fim de eliminar possíveis células metastáticas não detectáveis por exames de imagem. Por se tratar de um raro tumor ósseo, é de grande importância avaliar os genes específicos ligados aos mecanismos de resistência a quimioterápicos, além de caracterizá-los e identificá-los, em células de osteossarcoma, para avaliar uma farmacoterapia direcionada, garantindo assim a melhora direta na qualidade de vida do paciente.
REFERÊNCIAS
ACHUTTI A.; AZAMBUJA M. I. R. Doenças crônicas não-transmissíveis no Brasil: repercussões do modelo de atenção à saúde sobre a seguridade social. Rev. Ciência e saúde coletiva, Porto Alegre, v.9, n.4, p. 833-840, 2004.
ALFRANCA A, Martinez-Cruzado L, Tornin J, Abarrategi A, Amaral T, de Alava E, Menendez P, Garcia-Castro J, Rodriguez R. Bone microenvironment signals in osteosarcoma development. Cell Mol Life Sci. 2015 Aug;72(16):3097-113. doi: 10.1007/s00018-015-1918-y. Epub 2015 May 3. PMID: 25935149.
ALMEIDA V. L. et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo – celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com DNA: Uma introdução. Rev. Quim. Nova, Minas Gerais, v. 28, n. 1, p. 118-129, 2005.
ALJUBRAN, A. H. et al. Osteosarcoma in adolescents and adults: Survival analysis with and without lung metastases. Annals of Oncology, v. 20, n. 6, p. 1136–1141, 2009.
CASTRO, J. R. L et al. Características clínicas e epidemiológicas do paciente adolescente portador de osteossarcoma. Rev. Atca fisiatr. São Paulo, v. 21, n.3, p. 117-120, 2014.
CHABNER BA, Roberts TG Jr. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer. Nat Rev Cancer. 2005 Jan;5(1):65-72. doi: 10.1038/nrc1529. PMID: 15630416.
CHEN, D.; LIU, D.; CHEN, Z. Potential therapeutic implications of miRNAs in osteosarcoma chemotherapy. Tumor Biology, v. 39, n. 9, p. 101042831770576, 2017.
DASARI S, Tchounwou PB. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:364-78. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025. Epub 2014 Jul 21. PMID: 25058905; PMCID: PMC4146684.
DE LUCA, A. et al. Relevance of 3d culture systems to study osteosarcoma environment. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, v. 37, n. 1, p. 2, 2018.
DENARD, B.; LEE, C.; YE, J. Doxorubicin blocks proliferation of cancer cells through proteolytic activation of CREB3L1. eLife, v. 2012, n. 1, p. 2011–2013, 2012.
GADELHA, M. I. P; COSTA, M. R; ALMEIDA, R. T. Estadiamento de Tumores Malignos – análise e sugestões a partir de dados da APAC. Revista Brasileira de Cancerologia, v. 51, n.3, p.193 -199, 2005.
GELLER, D. S.; GORLICK, R. Osteosarcoma: a review of diagnosis, management, and treatment strategies. Clinical advances in hematology & oncology : H&O, v. 8, n. 10, p. 705–18, 2010.
Guerra OG, et al. (2006) A novel system of genetic transformation allows multiple integrations of a desired gene in Saccharomyces cerevisiae chromosomes. J Microbiol Methods 67(3):437-45
HUANG, J. et al. HMGB1 promotes drug resistance in osteosarcoma. Cancer Research, v. 72, n. 1, p. 230–238, 2012.
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). ABC do câncer: abordagens básicas para o controle do câncer. 2. ed. Rio de Janeiro: INCA, 2012. p.129.
KERBUSCH T, de Kraker J, Keizer HJ, van Putten JW, Groen HJ, Jansen RL, Schellens JH, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ifosfamide and its metabolites. Clin Pharmacokinet. 2001 Jan;40(1):41-62. doi: 10.2165/00003088-200140010-00004. PMID: 11236809.
LUQMANI YA. Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy. Med Princ Pract. 2005;14 Suppl 1:35-48. doi: 10.1159/000086183. PMID: 16103712.
MANTOVANI, A. et al. Cancer-related inflammation. Nature, v. 454, n. 7203, p. 436–444, 2008.
MARTIN JW, Squire JA, Zielenska M. The genetics of osteosarcoma. Sarcoma. 2012;2012:627254. doi: 10.1155/2012/627254. Epub 2012 May 20. PMID: 22685381; PMCID: PMC3364016.
MISAGHI, A. et al. Osteosarcoma : a comprehensive review. Sicot-J, v. 4, n. 12, p. 1–8, 2018.
MITTELBRUNN, M. et al. Unidirectional transfer of microRNA-loaded exosomes from T cells to antigen-presenting cells. Nature Communications, v. 2, n. 1, 2011.
MUSA, M.; KANNAN, T. P.; MUSTAFA, S. Cell Proliferation Study of Human Osteosarcoma Cell Line (U2OS) using Alamar Blue Assayand Live Cell Imaging. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences, v. 8, n. 2, p. 2279–861, 2013.
SARAF, A. J.; FENGER, J. M.; ROBERTS, R. D. Osteosarcoma: Accelerating Progress Makes for a Hopeful Future. Frontiers in Oncology, v. 8, n. January, p. 1– 7, 2018.
SIMONS, M.; RAPOSO, G. Exosomes–vesicular carriers for intercellular communication. Current opinion in cell biology, v. 21, n. 4, p. 575–581, 2009.
SPUY, D. J. VAN DER; STELL, M. Osteosarcoma : Pathology , staging and management Reprint requests : SA Orthopaedic Journal, p. 69–78, 2009.
WEINBERG, R. A. A biologia do câncer. Porto Alegre, RS: Grupo a educação S/A, 2013.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Cancer Control Guide for Effective Programmes. 2018. Disponível em: <http://www.who.int/cancer/nccp/en/>. Acesso em: 20 ago 2018.
ZEITOUN, R. et al. Osteosarcoma subtypes: Magnetic resonance and quantitative diffusion weighted imaging criteria. Journal of the Egyptian National Cancer Institute, v. 30, n. 1, p. 39–44, 2018.
1Graduando em Medicina /Universidade Estadual do Ceará – UECE.
2Graduanda em Medicina /Centro Universitário Euro Americano – UNIEURO.
3Graduanda em Medicina /Universidade Metropolitana da Amazônia – UNIFAMAZ.
4Graduanda em Medicina /Universidade Cesumar – UNICESUMAR.
5Graduanda em Medicina /Universidade Cesumar – UNICESUMAR.
6Graduanda em Medicina /Universidade de Rio Verde – UniRV.
7Graduanda em Medicina /Universidade de Rio Verde – UniRV.
8Graduando em Medicina /Universidade de Rio Verde – UniRV.
9Graduanda em Medicina /Universidade Cesumar – UNICESUMAR.
10Graduando em Medicina /Universidade de Rio Verde – UniRV.
11Graduanda em Medicina /Centro Universitário de João Pessoa – UniPÊ.
12Graduando em Medicina /Universidade de Rio Verde – UniRV.
13Médica graduada pela Universidade de Rio Verde – UniRV.
14Graduanda em Medicina /Centro Universitário Maurício de Nassau – UNINASSAU