CURRENT AND FUTURE PERSPECTIVES OF STEM CELL THERAPY IN CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES: ADVANCES, CHALLENGES, AND CLINICAL IMPLICATIONS
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8319896
Letícia Azevedo Prata Andrade1; Karina Carvalho2
Rafaianne Santos Veloso3; Gabriela Neves Vital Santoro Autran4
Giuliana vargas5; Giulio da Silva Bacelar6
Fernanda De Souza Matos7; Franco Reis de Gouvea8
Ariele Pinto Neves9; Alaíse Pinto Neves 10
Samantha Santos Veloso 11; Jessica Veronese Leme 12
Darkyelle Ibiapina Martins13; Cláudio Henrique de Melo Pereira Filho14
Johnson Lucas Marques15
Resumo
Neste artigo de revisão, exploramos profundamente as perspectivas tanto atuais quanto futuras da terapia com células-tronco em casos de lesões do sistema nervoso central (SNC). O papel das células-tronco, especialmente as embrionárias, mesenquimais e neurais, é destacado em sua essência, iluminando os avanços científicos e médicos que essas células oferecem para o campo da neurociência. O potencial terapêutico destas células tem mostrado promessa significativa em diversos cenários de lesões, que vão desde traumas físicos agudos até episódios mais complexos como o acidente vascular cerebral (AVC) e as desafiadoras doenças neurodegenerativas. Além da potencialidade em tratamentos, é essencial considerar as complexidades associadas ao seu uso. Ao avaliar estudos chave e as mais recentes inovações na área, este trabalho tem como objetivo oferecer um panorama detalhado e atualizado acerca da revolução que a terapia com células-tronco tem o potencial de trazer para a abordagem e tratamento de lesões do SNC. No entanto, além das maravilhas da ciência, é impossível ignorar os desafios que acompanham essas inovações. Tais desafios não se restringem apenas aos aspectos técnicos e clínicos do uso de células-tronco, mas também englobam questões éticas profundas. A integração dessas células no tratamento médico atual requer uma consideração cuidadosa, tanto em termos de garantir resultados terapêuticos eficazes quanto em navegar nas águas complicadas da ética médica e das implicações sociais associadas.
Palavras-chave: Células-tronco, Sistema Nervoso Central, Terapia Regenerativa, Acidente Vascular Cerebral, Doenças Neurodegenerativas.
Abstract
In this review article, we delve deeply into both current and future perspectives of stem cell therapy in cases of central nervous system (CNS) injuries. The role of stem cells, particularly embryonic, mesenchymal, and neural stem cells, is highlighted in their essence, shedding light on the scientific and medical advancements these cells bring to the field of neuroscience. The therapeutic potential of these cells has shown significant promise in various injury scenarios, ranging from acute physical traumas to more complex events such as stroke and challenging neurodegenerative diseases. Beyond their treatment potential, it’s crucial to consider the complexities associated with their use. By evaluating key studies and the latest innovations in the field, this work aims to provide a detailed and updated overview of the revolution that stem cell therapy holds the potential to bring to the approach and treatment of CNS injuries. However, alongside the wonders of science, it’s impossible to overlook the challenges accompanying these innovations. Such challenges extend beyond the technical and clinical aspects of stem cell use, encompassing profound ethical issues as well. The integration of these cells into current medical treatment necessitates careful consideration, both in terms of ensuring effective therapeutic outcomes and navigating the complex waters of medical ethics and associated social implications.
Keywords: Stem Cells, Central Nervous System, Regenerative Therapy, Stroke, Neurodegenerative Diseases.
1. INTRODUÇÃO
O sistema nervoso central (SNC) desempenha um papel crucial na coordenação das funções fisiológicas e na manutenção da homeostase no corpo humano. Infelizmente, o SNC tem uma capacidade intrínseca limitada para autoreparo e regeneração. Isso é particularmente evidente em condições como lesões traumáticas, acidentes vasculares cerebrais (AVCs) e doenças neurodegenerativas, onde o dano ao tecido neural pode resultar em deficiências funcionais duradouras e, em muitos casos, ser irreversível (Blesch & Tuszynski, 2009).
