THE ASSOCIATION BETWEEN GENETIC DISEASES AND NEPHROLITHIASIS: A REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8415667
Lucas Ariel Rodrigues e Silva1
Maria Denise Fernandes Carvalho de Andrade2
ABSTRACT
Introduction: Kidney lithiasis is a disease that affects about 15% of the population around the world and can be classified as a fairly common and common disease that urologists can find in their work environment. Popularly known as kidney stone, it is a common disease nowadays and can be classified as multifactorial disease, since it can be occasioned according to the individual’s diet, age group, social factors and genetic factors. Methodology: For the present study, a bibliographic review was carried out, which occurs with the study of several researched sources, allowing later discussion among authors that will result in a final consideration. The research in question has a descriptive character, which is a method of social research that uses quantification in the modalities of information collection and its treatment, through statistical techniques such as percentage, mean, standard deviation, correlation coefficient, analysis of regression, among others. After choosing the articles that were studied, the data were collected with the intention of seeking a convergence between the information provided in the literature. The searches were carried out in electronic platforms, they are: MEDLINE, BVS, Portal of Capes, Scielo and Google Scholar. Results and discussion: Primary hypercalciuria is a disorder characterized by changes in the transport of calcium in the intestine, kidney and bones, with a 24-hour calcium excretion greater than 0.1 mmol / kg in a morning urine collection. This phenomenon is typically found in 40% to 50% of adult patients and 10% of pediatric patients. Hypomagnesemia or magnesium deficiency is an autosomal recessive monogenic syndrome that can be found in some patients who form kidney stones. Resulting from mutations in genes encoding Claudin proteins. Renal hypouricemia (RHUC) is a rare heterogeneous hereditary disorder that is caused by poor transport of tubular uric acid and results in acute kidney injury and formation of kidney stones. Conclusions: Globally, the genetic diseases that can lead to renal lithiasis have been extensively studied and improved in each new study published – as the variants of the autosomal diseases that can lead to nephrolithiasis – have been focused by the scientists and researchers from the most diverse areas .
RESUMO
Introdução: Litíase renal é uma doença que afeta cerca de 15% da população ao redor do mundo e pode ser classificada uma doença bastante comum e corriqueira que os urologistas podem encontrar no seu ambiente de trabalho. Popularmente conhecida como pedra no rim, é uma doença comum atualmente e pode ser classificada como doença multifatorial, visto que pode ser ocasionada de acordo com a dieta do indivíduo, faixa etária, fatores sociais e fatores genéticos. Metodologia: Para o presente trabalho, foi realizada uma revisão bibliográfica, a qual ocorre com o estudo de várias fontes pesquisadas, possibilitando, posteriormente, uma discussão entre os autores que resultará em uma consideração final. A pesquisa em questão tem caráter descritivo, que é um método de pesquisa social que utiliza a quantificação nas modalidades de coleta de informações e no seu tratamento, mediante técnicas estatísticas, tais como percentual, média, desvio-padrão, coeficiente de correlação, análise de regressão, entre outros. Após a escolha dos artigos que foram estudados, os dados foram coletados com o intuito de buscar uma convergência entre as informações fornecidas pela literatura. As buscas foram realizadas em plataformas eletrônicas, são elas: MEDLINE, BVS, Portal da Capes, Scielo e Google Scholar. Resultado e discussões: A hipercalciúria primária é um distúrbio caracterizado pela alteração do transporte de cálcio no intestino, rim e ossos, com uma excreção de cálcio de 24 horas superior a 0,1 mmol/kg em uma coleta de urina pela manhã. Este fenômeno é tipicamente encontrado em 40% a 50% dos pacientes adultos e 10% dos pacientes pediátricos. Hipomagnesemia ou deficiência de magnésio, é uma síndrome autossômica recessiva monogênica que pode ser encontrada em alguns pacientes que formam cálculos renais. Resultante de mutações em genes que codificam as proteínas Claudin. A hipouricemia renal (RHUC) é um distúrbio hereditário heterogêneo raro que é causado pelo transporte deficiente de ácido úrico tubular e resulta em lesão renal aguda e formação de cálculos renais. Considerações finais: Em nível mundial as doenças genéticas que podem acarretar em litíase renal vem amplamente sendo estudadas e aperfeiçoadas a cada novo estudo publicado – como as variantes das doenças autossômicas que podem levar a nefrolitíase – vêm tendo enfoque pelos cientistas e pesquisadores das mais diversas áreas.
