A INHIBITION OF THE PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE (PI3K) PATHWAY AS A THERAPEUTIC STRATEGY IN ONCOLOGICAL TREATMENT
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8336595
Edvandro Rangel Morelato Junior 1
Bianca Altrão Ratti Paglia 2
Resumo
A via de sinalização intracelular da PI3K é amplamente estudada, a fim de buscar formas de inibi-la farmacologicamente. Isso porque, em alguns tipos de neoplasias, sua ativação constitutiva induz a ativação de uma série de receptores envolvidos no crescimento, diferenciação, maturação e proliferação celular, sendo, portanto, essencial para o desenvolvimento geral do processo oncológico no paciente, além das diversas alterações no metabolismo tumoral, envolvendo uma série de proteínas celulares, que visam o maior aporte de energia e produtos de síntese celular. Neste trabalho, por meio de uma revisão integrativa de literatura, unir-se-á as informações mais concisas e específicas, retiradas dos portais indexados PubMed e Google Acadêmico, sobre os mecanismos envolvidos na patogênese tumoral através da via da PI3K, bem como as intervenções farmacológicas por meio dos inibidores de PI3K.
Palavras-chave: oncologia. imunoterapia. fosfatidilinositol 3-quinase. PI-3K
1 INTRODUÇÃO
O câncer (CA) é, de forma importante, bastante prevalente na população brasileira e no mundo. Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), há uma estimativa de que em cada ano do triênio 2023-2025, haja 704 mil novos casos de câncer no Brasil. Dessa forma, fez-se necessário que houvesse uma análise precisa dos mecanismos moleculares envolvidos na oncogênese, a fim de direcionar as mais novas formas de terapia, com alvos distintos, buscando resolutividade e melhora no prognóstico dos pacientes. (BRASIL, 2023; BORGHAEI, 2009)
A doença surge de uma cascata de eventos catastróficos envolvendo alterações na fisiologia molecular de proto-oncogenes e genes supressores de tumor. (HANAHAN, 2022). Dentre as inúmeras alterações moleculares, bioquímicas e metabólicas que originam o sistema tumoral, uma via em específico chama atenção no que tange a proliferação, sobrevivência e metabolismo das células: a PI-3K. (CASTEL, 2021)
Esta via, quando, por mecanismos específicos, é aumentada em funcionalidade, considera-se uma marca registrada do câncer. Descoberta ao final do século passado, a PI-3K teve sua fisiologia explicada de forma profunda, compreendendo suas alterações e a relação disso com a atividade tumorigênica, bem como as implicações fisiológicas nos tecidos corporais de forma geral. A mobilização da comunidade científica sob esta proteína, nas últimas décadas, contribuiu com um desfecho positivo, no que tange o descobrimento das linhas terapêuticas no tratamento de alguns tipos de CA. (FRUMAN, 2017; CASTEL, 2021)
Outrossim, para que o tumor possa se desenvolver, alterações no metabolismo celular devem acontecer, uma vez que o aporte metabólico deve ser equivalente à velocidade de crescimento tumoral. As células disponentes de PI-3K aberrante, possuem uma ativação constitutiva da via de crescimento celular, isso sendo mediado por inúmeros receptores celulares. O receptor de PDGF (PDGFR) e o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), envolvidos com proliferação celular, o receptor de crescimento semelhante à insulina (IGFR), que estimula tanto a sobrevivência quanto o crescimento celular, bem como o receptor de insulina (INSR), envolvido na homeostasia metabólica, dentre tantos outros, são ativados e estimulados pela via aberrante. (FRUMAN, 2017; SAMUELS, 2005)
Curiosamente, o estímulo de PI-3K é altamente controlado, afinal, o processo de proliferação celular pode causar danos irreparáveis. Por isso, o supressor tumoral PTEN, munido da capacidade de fosforilar PIP3 em PIP2 e, assim, antagonizar a atividade de PI3K, atua na regulação do processo. No entanto, PTEN é deletada ou mutada em inúmeros tipos de tumores, logo, a ativação de PI3K se torna contínua. (SAMUELS, 2005; CHAGPAR, 2010)