Com a prevalência de tais condições aumentando globalmente, particularmente em populações que estão envelhecendo, a necessidade de terapias regenerativas eficazes nunca foi tão crítica. Em resposta a isso, a pesquisa tem se concentrado em abordagens terapêuticas que visam restaurar a função perdida ou danificada do SNC. Dentre estas, a terapia com células-tronco emergiu como uma das mais promissoras, oferecendo o potencial para substituir neurônios perdidos ou danificados e restaurar a função neural (Lindvall & Kokaia, 2010).
As células-tronco possuem a capacidade notável de auto-renovação e diferenciação em vários tipos celulares. Isso as torna candidatas ideais para terapias regenerativas, especialmente quando se considera sua potencial aplicação em lesões do SNC. No entanto, à medida que avançamos para traduzir essas descobertas da pesquisa básica para aplicações clínicas, vários desafios, incluindo questões de segurança, eficácia, e mecanismos de ação, têm de ser enfrentados (Ma et al., 2010).
Este artigo tem como objetivo fornecer uma revisão abrangente das perspectivas atuais e futuras da terapia com células-tronco em lesões do SNC, abordando os avanços significativos alcançados, os desafios ainda existentes e as implicações clínicas dessas descobertas. Através de uma análise sistemática e crítica da literatura, buscamos sintetizar o estado da arte e apontar as direções promissoras para a pesquisa e prática clínica futuras.
2. MÉTODO
Para identificar estudos relevantes para esta revisão, foram pesquisados os bancos de dados PubMed, Scopus e Web of Science usando os termos “células-tronco”, “sistema nervoso central”, “lesões”, “terapia” e “tratamento”. Foram incluídos estudos originais, revisões e ensaios clínicos publicados entre 2000 e 2021. Foram excluídos estudos que não eram em inglês, estudos que não abordavam diretamente o uso de células-tronco em lesões do SNC e artigos de opinião.
3. RESULTADOS
3.1 Tipo de Intervenção
a) Células-Tronco Embrionárias (CTE)
As Células-Tronco Embrionárias (CTE) são notáveis pela capacidade de se diferenciar em quase todos os tipos celulares que compõem o organismo humano (Thomson et al., 1998). Extraídas a partir de blastocistos, em estágios iniciais de desenvolvimento, essas células têm o potencial teórico de reparar ou substituir tecidos danificados, incluindo aqueles do Sistema Nervoso Central (SNC).
Potencial Terapêutico: As CTE possuem uma capacidade intrínseca de proliferação, mantendo-se em um estado indiferenciado, mas também têm a capacidade de originar derivados de todas as três linhagens germinativas (ectoderme, mesoderme e endoderme) (Evans & Kaufman, 1981; Martin, 1981). Esta propriedade confere a elas uma perspectiva única para a terapia regenerativa em condições degenerativas do SNC, como a Esclerose Múltipla, Parkinson e Alzheimer.
Desafios: Apesar de seu imenso potencial terapêutico, o uso das CTE enfrenta desafios éticos, técnicos e biológicos. Eticamente, a obtenção de células-tronco a partir de embriões humanos tem gerado debates substanciais (Hyun et al., 2007). Tecnicamente, a geração de linhagens celulares puras e seguras para a transplantação é complexa. Além disso, existe o risco biológico de tumorigênese, pois as CTE têm a propensão de formar teratomas quando transplantadas in vivo em certas condições (Ben-David & Benvenisty, 2011).
Avanços: No entanto, vários avanços foram realizados na última década. Pesquisadores têm investigado métodos de diferenciação direcionada para gerar populações celulares específicas do SNC a partir de CTE, minimizando o risco de formação de teratomas (Tabar & Studer, 2014). Além disso, avanços em técnicas de edição genômica, como o sistema CRISPR/Cas9, permitem uma manipulação mais precisa das CTE, potencializando aplicações terapêuticas (Hsu et al., 2014).
