REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8269653
Victor Salarolli Lorencini1
Ryan Nogueira Lopes2
Franklim Barboza da Silva3
Larissy da Silva Maciel4
Bianca Teixeira Souza5
Karollyn Fabiano Brandão6
Guilherme Avellar Bebber7
Davi de Oliveira da Silva8
Elisa Campos Péterle9
Larah Carvalho Barbosa10
Júlio César Monteiro Carvalho11
Luíza Fricks Cabellino12
Maria Paula Altoé13
Rafaela Carreiro Goulart14
INTRODUÇÃO: O melanoma é o câncer de pele mais agressivo e mortal, o qual é desenvolvido por meio da hiperprodução de melanócitos na pele ou nas mucosas dos diversos sistemas do corpo. O prognóstico dessa neoplasia depende não só da exposição solar, mas também de variáveis geográficas, fenotípicas e da história genética dos pacientes, além de biomarcadores sanguíneos. OBJETIVOS: Investigar evidências científicas acerca dos fatores associados ao prognóstico do melanoma. MÉTODO: Estudo de revisão de literatura, entre junho e julho de 2023, através das bases de dados PubMed e Scielo, sendo selecionados o total de 17 artigos após aplicação de critérios. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Inúmeros fatores podem influenciar no prognóstico do melanoma. Dentre eles, alguns marcadores são a coloração dos olhos, tom de pele, idade maior que 50 anos, variáveis geográficas, fenótipo clínico, história genética familiar e exposição solar excessiva. Dentre os biomarcadores, a quantidade de células T CD8+ se mostrou favorável ao prognóstico benigno, no entanto, células como macrófagos M2 e o processo de piroptose geram prognóstico maligno. CONCLUSÃO: O melanoma tem diversas influências de marcadores externos e biomarcadores, os quais podem influenciar diretamente no prognóstico do paciente com tal neoplasia. Apesar disso, ainda são necessárias inovações e descobertas na área, a fim de que cada vez mais pessoas sejam diagnosticadas e tenham prognósticos benéficos.
1. INTRODUÇÃO
O Melanoma é uma neoplasia desenvolvida por meio da hiperprodução de melanócitos cutâneos a partir da lâmina basal, na epiderme. Sua condição evolutiva, ao passar dos séculos, proporcionou uma forte incidência na população caucasiana e naquelas com características fenotípicas claras – loiras e/ou ruivas, as quais apresentam olhos claros. Não distante desse fato, a evolução trouxe um olhar através da comorbidade e, atualmente, estudos demonstram a grande incidência das variáveis geográficas, fenotípicas e da história genética desses pacientes, sobretudo, a exposição aos raios UV. Nesse sentido, entre todos os cânceres de pele, o melanoma é o mais agressivo e mortal. Nas últimas décadas, vem se tornado cada vez mais comum, consequentemente representando um enorme problema para o sistema de saúde global (TEIXIDO, C et al., 2021). O Melanoma Cutâneo (SKCM) é um dos tipos de câncer de pele primários mais malignos e fatais ao redor do mundo, ao ponto que procedimentos cirúrgicos, quimioterápicos e imunoterápicos compõem as principais formas de profilaxia (LINAG, L et al., 2022).
Grande parte dos melanomas está localizada na pele (95%), e menos frequentemente (5%) nas mucosas dos diversos órgãos (boca, sistema digestivo e sistema genital), retina ou meninges. (MORALES, A J P et al., 2019). Diferente do que normalmente é pensado, nem todos os melanomas surgem devido à exposição solar, isso porque há melanomas que se desenvolvem independente da influência da radiação UV. Neste último caso, são baseados em assinaturas mutacionais, localização anatômica e epidemiologia. (BOBOS, M et al., 2021). Conforme Zhou B. et al. (2022) e Linag L. et al. (2022) a evolução das condições dos portadores do SKCM pré-existem pelo diagnóstico tardio, pela resposta imunológica ineficaz ao tratamento e, em especial, as metástases rápidas e precoces, sendo importante a investigação de sinalizadores citoplasmáticos para concretizar o reconhecimento precoce. Alguns biomarcadores importantes foram identificados por pesquisadores, a fim da melhora do prognóstico e tratamento, incluindo RNAs não codificantes (incRNA), RNAs mensageiros (mRNAs) e microRNAs (miRNAs). Isso porque defeitos nos reparadores de danos no DNA podem induzir ao acúmulo de mutações gênicas, levando a uma instabilidade genômica e, consequentemente, a ocorrência de tumores. (LINAG, L et al., 2022). Além disso, estudos do Teixido C. et al. (2021) revelam que mutações nos genes CDKN2A específicos que participam do período de verificação de mutações proporcionam uma transcrição progressiva e irregular, bem como alterações negativas em outro gene, o BRAF contribui para função crítica do regulador MITF. Além desses biomarcadores, o TNM é um método eficiente para detectar os estágios do câncer, é importante para informar sobre as abordagens terapêuticas corretas e traçar o prognóstico do câncer. No entanto, há a necessidade da descoberta de novos marcadores de melanoma, a fim de orientar o tratamento clínico e melhorar o prognóstico da doença (HUANG, R et al., 2020). Sabendo das variáveis que podem influenciar no desfecho maligno ou benigno do melanoma, o objetivo do presente estudo é analisar os diversos tipos de fatores que podem influenciar no prognóstico dessa neoplasia.