À luz do exposto, parece óbvia que a chave do tratamento resolutivo de alguns tipos de tumor está pautado sob a inibição de PI3K, entretanto, na abordagem prática, não é tão simples. Diversos fármacos inibidores de PI-3K foram estudados, porém devido à presença de inúmeros sítios de ligação dispostos pelos mais diversos tecidos corporais, era limitado o uso das medicações, tornando-as viáveis em baixas concentrações, e ainda sim, com inúmeros efeitos adversos, gerando resistência ao seu uso. (VANHAESEBROECK, 2021; CASTEL, 2021; HANKER, 2019)
O insucesso dos inibidores de PI-3K, no primeiro momento, está sendo contornado ao tentarem solucionar a alta toxicidade e demais limitações de uso. Combinações com drogas antagonistas de PI-3K mutante seletivo, entre outras formas, estão sendo utilizadas numa tentativa de refinar o alvo molecular do fármaco. Exemplo disso é o alpelisib, um inibidor seletivo de isoforma PI3Kα, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), cujo ensaios clínicos demonstraram benefício a pacientes com neoplasia de mama em estágio avançado, com receptor hormonal presente, e HER2 negativo. (VANHAESEBROECK, 2021; CASTEL, 2021; HANKER, 2019; ANDRÉ, 2019)
2 METODOLOGIA
O presente trabalho trata-se de uma revisão integrativa, que segundo Mendes et al (2008), trata-se de um método para analisar pesquisas importantes que dão suporte à tomada de decisão clínica bem como a prática médica sobre um determinado assunto, a fim de estudar, de forma mais abrangente, o fenômeno patológico e entender os efeitos da intervenção pelos estudos analisados.
À contrução, utilizamos a metodologia proposta por Botelho et al (2011), onde faz-se necessário 6 passos, sendo eles, respectivamente: levantamento do tema do estudo e seleção da questão a ser pesquisada, definição de critérios de inclusão e exclusão, identificação dos estudos pré-selecionados, categorização dos estudos selecionados, análise e interpretação dos resultados e apresentação da revisão.
Ainda, a busca pelas referências de literatura utilizadas foram realizadas utilizando os Descritores em Ciências da Saúde “PI-3K”, “immunotherapy” e “cancerology”, posicionados entre os operadores booleanos AND e OR, nas bases de dados US National Library of Medicine National Institutes of Health (PubMed), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MedLine) e Google Acadêmico.
Quanto aos critérios de inclusão, selecionamos os trabalhos cuja relevância e impacto seriam consideráveis e compatíveis com a questão norteadora desta pesquisa. Recrutamos os estudos os quais apresentaram pela primeira vez tais descobertas, bem como subsequentes atualizações e aprofundamentos, visando precisão e impacto.
À exclusão, segregamos os quais não eram compatíveis com a temática discutida, bem como apresentavam ainda resultados incertos, ou ainda inconclusivos, ou, até mesmo, obsoletos.
3 RESULTADOS
O primeiro inibidor seletivo da PI-3k p110δ, o CAL-101 (idelalisib), mostrou-se ser altamente seletivo às células B, em pacientes com leucemia. Foram testados 134 amostras neoplásicas de pacientes leucêmicos, e 5 mononucleares de sangue periférico de indivíduos controle, por meio de método in vitro. Observou-se sensibilidade farmacológica em 23% das amostras de leucemia linfoide aguda, bem como 26% em casos de leucemia crônica, 3% nas de leucemia mieloide aguda e 0% em neoplasias mieloproliferativas. Além disso, houve nenhuma sensibilidade das células mononucleares dos pacientes controle, mostrando um importante potencial terapêutico em pacientes com malignidades resultantes de mutações em células B. (LANNUTTI, 2011)
Em paralelo, realizou-se ensaios com células B malignas, com 5 amostras provenientes de pacientes portadores de leucemia linfoide crônica, e 5 amostras com linfoma não-Hodgkin de células B (linfoma de células do manto), as quais todas apresentavam ativação constitutiva da via AKT, e o idelalisib foi significativamente eficaz na redução dos níveis constitutivos, apresentando EC 50 < 100 nM, onde, nestas células, a fosforilação induzida por AKT foi baixa ou indetectável. (LANNUTTI, 2011)