Conclusão: O campo das CTE é fascinante e apresenta um potencial notável para tratar lesões e doenças do SNC. Embora existam desafios inerentes ao seu uso, os avanços recentes e contínuos na biologia das células-tronco e na medicina regenerativa proporcionam um otimismo cauteloso quanto ao seu papel em terapias futuras.
b) Células-Tronco Mesenquimais (CTM)
As Células-Tronco Mesenquimais (CTM) são células adultas, multipotentes, que podem ser isoladas de diversos tecidos, sendo a medula óssea o local mais comumente utilizado para sua obtenção. Estas células têm a capacidade de se diferenciar em uma variedade de tipos celulares, incluindo osteócitos, adipócitos e condroblastos (Caplan, 1991). Devido à sua versatilidade e potencial terapêutico, as CTM têm atraído grande atenção no campo da medicina regenerativa, especialmente em relação a lesões no Sistema Nervoso Central (SNC).
Potencial Terapêutico: Além de sua capacidade intrínseca de diferenciação, as CTM possuem propriedades imunomodulatórias (Uccelli, Moretta & Pistoia, 2008). Isso as torna candidatas ideais para terapias regenerativas, já que podem modular a resposta imune e criar um ambiente favorável para a regeneração e reparação de tecidos no SNC. Em modelos animais de lesões do SNC, como esclerose múltipla e
lesão da medula espinhal, a administração de CTM tem mostrado efeitos benéficos, reduzindo a inflamação e promovendo a recuperação funcional (Zappia et al., 2005; Bai et al., 2009).
Desafios: Apesar do otimismo, as aplicações clínicas das CTM ainda enfrentam obstáculos. Uma preocupação é a variabilidade nas propriedades das CTM, que pode ser influenciada pela origem do tecido, idade do doador e métodos de cultivo (Phinney & Prockop, 2007). Além disso, embora sejam consideradas imunoprivilegiadas, o potencial de rejeição imunológica após o transplante ainda é um problema.
Avanços: Avanços recentes em biotecnologia têm buscado solucionar tais desafios. Técnicas de cultivo e diferenciação melhoradas estão sendo desenvolvidas para otimizar a eficácia terapêutica das CTM (Bieback & Schallmoser, 2015). Além disso, pesquisas clínicas estão em andamento para avaliar a segurança e eficácia das CTM em diversas condições neurológicas.
Conclusão: As CTM representam uma fonte promissora de células para terapias regenerativas no SNC. Embora ainda existam desafios a serem superados, o progresso contínuo na pesquisa e nas aplicações clínicas dessas células fortalece a esperança de tratamentos eficazes para lesões e doenças do SNC no futuro.
c) Células-Tronco Neurais (CTN)
As Células-Tronco Neurais (CTN) representam uma subpopulação de célulastronco que possuem a capacidade intrínseca de se autorrenovar e diferenciar-se em neurônios, astrócitos e oligodendrócitos – os principais componentes celulares do Sistema Nervoso Central (SNC) (Gage, 2000). Estas células têm sido identificadas em várias regiões do cérebro adulto, incluindo o hipocampo e a zona subventricular, lugares onde ocorre neurogênese durante toda a vida (Ming & Song, 2011).
Potencial Terapêutico: As CTN oferecem uma fonte potencial de células para repor neurônios e células gliais perdidos ou danificados devido a doenças neurodegenerativas, trauma ou outras patologias do SNC. Em modelos animais de doenças como Parkinson e lesão traumática do cérebro, transplantes de CTN têm demonstrado a capacidade de melhorar a função neurológica e promover a recuperação (Ourednik et al., 2002; Bliss et al., 2007).
Desafios: A aplicação terapêutica das CTN não é isenta de desafios. A integração e sobrevivência a longo prazo das CTN transplantadas, assim como a migração direcionada destas células para os locais de lesão, ainda são questões em aberto (Snyder et al., 1997). Além disso, há preocupações quanto à possibilidade de superprodução ou diferenciação inadequada, o que pode levar a resultados não desejados, como a formação de tumores (Zheng et al., 2006).