2. MÉTODOS
O presente estudo trata-se de uma Revisão Bibliográfica realizada no período de julho a agosto de 2023. As buscas da literatura foram feitas nas bases de dados PubMed e Scientific Electronic Library Online (SciELO) por meio dos seguintes Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): (Neoplasias Cutâneas) AND (Melanoma) AND (Pele) AND (Prognóstico). Os critérios de inclusão foram: artigos nos idiomas Português, Inglês, Espanhol e Francês; publicados no período de 2018 a 2023 e que abordavam as temáticas propostas para esta pesquisa, estudos do tipo (revisão, meta-análise), disponibilizados na íntegra. Os critérios de exclusão foram: artigos duplicados, disponibilizados na forma de resumo, que não abordavam diretamente a proposta estudada e que não atendiam aos demais critérios de inclusão. Após a associação dos descritores utilizados nas bases pesquisadas foram encontrados um total de 691 artigos. Dos quais, 556 artigos pertenciam à base de dados PubMed e 135 artigos ao Scielo. Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão foram selecionados 15 artigos na base de dados PubMed e 1 artigo na Scielo, sendo utilizados um total de 16 estudos para compor a coletânea.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Nesta análise sistemática dos fatores associados ao prognóstico do câncer de pele, buscou-se identificar e descrever os determinantes prevalentes mais comuns em relação à doença. Conforme estudos de Linag L. et al. (2022), tem-se demonstrado frequente fragilidade fenotípica para desenvolver potencial incidência. Marcadores observacionais como tom de pele e coloração dos olhos contribuem para gerar um potencial marcador ao SKCM.
Tendo em vista disso, de acordo com Piamo Morales A.J. (2019) e Teixido C. et al. (2021) idade maior ou igual a 50 anos, variáveis geográficas, fenótipo clínico, histórico genético familiar, exposição a raios ultravioleta de forma intermitente demonstram fatores frequentes ao melanoma. É ratificado mundialmente que a exposição solar intensa (e também a exposição aos raios UV-A de fontes artificiais) traz risco aumentado ao desenvolvimento de melanoma. No entanto, intrinsecamente, um indivíduo pode estar predisposto a desenvolver melanoma pelo fato de ter nevos cutâneos prévios (25% dos melanomas surgem de nevos) (TEIXIDO, C et al., 2021).
Nota-se que, segundo Linag L. et al. (2022), devido aqueles fatores, o acúmulo de mutações podem gerar defeito ao DNA, principalmente, na molécula de reparação de danos ao DNA (DDR)- haja vista que o acúmulo de mutações gera uma instabilidade genômica, tornando o material genético suscetível a tumorigênese. Existem vias de reparo que garantem que o DNA permaneça íntegro mesmo que sofra mutações (síntese de DNA variável, anemia de Fanconi, fator de checkpoint, ligação de extremidade não homóloga, reparo de incompatibilidade, reparo de recombinação homóloga, reparo de excisão de nucleotídeos e reparo de excisão de base), no entanto, pesquisas recentes revelaram que o aumento do dano ao DNA e a diminuição da capacidade de reparo do DNA das células cancerígenas resultam na distorção do genoma das células cancerígenas e que a diferenciação dessas células das células normais pode aumentar a eficácia da terapia contra o câncer.
Estudos de Huang R. et al. (2020) e Zhou B. et al. (2022) comprovam a intercomunicação entre os danos no DNA e a sinalização imune inata que contribui para a filtração imune na qual afeta a taxa de sobrevida do ambiente tumoral, induzindo ao manejo do prognóstico ao paciente. O desequilíbrio do microssistema imune corrobora para diminuição do prognóstico e sobrevida. Encontrou-se infiltrações de macrófagos M0, macrófagos M2 e células TCD8- em que os níveis de macrófagos M0 e M12 eram maiores do que as células TCD8- (ZHOU B. et al., 2022). Nesse sentido, segundo Zhou B. et al (2022) foram encontrados ainda células TCD4+, TCD8+, células B, células NK, células T2 e mastócitos em que a partir das células dendríticas (apresentadoras de antígeno) ocorre a ativação das células T no combate ao melanoma. Além disso, a presença de células TCD8+ melhora o prognóstico e reduz os fatores de risco, uma vez que produzem perforina e granulócitos que matam as células tumorais.