Posteriormente, um novo inibidor da PI-3K p110δ, o TGR-1202 (umbralisibe) foi apresentado, mostrando maior seletividade. O protocolo de tratamento no estudo em questão, englobou 90 pacientes, tratados com umbralisibe por uma média de 4,7 ciclos, ou 133 dias. Destes doentes, 37% deles, ou seja, 33 pacientes, os quais eram portadores de leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária, ou linfoma linfocítico de células pequenas, ou linfoma nãoHodgkin de células B e T, ou ainda linfoma Hodgkin, obtiveram uma resposta importante ao tratamento, mostrando-se bem tolerado em pacientes refratários ou recidivantes. (A BURRIS, 2018)
A acrescentar, desenvolveu-se o NVP-BYL719 (alpelisibe), um inibidor seletivo da PI3Kα, que foi caracterizado inicialmente como potencial agente antitumoral por agir contra a isoforma mais relacionada com a regulação da glicose intracelular, bem como atuar na vasculogênese tumoral, em contraste com outras isoformas, como a PI-3Kβ, que manifesta um papel direcionado à sinalização da insulina, e as isoformas PI-3Kδ e PI-3Kγ, relacionadas com as respostas imunes e na inflamação induzida pela neoplasia. (FRITSCH, 2014)
O alpelisibe mostrou-se efetivo em inibir de forma potente e seletiva a PI-3Kα in vitro. Apresentou IC 50 = 4,6 nmol/L, enquanto outras isoformas foram inibidas com menor potência. Numa tentativa de avançar os estudos e refinar a potência e seletividade, ensaios celulares, utilizando modelos de células Rat1, foram realizados, utilizando cromatografia de fase reversa (reverse phase protein array [RPPA]) para quantificar a atividade de fosforilação de AKT, onde notou-se uma inibição potente de PI-3Kα, in vitro. (FRITSCH, 2014)
Após o sucesso in vitro, foram testados modelos in vivo, utilizando camundongos atímicos fêmeas, portadores de xenotransplantes subcutâneos de neoplasia do tipo Rat1-myrp110α. Cada animal recebeu doses únicas ou repetidas, via oral, em dosagens maiores e menores (12,5, 25 ou 50 mg/kg), sendo coletadas amostras plasmáticas e tumorais em momentos diferentes, a fim de definir a farmacocinética e a farmacodinâmica deste. O fármaco mostrouse bem tolerado, e efetivo na resposta antitumoral, isso de forma dose-dependente, ou seja, camundongos que receberam doses maiores, tiveram uma maior taxa de inibição de crescimento tumoral. (FRITSCH, 2014).
Após o sucesso nos ensaios realizados, alpelisibe foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration em 2019, para tratamento de câncer de mama em combinação com fulvestrant, para pacientes femininos em pós-menopausa e masculinos, apresentando imuno-histoquímica de receptor hormonal (HR) positivo, HER2 negativo, PI-3Kα mutado, em estágio avançado ou metastático. (NARAYAN, 2020; ANDRÉ, 2019)
Outras isoformas foram exploradas, com o objetivo de testar a inibição das isoformas γ/δ de PI-3K, e analisar os reflexos disto. Assim, foi criado o IPI-145 (duvelisibe), um inibidor duplo que, quando comparado diretamente com o CAL-101 (idelalisib), é mais potente em 14 vezes, atingindo um IC 50 de 0,36 nM, inibindo a fosforilação de AKT de forma muito satisfatória. A fim de medir o efeito do duvelisibe, um estudo mensurou o potencial replicativo de Células B CD19+ estimuladas à proliferação por meio de anticorpos anti-IgM e anti-CD40, com e sem o fármaco, durante 96h. IPI-145 foi capaz de inibir a proliferação de células B com um IC50 médio de 0,5 nM, mostrando-se promissor. (WINKLER, 2013)
Quanto às células T, administrou-se Concanavalina A em sangue humano, numa tentativa de induzir a multiplicação celular, e analisou-se a replicação das células durante 72h, com e sem IPI-145. Os resultados sugeriram inibição de células T, mesmo sendo estimuladas, com IC50 médio de 9,5 nM. Logo, concluiu-se que é provável que haja inibição da proliferação de células B e T pelo fármaco. (WINKLER, 2013)
Existem estudos em andamento visando atestar a aplicabilidade clínica do duvelisibe, como o ensaio clínico, identificado por ID ClinicalTrials.gov: NCT02049515, que encontra-se em fase 3 (2023), realizado de forma simultânea nos Estados Unidos, Austrália, Áustria, Bélgica, França, Alemanha, Hungria, Itália, Nova Zelândia, Espanha e no Reino Unido, dispostos em 69 cidades, em participantes com leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico de células pequenas, que já haviam sido tratados com duvelisibe, mas entraram em recidiva da doença. Ainda não há publicações que discutam os resultados já obtidos.