DESCRITORES: Litíase renal, Nefrolitíase, Genética.
1 – INTRODUÇÃO
O pesquisador, diante dos expressivos números de casos de pessoas com litíase renal ou nefrolitíase como também pode ser chamada, deparou-se com casos peculiares que lhe despertou a atenção. Casos estes que possuíam relação direta com a expressão gênica de alguns indivíduos. Diante disso, o pesquisador, enquanto estudante universitário do curso de medicina da universidade estadual do Ceará notou a falta de mais estudos acadêmicos no tocante a associação direta entre a genética e a litíase renal. Com enfoque de litíase renal é uma doença que afeta cerca de 15% da população ao redor do mundo e pode ser classificada uma doença bastante comum e corriqueira que os urologistas podem encontrar no seu ambiente de trabalho, de acordo com (Vasudevan, Samson, 2016). Ademais, é sabido que litíase renal, popularmente conhecida como pedra no rim, é uma doença comum atualmente e pode ser classificada como doença multifatorial, visto que pode ser ocasionada de acordo com a dieta do indivíduo, faixa etária, fatores sociais e fatores genéticos. Nesse contexto, o pesquisador notou a carência de estudos no tocante a associação direta entre a nefrolitíase e a genética por trás dessa enfermidade, fato que justiçou a necessidade de uma revisão bibliográfica que englobe essa visão crítica da problemática abordada pelo autor. Diante do exposto é imperioso que se tenha uma pesquisa que abranja esse viés na literatura, visto que, é um tema em ascensão devido aos inegáveis índices de pessoas com litíase renal ao redor do mundo. Com isso, a pergunta que pode ser feita diante dessa temática seria a qual possível associação existente entre a genética e a nefrolitíase?
2 – OBJETIVOS
Essa pesquisa terá por Objetivo: Analisar a possível associação entre a nefrolitíase e as doenças genéticas.
3 – METODOLOGIA
Para o presente trabalho, foi realizada uma revisão bibliográfica, que, segundo Minayo (2004), ocorre com o estudo de várias fontes pesquisadas, possibilitando, posteriormente, uma discussão entre os autores que resultará em uma consideração final. A pesquisa em questão tem caráter descritivo, a qual, segundo (Michel 2005) é um método de pesquisa social que utiliza a quantificação nas modalidades de coleta de informações e no seu tratamento, mediante técnicas estatísticas, tais como percentual, média, desvio-padrão, coeficiente de correlação, análise de regressão, entre outros. O estudo dos trabalhos selecionados objetivou coletar os dados – tipos de nefrolitíase, suas características, manifestações clínica mais comum – que serão discutidas a fim de verificar se estão em consonância com a literatura de maneira geral. Os descritores selecionados na plataforma online SCIELO foram: litíase renal, nefrolitíase e genética. Em razão da pouca quantidade de artigos fornecida, foi realizada uma leitura prévia dos resumos e adotados alguns critérios de inclusão e exclusão, a fim de simplificar e classificar o trabalho de leitura. Foram adotados os seguintes critérios de inclusão: artigos que continham dados sobre relevantes sobre a patologia abordada. Artigos que estivessem no estado da arte e revisões que abordassem os aspectos genéticos da doença. Os critérios de exclusão adotados foram os seguintes: artigos cujo estudo se inicia antes da década de 1980, textos apenas em resumo, estudos restritos a pequenas áreas de um estado, estudos restritos a apenas um grupo étnico, estudo com restrição de faixa etária. Após a escolha dos artigos que foram estudados, os dados foram coletados com o intuito de buscar uma convergência entre as informações fornecidas pela literatura. As buscas foram realizadas em plataformas eletrônicas, são elas: MEDLINE, BVS, Portal da Capes, Scielo e Google Scholar.