De acordo com Linag L. et al. (2022) foi levantada a hipótese de que a infiltração de macrófagos M2 ocorreu em um nível aumentado nas amostras de SKCM de baixo risco. Demonstrou-se que os macrófagos M2 expressam PD-L1 e produzem enzimas imunossupressoras, quimiocinas e citocinas, auxiliando assim na angiogênese e metástase do tumor SKCM. As células tumorais atuam como antígenos, enquanto as células imunes e os leucócitos se infiltram no tecido tumoral, funcionando por meio da quimiotaxia para defesa imunológica. Novas terapias associadas a defesa imune foram organizadas como inibidores de PD-1, PD-L1 e CTLA-4. A imunoterapia é uma opção de tratamento bem-sucedida para o melanoma em que muitos pesquisadores demonstram o papel das células imunes nas células tumorais. Estudos coordenados notaram que a supressão ou irradiação de PARP, pode modular positivamente a expressão de PD-L1 por meio da via ATM-ATR/CHK1. PD-L1 pode ser regulado positivamente por supressores de PARP, resultando em supressão imunológica, ou seja, em pacientes de baixo risco a regulação positiva de PD-L1 em células tumorais ou células imunes foi sido associada a uma melhor eficácia da imunoterapia anti-PD1/PD-L1, porque os anticorpos contra os genes de escape imunológico demonstraram aumentar as respostas das células T relacionadas ao tumor.
Estudos realizados por Teixido C. et al. (2021) evidenciam que mutações em genes específicos também contribuem, de forma sequencial, em alterações que podem culminar nas modificações genéticas. O gene Quinase dependente de ciclina (CDKN2A) é o ativador de duas proteínas: P16 CDKN2A e P14 CDKN2A- ambas com função de supressão de tumor. A P16 CDKN2A inibe a ciclina D1 (CCND1)/CDK4, fosforilando pRb permitindo o progresso no ciclo celular, já a P14 CDKN2A degrada a P53 e permite o crescimento e manutenção celular. Entretanto, o comprometimento do gene CDKN2A exacerbada por mutações deletivas ou pela hipermetilação do promotor atenuam as funções de ambas as proteínas, perdendo o controle do ciclo e garantindo a invasão e progressão do melanoma.
Outra mutação destinada à hiperprodução celular é vinculada à proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Essa molécula tem as funções de transdução de sinais, proliferação, desenvolvimento, migração, transformação e apoptose celular. É ativada a partir da ligação de um fator de crescimento a um receptor tirosina quinase (RTK), estimulando a atividade da Guanosina trifosfatase. Esse sinal propagado por RAF, proteína quinase 1 ativada por mitógeno (MAP2K1) e cascata quinase relacionada ao sinal extracelular (GRK), entrando no núcleo e ativando o complexo transcricional. O gene BRAF modula a proteína MITF (fator de transcrição associada a microftalmia) na qual atua como garantia de sobrevivência dos melanócitos, conduzindo a sua diferenciação e produção. Alterações no BRAF estimulariam a degradação ou transcrição. (TEIXIDO, C et al., 2021)
Uma característica marcante estudada por Blakely A. et al. (2019) estabelece a relação da espessura do tumor perante o risco de diminuição da sobrevida. Comprovou-se que a característica espessa da espécie de melanoma não conclui, sozinha, o prognóstico de malignidade da piora do quadro clínico. Para comprovar de fato essa percepção foram necessários associar características clínicas como o linfonodo sentinela e a ulceração, em que 62 de 93 (67%) tumores avaliados haviam ulceração. Ambos os fatores citados anteriormente contribuem com um impacto, a longo prazo, de forma mais significativa para a piora do quadro se correlacionados, exclusivamente, a espessura do tumor. Neste mesmo estudo foi informado a localização mais propensa do tumor: 37% na extremidade, 33% tronco e 30% em cabeça/pescoço. Dessa maneira, pacientes com NLR (taxa de linfócitos e neutrófilos no sangue) alto são propensos a tumores mais agressivos com menor sobrevida.
Em relação a busca de melhorar o prognóstico Zhou B. et al. (2022) reintera estudos baseados nos benefícios da piroptose – processo de morte celular programada com liberação de fatores inflamatórios. Sabe-se que o processo de morte celular programada, em casos de câncer, sofrem grande desregulação. Para isso ocorrer, a piroptose depende da Caspase e Inflamassoma (NLRP3) ativado por células tumorais que estimulam as células dendríticas.