Avanços: Nos últimos anos, tem havido avanços consideráveis no entendimento das vias moleculares e dos fatores envolvidos na neurogênese e gliogênese. Esta compreensão tem permitido o desenvolvimento de estratégias para manipular e direcionar a diferenciação das CTN de forma mais eficaz (Ma et al., 2009). A combinação de técnicas de engenharia de tecidos com o transplante de CTN também tem mostrado promessa no desenvolvimento de terapias regenerativas mais eficazes para o SNC (Tate et al., 2019).
Conclusão: As CTN apresentam uma proposta promissora para a medicina regenerativa do SNC. Apesar dos desafios, os avanços contínuos em nosso entendimento da biologia das CTN, combinados com técnicas inovadoras de manipulação e transplante, fornecem uma perspectiva otimista para a sua aplicação clínica no futuro próximo.
2. População-Alvo
Diferentes abordagens terapêuticas têm sido testadas dependendo da etiologia da lesão do SNC:
a) Trauma
As lesões traumáticas do sistema nervoso central (SNC), particularmente as lesões traumáticas do cérebro (TBI, na sigla em inglês) e da medula espinhal (SCI, na sigla em inglês), são causas significativas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. A regeneração após o trauma no SNC é notoriamente desafiadora devido à natureza limitada da capacidade regenerativa inerente do SNC e à formação de uma cicatriz glial que impede a regeneração axonal (Fitch & Silver, 2008).
Potencial Terapêutico das Células-Tronco em Traumas:
Lesão Traumática do Cérebro (TBI): Estudos pré-clínicos mostraram que o transplante de células-tronco, particularmente CTM e CTN, após TBI pode promover a recuperação funcional através da promoção da neurogênese, modulação da inflamação e fornecimento de suporte trofico para as células nervosas lesionadas (Xiong et al., 2009). Também há indicações de que as células-tronco podem integrarse ao tecido cerebral existente e diferenciar-se em neurônios funcionais (Harting et al., 2009).
Lesão da Medula Espinhal (SCI): Após SCI, o transplante de células-tronco demonstrou potencial em estudos animais para melhorar a recuperação funcional, promovendo a regeneração axonal, remielinização e modulando a resposta inflamatória (Cummings et al., 2005).
Desafios: A integração das células-tronco transplantadas no tecido hostil póstrauma é um desafio significativo. A cicatriz glial formada após a lesão inibe a regeneração axonal. Portanto, uma abordagem combinada que envolve a modulação do ambiente da cicatriz e o transplante de células-tronco pode ser necessária (Silver & Miller, 2004).
Avanços: A engenharia de tecidos e o uso de biomateriais, como hidrogéis, estão sendo explorados para fornecer um ambiente adequado para o transplante de células-tronco e promover a regeneração após trauma (Tate et al., 2019).
Conclusão: Traumas do SNC, seja TBI ou SCI, são áreas onde a terapia com células-tronco tem mostrado resultados promissores em modelos pré-clínicos. A combinação de terapias que abordam tanto a modulação do ambiente lesionado quanto a fornecem novas células pode ser o caminho a seguir.
b) Acidente Vascular Cerebral (AVC)
O Acidente Vascular Cerebral (AVC), comumente chamado de derrame, é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo. Pode ser causado por uma obstrução (isquêmico) ou rompimento (hemorrágico) dos vasos sanguíneos no cérebro. Independentemente da causa, o AVC resulta em morte celular significativa, levando a deficiências motoras, cognitivas e sensoriais (Donnan et al., 2008).
Potencial Terapêutico das Células-Tronco no Contexto de AVC: As célulastronco, particularmente as CTM e as CTN, têm sido investigadas como potenciais terapias para mitigar os efeitos do AVC e promover a recuperação neural. O transplante de células-tronco no cérebro após um AVC tem demonstrado a capacidade de promover a angiogênese, neuroproteção e neuroregeneração, além de modulação do ambiente inflamatório e imunológico no local da lesão (Bang et al., 2005; Chen et al., 2001).
Em modelos animais de AVC, o transplante de células-tronco levou à melhora da função neurológica, aumento da formação de novos vasos sanguíneos e neurônios, e redução da área de infarto (Borlongan et al., 2004; Chopp & Li, 2002).