Outro fármaco relevante, é o inibidor pan-PI-3K, BAY 80-6946 (Copanlisibe). Ao contrário dos demais fármacos, copanlisibe inibe todas as proteínas da classe I da proteína PI-3K, porém também manifesta uma certa afinidade por alguns fenótipos, o p110α (IC50 = 0,5 nmol/L) e a p110δ (IC50 = 0,7 nmol/L). Com efeito, o fármaco foi capaz de inibir a proliferação celular de pacientes resistentes a imunoterapias alvo-moleculares no câncer de mama, como os agentes anti-HER2 trastuzumab e lapatinib, em neoplasias do tipo T47D (PIK3α mutada [IC50 = 6 nmol/L]), ZR-75-1 (PTEN não funcionante [IC50 = 24 nmol/L]), e MCF7 (PIK3α mutada [IC50 = 27 nmol/L]). (SCOTT, 2016; LIU, N., 2013)
Chama a atenção, ainda, o efeito indutor de apoptose de células neoplásicas do Copanlisibe. O fármaco pôde induzir, de forma importante, sinais de localização nuclear de FOXO1A (EC50 <1 nmol/L), e, consequentemente, a apoptose em um subconjunto de componentes celulares cancerosos de mama, incluindo as formas BT-20 (imuno-histoquímica tipo Basal), BT474 (imuno-histoquímica tipo Luminal B), e ZR-75-1 (imuno-histoquímica tipo Luminal A). (SCOTT, 2016; LIU, N., 2013; SUBIK, 2010)
Contudo, nem todos os inibidores testados, progrediram. Em estudos distintos, foram testados (Quadro 1) Buparlisibe (BKM120 [inibidor pan-PI3K]) e Taselisibe (GDC-0032 [inibidor de p110α]), em associação com terapia endócrina, utilizando Fulvestranto, uma vez que tal associação, em teoria, potencializaria a ação apoptótica dos fármacos. (CASTEL, 2021;SANCHEZ, 2011)
Quadro 1 – Inibidores de PI-3K descontinuados após associação com Fulvestrant
| Nome | Objetivo | Estágio clínico | Motivo | Referência |
| BKM120 (Buparlisibe [Novartis]) | Comparar a eficácia e segurança das | Ensaio clínico randomizado, duplocego, multicêntrico | Não houve benefícios | LEO, 2018. |
| associações Buparlisibe mais Fulvestrant e Placebo mais Fulvestrant | (n=432), descontinuado em Fase III | significativos da associação | ||
| GDC-0032 (Taselisibe [Genentech]) | Comparar a eficácia e segurança das associações Taselisibe mais Fulvestrant com Placebo mais Fulvestrant | Ensaio clínico randomizado, duplocego, multicêntrico (n=631), descontinuado em Fase III | O perfil de segurança e benefício clínico da associação mostrou-se com benefícios modestos, além de toxicidade importante | DENT, 2021. |
Inicialmente, ensaios in vitro realizados com Buparlisibe, em modelos celulares de neoplasia de mama com receptor estrogênico positivo, mostraram-se efetivos, em especial quando associados com a privação estrogênica induzida pelo Fulvestranto, uma vez que este, potencializou a atividade apoptótica induzida por BKM120. (SANCHEZ, 2011). Contudo, após o sucesso in vitro, motivou-se o avanço para testagens em humanos, o que foi decepcionante pela tolerabilidade baixa. Os pacientes apresentaram efeitos adversos importantes, como depressão, fadiga, diarreia, erupções cutâneas, e hiperglicemia, desmotivando a continuação do trabalho. (LEO, 2018.)
Ainda, Buparlisibe fora testado em associação com Trastuzumabe (anti-HER-2), bem como com Olaparibe (inibidor de poli [adenosina difosfato-ribose] polimerase {PARP}). Ensaios in vitro usando a primeira combinação, mostraram-se eficazes em pacientes resistentes a terapias com anti-HER-2 (REXER, 2014). Avançando para Fase II, a combinação foi bem tolerada e com eficácia sugestiva, em dois estudos (SAURA, 2014; PISTILLI, 2018), contudo a presença de efeitos adversos importantes, em fase III, também desencorajou tal associação, mesmo manifestando eficácia antineoplásica. (LEO, 2018)
Já a segunda associação proposta, para driblar o insucesso com a associação de Fulvestranto e Trastuzumabe, utilizando, agora, o Olaparibe, seguiu os mesmos moldes. Um estudo mostrou, em células humanas neoplásicas de mama com imuno-histoquímica triplo-negativo, que a inibição mediada por Buparlisibe, seria capaz de induzir uma sensibilização ao inibidor de PARP (IBRAHIM, 2012), uma família de proteínas responsáveis pela manutenção da estrutura da cromatina, além de processos de transcrição, replicação, recombinação e reparo do DNA (MORALES, 2014), o que, teoricamente, favoreceria a apoptose celular, se inibida.