Conforme, há grande infiltração de células imunológicas dentro do tumor, a piroptose é relacionada com a resposta à sinalização TNF e resposta inflamatória, ou seja, a sua ocorrência induz a resposta imune. Dessa forma, as caspases e inflamassoma ativam as células tumorais onde estimulam as células dendríticas. Essas células, por sua vez, ativam a TCD8+ que pela secreção de IL-1 conduz a uma resposta imune forte e durável. O relato reitera a controvérsia sobre que, mesmo que a piroptose tenha o objetivo de morte das células cancerígenas, o microambiente inflamado pode promover a tumorigênese e metástases. Contudo, ainda sim é creditada como um fator crucial tendo uma sobrevida favorável e menor mortalidade.
4. CONCLUSÃO
Nesse viés, conclui-se que os principais fatores associados ao prognóstico do câncer melanoma são os marcadores extrínsecos e intrínsecos ao ser humano. Sendo assim, a capacidade de malignidade do melanoma, que favorecem metástases, angiogênese e progressão do tumor são baixa quantidade de células T CD8+, maior quantidade de macrófagos M2 e o processo de piroptose. a melhor estratégia profilática ao câncer melanoma O diagnóstico precoce e os cuidados preventivos e protetivos à exposição aos raios UV são essenciais para o não desenvolvimento, apesar de que há cânceres melanomas que independem da ação do sol ou de fontes artificiais com radiação UV. Tratamentos essenciais em casos com teor elevado de complexidade como procedimento cirúrgicos, imunoterapia e quimioterapia são válidos na tentativa de minimizar e reduzir a resposta de uma metástase rápida. Dessa forma, o intuito principal é garantir uma elevada taxa de sobrevida e reduzir a mortalidade dessa espécie de câncer de pele que possui tamanha rapidez de proliferação, bem como buscar novos biomarcadores para que o procedimento clínico de comprovação da doença e início do tratamento seja mais rápido.
5. REFERÊNCIAS
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2. ZHOU, B.; SHANSHAN, S.; TAO, J.; LI, J.; SHEN, C.; ZHU, J.; TAN, L.; DONG, L.; HUANG, C.. O padrão de expressão de genes relacionados à piroptose prediz o prognóstico e a resposta medicamentosa do melanoma. Scientific reports. v.12, n.1, p. 21566, 2022
3. BLAKELY, A.; COHEN, J. T.; COMISSIONG, D.; VEZERIDIS, M.; MINEIRO, T. Prognóstico e manejo do melanoma espesso e ultraespesso. Jornal Americano de Oncologia Clínica. v.41, n.11, p.824-829, 2019.
4. HARRIS, C.; LO, S.; AHMED, T.; SCOOLYER, R.; FERGUSON, P.; KARIM, R.; LAM, T. K.; LEE, K. K.; SHANNON, K.; SPILLANE, A.; JONATHAN, A.; THOMPSON, J.; S. R. Melanoma dérmico primário: comportamento clínico, prognóstico e tratamento. Jornal Europeu de Oncologia Cirúrgica. v.46, p.2131-2139, 2020.
5. LINAG, L.; MAI, S.; MAI, G.; CHEN, Y.; LIU, L. DNA damage repair-related gene signature predicts prognosis and indicates immune cell infiltration landscape in skin cutaneous melanoma. Endocrinol (Lausanne). v. 26, n.13:88243, 2022.
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7. HARTMAN, R.; LIN, J. Y. Cutaneous Melanoma – A Review in Detection, Staging, and Management. Hematol Oncol Clin North Am. v. 33, n.1, p.25-38, 2019.
8.TEIXIDO, C; CASTILLO, P; MARTINEZ-VILA, C; ARANCE, A; ALOS, L. Molecular Markers and Targets in Melanoma. Cells. v.10, n.9:2320. 2021
9. BOBOS, M. Histopathologic classification and prognostic factors of melanoma: a 2021 update. Ital J Dermatol Venerol. v.156, n.3 p.300-32, 2021.
10.MORALES, A. J. P. Implicaciones diagnósticas, terapéuticas y pronósticas de la mutación BRAF V600E en melanomas cutáneos. Revista Información Científica. v. 98, n. 3, 2019.
1. Graduando em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix victorlorencini@aluno.multivix.edu.br
2. Graduando em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix ryanzennogueira@gmail.com
3. Graduando em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix franknetmimoso@hotmail.com
4. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix larissym@hotmail.com
5. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix biancateixeirasoiza@icloud.com
6. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix karollynbrandao@icloud.com
7. Graduando em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix guilhermeavellarbebber@gmail.com
8. Graduando em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix Davideoliveiradasilvaoliveira@gmail.com
9. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix eliscampospeterle@gmail.com
10. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix Larah.barbosa1@icloud.com
11. Graduando em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix Julincf12@hotmail.com
12. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix luizacabellino@gmail.com
13. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix mariapauladavidaltoe@gmail.com
14. Graduanda em Medicina na Faculdade Brasileira de Cachoeiro de Itapemirim – Multivix rafaelacarreirogoulart@gmail.com