4 – RESULTADOS E DISCUSSÕES:
4.1 – Hipercalciúria
Aproximadamente 75% de todas as pedras no rim são compostas por cálcio. Muitas teorias vêm sendo discutidas a respeito de pacientes que podem apresentar predisposição à nefrolitíase de cálcio, de acordo com os dados promissores descobertos sobre mutações específicas em diferentes populações. A hipercalciúria primária é um distúrbio caracterizado pela alteração do transporte de cálcio no intestino, rim e ossos, com uma excreção de cálcio de 24 horas superior a 0,1 mmol/kg em uma coleta de urina pela manhã. Este fenômeno é tipicamente encontrado em 40% a 50% dos pacientes adultos e 10% dos pacientes pediátricos. Alguns estudos epidemiológicos relatam que aproximadamente 20% dos pacientes com hipercalciúria idiopática relatou ter algum histórico familiar de nefrolitíase, de acordo com Curhan, GC, Wiilet et al. (1997). Em um caso anteriormente estudado de herança autossômica dominante como forma primária de herança genética de hipercalciúria idiopática. Em vários casos de estudos em gêmeos, de acordo com Stechman, Loy e Thankker (2007), os monozigóticos demonstraram ter uma concordância significativamente maior para hipercalciúria do que gêmeos dizigóticos. Também foi observados em 36% dos pacientes com hipercalciúria seus parentes mais próximos também apresentavam a mesma patologia, o que demonstrou ser seguir um padrão autossômico dominante de herança, o que corroborou com o achado de outros pesquisadores.
4.2 – Hipocitratúria
O citrato é um inibidor previamente conhecido de formação de cálculos renais. Ele inibe diretamente a nucleação espontânea de oxalato de cálcio pela combinação com o íon cálcio para formar um complexo solúvel não dissociável, levando a um cálcio menos livre para se ligar ao oxalato, de acordo com Sakhaee, Mallouf e Sinnot (2012). Também dificulta o crescimento, aglomeração e agregação de cristais de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio. Assim, uma deficiência de citrato nos túbulos renais pode levar a formação de cálculos de cálcio, como hipocitratúria (citrato urinário <320mg/dia) está envovidio em 20% a 60% de nefrolitíase de cálcio. Hipocitratúria pode ocorrer acidose tubular renal distal, na presença de inibidores da anidrase carbônica, e em certas deficiências genéticas.
4.3 Hipomagnesemia
Hipomagnesemia ou deficiência de magnésio, é uma síndrome autossômica recessiva monogênica que pode ser encontrada em alguns pacientes que formam cálculos renais, segundo Seeley, Loomba-Albrecht e Nagel (2012). Resultante de mutações em genes que codificam as proteínas Claudin. As claudinas são componentes importantes das junções estreitas e regulam a difusão livre de solutos na via paracelular. Claudin-16, codificado por CLDN16, é expressa seletivamente nas junções apertadas das células epiteliais renais do ramo ascendente espesso da alça de Henle e regula a excreção para celular de magnésio e cálcio. A mutação na CLDN16 pode levar à perda renal de Ca²+ e Mg² (causando nefroalcinose), bem como a retenção intracelular desses cátions divalentes, em consoante com Kausalya, Amasheh (2006). Pacientes com mutações no CLDN19 apresentam hipomagnesemia, nefrocalcinose, insuficiência renal e anormalidades oculares graves, uma vez que o CLDN19 é expresso no túbulo contorcido renal distal e também na retina.
4.4 Nefrolitíase de ácido úrico
A formação de cálculos de ácido úrico é principalmente devido ao baixo pH da urina. No entanto, existem alguns defeitos genéticos que podem predispor os pacientes à urolitíase do ácido úrico. A hipouricemia renal (RHUC) é um distúrbio hereditário heterogêneo raro que é causado pelo transporte deficiente de ácido úrico tubular e resulta em lesão renal aguda e formação de cálculos renais, Mancikova, Krylov (2006). Dois tipos foram descritos com defeitos genéticos em SLC22A12 e SLC2A9, respectivamente. Na maioria dos pacientes com RHUC, o defeito subjacente é causado por uma mutação no SLC22A12, que codifica o trocador ânion-urato URAT1 na membrana luminal das células tubulares proximais. A URAT1 é responsável pela maior parte da reabsorção de urato nos túbulos proximais. Pacientes com mutações homozigóticas para SLC22A12 tipicamente têm níveis séricos de ácidos úrico abaixo de 10mg/L e um defeito parcial de reabsorção de ácido úrico.