Essa sensibilização gerada por BKM120 foi importante, pois a inibição da PI-3K induziu um aumento na fosforilação de quinases reguladas por sinais extracelulares (ERKs), como outrora havia-se descoberto (SHARROCKS, 2001), o que gerou uma downregulation nos genes supressores tumorais BRCA1 (IBRAHIM, 2012; BAKER, 2003). Isso seria prejudicial em células hígidas com receptores saudáveis, pois favoreceria a proliferação celular, no entanto, considerando que os modelos in vivo obtinham receptores mutados, concluiu-se como um resultado positivo contra o avanço tumoral.
Ao perceberam tal regulação, percebeu-se que ETS1, uma proteína proto-oncogênica, estaria relacionada com a downregulation, o que foi confirmado nos modelos in vivo. Logo, inibir PI-3K, induziria um aumento na função de ERKs, que, por sua vez, reduziria a expressão de receptores BRCA, comumente mutados em neoplasias de ovário e mama. (IBRAHIM, 2012)
Após o sucesso nos estudos laboratoriais, a infelicidade emergiu ao perceberem que existe uma considerável falta de biomarcadores sensíveis às terapias associando buparlisibe e olaparibe, devido às mutações dos receptores da família BRCA, impossibilitando ensaios maiores que atestassem a efetividade e segurança da combinação. Tal insucesso abriu caminhos para a síntese de inibidores p110α específicos, onde desenvolveu-se o alpelisibe, que quando associado com fulvestranto, mostrou-se eficaz e seguro, como anteriormente citado. (CASTEL, 2021; IBRAHIM, 2012; JUVEKAR, 2012)
Por sua vez, o Taselisib foi proposto como alternativa terapêutica em neoplasias de mama com imuno-histoquímica luminal. Um ensaio pré-clínico realizado em camundongos submetidos à xenoenxertos neoplásicos, mostrou notável eficácia, suprimindo de importante o crescimento tumoral. (NDUBAKU, 2013)
Adiante, um ensaio clínico multicêntrico (n= 334), randomizado, duplo-cego e controlado, de fase II, foi realizado, associando a medicação com Letrozol, sob regime de neoadjuvância, em mulheres tumores sólidos de mama apresentando imuno-histoquímica de receptor de estrogênio positivo e HER2 negativo. Percebeu-se que os efeitos adversos eram mais comuns no grupo que recebeu taselisib, além de uma toxicidade intratável, impossibilitando o avanço do estudo. (CASTEL, 2021; SAURA, 2019)
Mais trabalhos foram propostos buscando outras associações (Quadro 1), como a terapia de taselisibe e fulvestrant, contudo, o ensaio clínico já em fase III, foi descontinuado pelos mesmos motivos. (DENT, 2021.)