Desafios: Ainda existem barreiras significativas para a eficácia terapêutica das células-tronco em pacientes com AVC. Estas incluem a sobrevivência, migração e integração das células transplantadas no tecido cerebral lesionado. Além disso, o momento ideal para o transplante, a dose e o tipo de célula são questões em aberto que precisam ser otimizadas para garantir o máximo benefício terapêutico (Lindvall & Kokaia, 2006).
Avanços: Estudos recentes têm utilizado a engenharia de tecidos para criar “andaimes” que podem ser implantados no cérebro após um AVC e preenchidos com células-tronco para promover a regeneração (Tate et al., 2019). Além disso, abordagens combinadas que envolvem terapias farmacológicas e células-tronco estão sendo desenvolvidas para potencializar os efeitos regenerativos e proteger as células-tronco transplantadas (Eckert & Kocsis, 2019).
Conclusão: O AVC representa um grande desafio para a medicina regenerativa, mas as células-tronco têm demonstrado potencial promissor na promoção da recuperação neural após esses eventos. Com o contínuo avanço da pesquisa e desenvolvimento de estratégias combinadas, há esperança de que tratamentos baseados em células-tronco possam se tornar uma opção viável para pacientes com AVC no futuro.
c) Doenças Neurodegenerativas
As doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela perda progressiva de estrutura ou função neuronal, incluindo doenças como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Huntington, entre outras. Essas doenças têm enormes implicações clínicas e sociais, e atualmente não há cura para muitas delas (Ballard et al., 2011).
Potencial Terapêutico das Células-Tronco em Doenças Neurodegenerativas: O uso de células-tronco, especialmente CTM e CTN, tem sido amplamente estudado no contexto de doenças neurodegenerativas. A ideia subjacente é que essas células podem ser capazes de substituir ou regenerar células nervosas perdidas ou danificadas, ou talvez fornecer um ambiente de suporte que pode prevenir a morte celular adicional.
Doença de Alzheimer: Estudos em modelos animais mostraram que o transplante de células-tronco pode reduzir os sintomas e a progressão da doença de Alzheimer, possivelmente através da promoção da neurogênese, modulação da resposta imune e redução da inflamação cerebral (Blurton-Jones et al., 2009).
Doença de Parkinson: O transplante de células-tronco neurais tem sido explorado como um tratamento potencial para a doença de Parkinson. Em modelos animais, as células-tronco têm demonstrado a capacidade de diferenciar-se em neurônios dopaminérgicos, que são os neurônios predominantemente perdidos nesta doença (Kim et al., 2002).
ELA: Em modelos animais de ELA, o transplante de células-tronco demonstrou proteger os neurônios motores, melhorar a função neuromuscular e prolongar a sobrevivência (Lepore & Fischer, 2005).
Desafios: O ambiente do SNC nas doenças neurodegenerativas é complexo. A inflamação, o estresse oxidativo e a presença de moléculas tóxicas tornam o ambiente hostil para a sobrevivência e integração de células-tronco transplantadas. Identificar as células-tronco adequadas, otimizar a entrega e assegurar a sobrevivência e integração são desafios cruciais (Martino & Pluchino, 2006).
Avanços: A engenharia genética está sendo utilizada para otimizar as célulastronco para tratamento de doenças neurodegenerativas. Por exemplo, células-tronco modificadas para liberar fatores neurotróficos ou para serem mais resistentes ao ambiente tóxico têm mostrado resultados promissores em estudos pré-clínicos (Riley et al., 2018).
Conclusão: O potencial terapêutico das células-tronco em doenças neurodegenerativas é promissor, mas desafios significativos permanecem. Com avanços contínuos em nossa compreensão das doenças e do potencial das célulastronco, existe a esperança de tratamentos mais eficazes no horizonte.
4. DISCUSSÃO
A terapia com células-tronco no cenário de lesões do sistema nervoso central representa uma fronteira empolgante, que promete mudar o paradigma de como abordamos os desafios de regeneração e reabilitação neural. Como vimos nas seções anteriores, diferentes tipos de células-tronco, desde células-tronco embrionárias até células-tronco neurais, têm mostrado potencial terapêutico em condições variadas, incluindo traumas, AVCs e doenças neurodegenerativas. Entretanto, cada tipo de célula-tronco vem com seu conjunto único de vantagens e desafios.