4.5 – Doença de Dent
A doença de Dent é um distúrbio tubular proximal recessivo revestido por X associada a mutações do túbulo proximal permutador cloreto-próton. Fenotipicamente, esses pacientes são propensos a ter nefrocalcinose, hipercalciúria, baixo peso molecular, proteinúria e nefrolitíase. Em alguns casos, os pacientes podem apresentar uma síndrome Fanconi parcial ou síndrome de Batter. A doença de Dente é em grande parte relacionada a mutações em CLCN5, um cloreto de potássio trocador, documentado em 60% dos pacientes com a doença. A mutação OCRL1 foi encontrada em 15% dos pacientes, codifica fosfato de fosfatidilinositol. A 5-fosfatase está associada a um risco aumentado de manifestações extra-renais, incluindo atraso no desenvolvimento, hipotonia e catarata. Dadas as suas diferenças significativas da doença de Dent, isso também é conhecida como síndrome de Lowe. Em muitos casos, tratar a hipercalciúria é a abordagem mais direta para a prevenção da doença renal, de acordo com Claviere-Martin, Ramos, Garcia (2011).
4.6 – Síndrome de Lesch Nyhan
A região 26e27 do cromossomo X codifica o gene HPRT1; aproximadamente 615 casos envolvendo diferentes tipos de mutações de sentido errada, substituições, mutações sem sentido foram registrados. Essas mutações têm sido implicadas no desenvolvimento de hiperuricemia levando à síndrome de Lesch Nyhan, um distúrbio recessivo ligado ao cromossomo X, no qual os paicientes desenvolvem vários defeitos neurocomportamentais e nefrolitíase recorrente de ácido úrico. Certas mutações foram associadas a variantes fenotípicas menos graves, incluindo a doença de Lowe. Enasios de ADN envolvendo a administração de hipoxantina ou guanina radiomarcada podem detectar diferença entre a síndrome de Lesh-Nyan fenotipicamente grave a partir de fenótipos mais brandos. Ensaios eritrocitários analisando a HGprt e a PRPP com hipoxantina radio marcada ou guanina também pode ser utilizada para diagnosticar a síndrome e suas variantes, de acordo com Fairbanks, Simmonds e Webster (1987). Além disso mecanismos compensatórios podem permitir a síntese continuada da purina fora a via HGprt e podem reduzir a gravidade da doença.
4,7 – Doença renal policística autossômica dominante
A incidência de nefrolitíase em pacientes com doença renal policística autossômica dominante (ADPKD) se aproxima de 20% e 36% (Torres, Bengal et al 1998). O desenvolvimento de nefrolitíase é atribuído à reptura arquitetural corticomedular relacionada ao crescimento do cisto. Os números aumentados de cisto e tamanhos maiores de cistos também estão associados a um aumento da probabilidade do indivíduo ser acometido por nefrolitíase recorrente, de acordo com Grampas, Chandhoke (2000). As anomalias genéticas relacionadas a ADPKD são um resultado de mutações nos genes PKD1 e PKD2 (policistina 1 e policistina 2), que levam à desdiferenciação do epitélio tubular do néfron. Mais frequentemente, a urinálise nesses pacientes revelará hipercitaúria com menor incidência de hiperoxalúria, hiperuricosúria e hipercalciúria. Os pacientes também costumam ter um pH urinário menos. Em um modelo de rato, a haploinsuficiência de Pkd-1 foi associada à hiperuricosúria, que pode revelar, por fim, porque essa população desenvolve cálculo de ácido úrico, de acordo com Ferraz (2014).
5 – CONSIDERAÇÕES FINAIS.