A toxicidade manifestada de forma maior pelo inibidor da p110α supracitado, não foi observada na mesma magnitude pelo alpelisib, que também inibe a isoforma α da PI-3K. Além disso, taselisibe possui uma grande atividade contra a isoforma p110δ, o que pode gerar um maior número de eventos adversos. Outrossim, o fármaco possui meia vida de 39h, o que pode justificar sua alta toxicidade em regime de uso diário. (CASTEL, 2021; JURIC, 2017)
Mais recentemente, um novo inibidor altamente seletivo para a isoforma p110α, o GDC0077 (Inavolisibe), tem sido apresentado de forma otimista, por possuir uma estrutura molecular complexa, capaz de interagir com sítios de ligação específicos dentro da subunidade catalítica α da PI-3K. O mecanismo mostrou ser extremamente preciso, garantindo uma seletividade 300 vezes superior a esta isoforma, se comparado com a outras isoformas da classe I da via. (HANAN, 2022)
Um ensaio clínico randomizado (n= 400), multicêntrico, iniciado em junho de 2023, está comparando inavolisibe em associação com fulvestrant e alpelisibe em associação com fulvestrant, em pacientes com câncer de mama avançado, com imuno-histoquímica apresentando receptor hormonal positivo, HER2 negativo e PI-K3α mutado. Estima-se a finalização do estudo em 2029. (JURIC, 2023)
4 DISCUSSÃO
4.1 A via pi3k no metabolismo tumoral
A sinalização PI-3K é constituída por um mecanismo o qual responde diretamente a uma série de sinais extracelulares que medeiam o processo de crescimento, proliferação, migração e sobrevivência celular. Para tal, faz-se necessário que haja uma alteração multifacetária na célula, induzida pela PI-3K, a qual fornece um substrato logístico intracelular favorável e otimizado para que a sinalização à montante, realizada pelos diversos sinalizadores proliferativos, seja bem realizada. (FRUMAN, 2017)
Um exemplo do recrutamento e organização mediado pela via PI-3K, é a ativação do receptor de insulina (IRS) pela ligação do hormônio, em células musculares. Quando há esta ligação, a via imediatamente inicia uma série de processos intracelulares para tornar realizado os efeitos da insulina na célula muscular, aumentando a translocação de transportadores de glicose para a membrana e a codificação destes, elevando a sua captação. (FRUMAN, 2017; HU- ANG, 2007)
A regulação glicêmica é essencial para a proliferação saudável das células. Com efeito, para realização desta, é necessário a mobilização destes canais transportadores de glicose, que podem ou não depender da presença de insulina. Assim, para que haja o recrutamento, a PI-3K, sinalizada indiretamente pela insulina, ativa AKT2, uma isoforma da proteína quinase B (AKT), realizando uma fosforilação inibitória de RabGAP, que, antes de ser fosforilada por AKT2, impedia a translocação, possibilitando, assim, o deslocamento de vesículas intracelulares contendo os transportadores GLUT4 para a membrana celular, isso no tecido adiposo e muscular. Toda esta mobilização ocorre minutos após a elevação da insulina sérica. (FRUMAN, 2017; HOPKINS, 2016; HUANG, 2007)
Já nos outros tecidos, ocorre um processo um pouco diferente. Em sua maioria, necessitam da elevação transcricional e traducional de GLUT1, ou quaisquer outros transportadores de glicose, num mecanismo dependente de insulina ou IGF-1, tornando o processo de recrutamento e translocação muito mais lentificado. (FRUMAN, 2017; BENTLEY, 2003)
GLUT1 é o principal transportador de glicose tumoral, e existe uma relação íntima com a sinalização PI-3K. A via expressa um controle na transcrição do transportador, através de vários mecanismos, destacando-se a ativação da mTORC, esta que eleva a expressão de HIF1a e c-Myc, que são fatores de transcrição controladores do gene SLC2A1, um codificador de GLUT1. (FRUMAN, 2017; THOMAS, 2005; WIEMAN, 2007)
No entanto, a ativação de mTORC pela via PI-3K não atua apenas elevando GLUT1. A mTORC1, quando ativada, também pode acionar S6K1/2 e inibir 4EBP1, resultando na condução de um processo anabólico pela síntese de proteínas e nucleotídeos, além da ativação de elementos transcricionais de genes codificadores de enzimas envolvidas na glicólise e na via das pentoses. Apesar da intensa ligação com a síntese de proteínas, mTORC1 também pode promover a síntese de lipídios, isso pela ativação de dois fatores de transcrição envolvidos neste processo: SREBP1 e SREBP2. (FRUMAN, 2017; DIBBLE, 2015; DÜVEL, 2010; PORST- MANN, 2008)
Vale ressaltar, ainda, a atuação da AKT neste processo. Esta proteína age como um intermediador indireto da ativação da mTORC. Isso porque, AKT é responsável por inibir a atividade de TSC1/2, esta que, por sua vez, inibe mTORC. Logo, há uma ativação de AKT, que inibe o inibidor da MTORC, ou seja, a ativa, indiretamente. Entretanto, a atividade de PI-3K também pode ocorrer de forma independente de AKT, ou seja, há o disparo de cascatas de sinalização intracelular sem intermédio desta proteína, num processo que também contribui para a reprogramação metabólica, no caso de tumores. (FRUMAN, 2017; JUVEKAR, 2012)