Por exemplo, enquanto as células-tronco embrionárias (CTEs) apresentam um alto grau de pluripotência, sua utilização é frequentemente ofuscada por preocupações éticas, além de riscos associados à tumorigenicidade (Thomson et al., 1998). Por outro lado, as células-tronco mesenquimais (CTMs) e neurais (CTNs) oferecem um perfil de segurança mais atraente e também apresentam propriedades imunomoduladoras que podem ser cruciais para abordar componentes inflamatórios em lesões do SNC (Uccelli et al., 2008).
A aplicabilidade clínica da terapia com células-tronco também depende de superar desafios técnicos e logísticos. A entrega eficaz de células ao local da lesão, garantindo sua sobrevivência, integração e diferenciação adequadas, é uma tarefa monumental. Novas estratégias, como o uso de biomateriais e a engenharia de tecidos, têm sido desenvolvidas para abordar esses obstáculos e otimizar os benefícios terapêuticos das células transplantadas (Tate et al., 2019).
Finalmente, é imperativo reconhecer que, embora os avanços na terapia com células-tronco sejam notáveis, é pouco provável que uma única estratégia seja a “cura” para todas as lesões do SNC. É mais provável que abordagens combinadas, envolvendo a modulação do ambiente do SNC, terapia com células-tronco, reabilitação física e possivelmente intervenções farmacológicas, sejam necessárias para abordar a complexidade das lesões e doenças do SNC. O campo está rapidamente avançando, e com colaborações interdisciplinares e ensaios clínicos bem projetados, estamos a um passo mais perto de transformar a promessa da terapia com células-tronco em uma realidade palpável para os pacientes.
5. CONCLUSÃO
À medida que a ciência avança na compreensão das possibilidades e limitações das terapias baseadas em células-tronco, torna-se evidente que estamos diante de uma nova era de tratamentos potenciais para lesões do sistema nervoso central. Os estudos discutidos nesta revisão ilustram a versatilidade das célulastronco e seu potencial adaptativo em contextos clínicos variados.
É essencial sublinhar que a terapia com células-tronco não se destina a ser uma solução única para todas as condições do SNC, mas sim uma ferramenta valiosa em um arsenal terapêutico mais amplo. A personalização do tratamento, considerando o tipo de lesão, a etiologia e as características individuais do paciente, será fundamental para otimizar os desfechos clínicos. À medida que aprimoramos as técnicas de cultivo, entrega e integração de células-tronco, os protocolos de tratamento se tornarão mais refinados, permitindo abordagens terapêuticas mais específicas e eficazes.
Outro aspecto crucial é o contínuo diálogo entre cientistas, clínicos e decisores políticos. À medida que novas descobertas são realizadas, é imperativo que as implicações éticas, logísticas e regulatórias sejam discutidas e endereçadas de forma proativa. Isto permitirá que os benefícios da terapia com células-tronco sejam alcançados de forma responsável e equitativa.
Em resumo, o campo da terapia com células-tronco para lesões do SNC é repleto de potencial e promessa. No entanto, é uma jornada que requer paciência, colaboração e inovação contínua. À medida que continuamos a explorar, aprender e adaptar, o horizonte parece brilhante para as futuras aplicações desta terapia revolucionária.
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1Médica pela Unifacs
2Graduando em medicina pela Evangelica mackenzie
3 Médica pela Universidade federal de Goiás
4Graduanda em medicina pela Universidade Nilton Lins
5Graduando em medicina pela UFPR
6Médico pela Universidade Federal do Amapá
7Graduanda em Medicina pela UAM
8Graduando em medicina pela Unieuro
9Médica pela Universidade Potiguar- UnP
10Graduando em medicina pela Universidade Potiguar
11Médica pela Universidade Federal de Goiás
12Graduando em Medicina pela Uninassau
13 Médica pela UNP
14Graduado em medicina pela Universidade federal do Maranhão
15Graduado em medicina UFCG