Em nível mundial as doenças genéticas que podem acarretar em litíase renal vem amplamente sendo estudadas e aperfeiçoadas a cada novo estudo publicado – como as variantes das doenças autossômicas que podem levar a nefrolitíase – vêm tendo enfoque pelos cientistas e pesquisadores das mais diversas áreas. Com base nisso, vários fatores já foram revelados, genéticos ou não, para ajudar mais ainda no combate aos cálculos renais, visto que é uma das complicações que mais causam dor nos pacientes. Portanto, de acordo com o estudo acima, as doenças genéticas e hereditárias analisadas têm papel fundamental na formação dos cálculos renais, respondendo assim ao objetivo principal desta pesquisa “É possível ser feita a associação entre doenças genéticas e nefrolitíase?”. Sim, não somente é possível haver essa correlação, como também ela é uma das causas principais de litíase renal.
6 – REFERÊNCIAS
1 – Curhan GC, Willet WC, Rimm EB, Stamper MJ. Family history and risk of kidney stones. J Am Soc Nephrol 1997;8:1568e73
2 – Stechman MJ, Loy NY, Thakker RV. Genetics of hypercalciuricnephrolithiasis: renal stone disease. Ann N Y Acad Sci 2007; 1116:461e84
3 – Moore ES, Coe FL, McMann BJ, Favus MJ. Idiopathic hypercalciuria in children: prevalence and metabolic characteristics. J Ped 1978;92:906e10.
4 – Lerolle N, Lantz B, Paillard F, Gattegno B, Flahault A, Ronco P, et al. Risk factors for nephrolithiasis in patients with familial idiopathic hypercalciuria. Am J Med 2002;113:99e103.
5 – Harangi F, Mehes K. Family investigations in indiopathic hypercalciuria. Eur J Pediatr 1993;152:64e8.
6 – Mehes K, Szelid Z. Autosomal dominant inheritance of hypercalciuria. Eur J Pediatr 1980;133:239e42.
7 – Nicolaidou P, Themeli S, Karpathios T, Georgouli H, Athanassaki K, Xaidara A, et al. Family pattern of idiopathic hypercalciuria and its subtypes. J Urol 1996;155:1042e4.
8 – Seeley HH, Loomba-Albrecht LA, Nagel M, Butani L, Bremer AA. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis in three siblings having the same genetic lesion but different clinical presentations. World J Pediatr 2012;8:177e80.
9 – Jiang Z, Grichtchenko II , Boron WF, Aronson PS. Specificity of anion exchange mediated by mouse Slc26a6. J Biol Chem 2002;277:33963e7.
10 – Aronson PS. Essential roles of CFEX-mediated Cl_-oxalate exchange in proximal tubule NaCl transport and prevention of urolithiasis. Kidney Int 2006;70:1207e13
11 – Claviere-Martin F, Ramos-Trujillo E, Garcia-Nieto V. Dent’s disease: clinical features and molecular basis. Pediatr Nephrol 2011;26:693e704.
12 – Cebotaru V, Kaul S, Devuyst O, Cai H, Racusen L, Guggino WB, et al. High citrate diet delays progression of renal insufficiency in the CIC-5 knockout mouse model of Dent’s disease. Kidney Int 2005;68:642e52.
13 – Nyhan WL. A disorder of uric acid metabolism and cerebral function in childhood. Arthritis Rheum 1965;8:659e64.
14 – Rosenbloom FM. Possible mechanism for increased purine biosynthesis de novo in Lesch Nyhan syndrome. Fed Proc 1968; 27:1063e6.
15 -Sorensen LB. Mechanism of excessive purine biosynthesis in hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency. J Clin Investig 1970;49:968e78.
16 – Torres VE, Bengal RJ, Nickander KK, Grande JP, Low PA. Renal concentration of alpha tocopherol: dependence on gender and lack of effect on polycystic kidney disease in Han: SPRD rats. Am J Kidney Dis 1998;31:687e93.
17 – Grampas SA, Chandhoke PS, Fan J, Glass MA, Townsend R, Johnson AM, et al. Anatomic and metabolic risk factors for nephrolithiasis in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 2000;36:53e7.
Acadêmico do segundo semestre do curso de graduação em medicina da Universidade Estadual do Ceará1
Médica geneticista. Professora e coordenadora da disciplina de Genética Médica e da disciplina de Biologia Molecular e Celular da Universidade Estadual do Ceará2