4.2 A isoforma PI-3Kα
A principal função da isoforma α está direcionada à manutenção dos processos anabólicos celulares. Ela é responsável por converter o sinal extracelular transmitido pela estimulação do fator de crescimento, na ativação dos processos intracelulares pró-anabólicos, tais quais a captação de glicose, síntese proteica e lipídica, produção de nucleotídeos, e otimização da glicólise. (VANHAESEBROECK, 2021)
Para efetivar esta conversão, PI-3Kα interage com AKT, que por sua vez, ativa o regulador mestre do crescimento celular, o complexo proteico-quinase mTORC1, que garante à célula, os substratos favoráveis à proliferação e crescimento celular, como anteriormente mencionado. (LEE, 2014; VANHAESEBROECK, 2021)
Um estudo (n=10.224 peças), usando a técnica de sequenciação do exoma, analisou as mutações genéticas em amostras de diversos tipos de neoplasias, onde estimou-se que a isoforma α esteja mutada em cerca de 14% dos tumores sólidos (Quadro 2), e que raramente apresenta-se diretamente mutada em neoplasias hematológicas. (ZHANG, 2017)
Vale ressaltar que a mutação única e isolada de PI-3K é um fraco indutor de câncer, até porque existem mulheres com endométrios saudáveis, que possuem naturalmente mutações oncogênicas em PI-3Kα. (MOORE, 2020)
Porém é altamente provável que haja desenvolvimento neoplásico, se a mutação for combinada com oncogenes BRAF ou KRAS mutados, ou perdas de genes supressores de tumor, como PTEN, TP53 ou APC. (MITCHELL, 2019)
Quadro 2 – Prevalência de alterações somáticas no DNA envolvendo avia PI3K/AKT/mTOR
| Gene | Mutação | Amplificação |
| PIK3CA | 14% | 6% |
| PTEN | 9% | – |
| PI-3KR1 | 4% | – |
| PPP2R1A | 2% | – |
| AKT1 | 1% | 3% |
| TSC1 | 2% | – |
| STK11 | 2% | – |
| RICTOR | – | 3% |
| MTOR | – | 3% |
Logo, a pleiotropia do gene PIK3CA, que codifica a subunidade catalítica da isoforma α, engloba a diminuição da dependência do fator de crescimento, mas pouco efeito na proliferação celular sob condições ricas em nutrientes, invasão celular e sensibilidade reduzida à apoptose. (VANHAESEBROECK, 2021; SAMUELS, 2005)
4.3 Os inibidores de PI-3K para a terapia do câncer
Nas últimas duas décadas, a pesquisa farmacêutica vem buscando esforçadamente driblar os efeito adversos do tratamento oncológico que envolve esta classe medicamentosa. O primeiro inibidor de PI3Kδ foi aprovado em 2014, onde o idelalisib fora usado para neoplasias específicas de célula B. Seguindo as mesmas indicações, em 2017 o copanlisibe foi aprovado, e logo em 2018, o duvelisibe também recebeu a autorização. (VANHAESEBROECK, 2021)
Posteriormente, expandindo a abrangência de formas neoplásicas, o inibidor de PI-3Kα alpelisibe, em 2019, foi aprovado para tratamento de câncer de mama avançado, sendo combinado com estratégias de regulação negativa de receptor estrogênico, o fulvestranto. (CASTEL, 2021)
Quadro 3 – Características dos fármacos inibidores de PI-3K consolidados
| Nome | Fabricante | Classe/Seletividade | Indicação |
| Alpelisibe | Novartis | Inibidor de PI-3Kα | Câncer de mama avançado com mutação PIK3CA, receptor hormonal positivo, e HER2 negativo.(FURET, 2013; FRI-TSCH, 2014) |
| Idelalisibe | Gilead | Inibidor de PI-3Kδ | Leucemia linfocítica crônica em recaída; Linfoma folicular após, pelo menos, 2 terapias sistêmicas anteriores; Linfoma linfocítico pequeno (SLL) após pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores.(LANNUTTI, 2011) |
| Umbralisibe | TG Therapeutics | Inibidor de PI-3Kδ | Leucemia Linfoide Crônica;Linfoma Folicular; Linfoma não Hodgkin (linfoma da zona marginal). (A BURRIS, 2018;DENG, 2017) |
| Duvelisibe | Secura Bio | Inibidor duplo de PI-3Kγ/δ | Leucemia linfocítica crônica após, pelo menos, duas terapias Linfoma linfocítico de células pequenas após pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores. duas terapias sistêmicas anteriores; anteriores; Linfoma folicular após pelo menos (WINKLER, 2013) |
| Copanlisibe | Bayer | Inibidor de Pan-PI-3K | Linfoma folicular após, pelo menos, duas terapias sistêmi-cas anteriores (SCOTT, 2016) |
Apesar da usabilidade clínica, e da coerência fisiopatológica da classe, o desenvolvimento dos inibidores são um desafio, isso porque há uma baixa tolerância à classe, resistência intrínseca e adquirida ao tratamento e mecanismos de resposta compensatórios que neutralizam a inibição da PI3K. (VANHAESEBROECK, 2021)
4.4 Desafios clínicos
Ao alterar uma via celular, é esperado que haja compensações intrínsecas que visam restabelecer o padrão outrora disponível. Por isso, ao administrarem um inibidor de PI-3K, percebeu-se que mecanismos de resistência podem interferir na terapia. (VANHAESEBRO-ECK, 2021)
A priori, pode acontecer ciclos de feedback de novo, também chamados de intrínsecos.
São mecanismos que visam neutralizar a inibição através da regulação positiva de outra via. Como exemplo, a administração, in vitro, de alpelisib, em linhas celulares, conduz frequentemente à ativação compensatória de PI-3Kβ, reduzindo a eficácia antineoplásica. (LEROY, 2016)
Outra compensação comum é a hiperglicemia, sendo o principal efeito adverso. Uma vez inibida, a PI-3K deixa de recrutar a captação de glicose, de forma sistêmica, levando à hiperglicemia. Com isso, o pâncreas eleva a secreção de insulina, o que reverte a privação glicêmica tumoral, e inibe o efeito farmacológico. Tal mecanismo poderia ser compensado pela administração de inibidores do cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2). (HOPKINS, 2018)
Quadro 4 – Inibidores pan-PI-3K/mTOR em desenvolvimento
| Nome | Fabricante | Indicação | Fase de desenvolvimento |
| NVP-BKM120 (Bu- parlisibe) | Novartis | Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço | Fase III |
| GDC-0941 (Pictili- sibe) | Piramed | Câncer de mama | Fase I |
Dado isto, para eliminar tais alterações, busca-se desenvolver fármacos denominados inibidores pan-PI-3K/mTOR (Quadro 4), que, de forma equilibrada, superam os mecanismos. (RAGEOT, 2019) Com efeito, tais fármacos ainda estão sendo testados quanto à aplicabilidade em tumores específicos, toxicidade e intervalo adequado entre as doses, visto que já apresentaram grande toxicidade. (VANHAESEBROECK, 2021)
Além disso, chama atenção o número de eventos adversos que ocorre nas terapias in vivo. O sistema gastrointestinal é um dos mais afetados, respondendo de forma insatisfatória ao tratamento e, por vezes, sendo o responsável pela interrupção do tratamento, possivelmente devido à inibição da isoforma δ. Dentre os efeitos, foram constatados e relatados regiões de lesão hepática, colite e diarreia, provavelmente por um mecanismo autoimune, além de alterações neurológicas e psiquiátricas importantes. (CASTEL, 2021; VANHAESEBROECK, 2021)
Existem várias estratégias para amenizar os eventos adversos, como por exemplo, o uso de inibidores SGLT-2, adequação da dieta, posologia adequada e personalizada, indicação coerente direcionada a subtipos tumorais específicos e combinações entre fármacos. Além disso, para melhorar o índice terapêutico, há de se destacar o desenvolvimento de novas formulações, com alvos celulares bem estabelecidos. (CASTEL, 2021)
5 CONCLUSÃO
À luz do exposto, é nitidamente compreensível que a via PI-3K é prevalentemente mutada, e possui uma importante relevância fisiopatológica, o que justifica o empenho em busca de melhores fármacos, bem como a otimização dos já existentes. Ressalta-se o sucesso in vitro, e as limitações in vivo, demonstrando, assim, as diversas funções fisiológicas executadas pela via nos diversos sistemas do corpo humano, e as consequências da inibição farmacológica desta.
Ainda assim, mesmo com desafios, a perspectiva futura é boa e promissora, principalmente na terapia de pacientes com recidiva tumoral, ou em estágio avançado, sendo a adequação posológica, aperfeiçoamento molecular de novas drogas e combinações farmacológicas, estratégias possivelmente eficazes na manutenção dos eventos adversos.
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1Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Cesumar Campus Maringá. e-mail: edvandro_junior@alunos.unicesumar.edu.br
2Docente do Curso Superior de Medicina do da Universidade Cesumar Campus Maringá. Doutora em Biociências e Fisiopatologia (PBF/UEM). e-mail: bianca.paglia@docentes.unicesumar.edu.br