REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8161984
Lorena de Alencar Ferreira Delmondes1
Ana Clara de Lima Tenório2
Fhelip Zenóbio Pessoa Araújo3
George Henrique Feitosa Chianca Bessa4
Isadora Januzzi Moreira5
José Otávio Delmondes de Alencar Melo6
Manahiá Figueiredo de Lyra Ferreira7
Marysa da Silva Crisanto Leão8
Victória Rodrigues de Andrade9
Yasmin Fausto de Oliveira10
Resumo
Introdução: O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica que atinge proporções epidêmicas no mundo todo. Caracteriza-se por ser uma síndrome metabólica de origem múltipla, decorrente ora da deficiência na produção de insulina, ora da resistência à ação da insulina. Quanto ao Diabetes Mellitus do tipo 2 (DM2), o mais prevalente, o início é insidioso, evoluindo com resistência à insulina e deficiência parcial na secreção de insulina pelas células-beta pancreáticas. Nesse contexto, pacientes com DM2 precisam controlar os níveis glicêmicos com mudanças no estilo de vida e terapia farmacológica, com vistas à prevenção de complicações. Entre os fármacos mais prescritos para o tratamento do DM2, encontra-se a metformina, um antidiabético oral pertencente à classe das biguanidas. Objetivo: Avaliar os efeitos do uso crônico da metformina em pacientes com diabetes tipo 2. Metodologia: O processo de pesquisa foi dividido em seis etapas: identificação do dilema de pesquisa; identificação de estudos científicos relevantes relacionados ao dilema; seleção dos estudos identificados; mapeamento dos estudos selecionados; agrupamento, síntese e apresentação dos resultados obtidos; referências fornecidas pelo autor. Nesse sentido, o dilema de pesquisa escolhido foi o seguinte: “Quais são os efeitos do uso da metformina em pacientes com diabetes tipo 2?”. Para a realização da pesquisa, foram selecionados estudos que apresentavam características ou resultados relevantes para responder à pergunta de pesquisa e que estavam diretamente relacionados às palavras-chave. No que diz respeito à extração dos dados, um dos autores conduziu a pesquisa na plataforma Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), que foi realizada no dia dez de julho, utilizando as palavras-chave metformina e diabetes tipo 2. Resultados: Identificou-se na literatura revisada a associação entre o uso de metformina e o aumento da longevidade, a redução do risco de câncer de pâncreas, a redução do risco de acidente vascular cerebral, diminuição da incidência de demência e um efeito nefroprotetor, além de efeito positivo sobre o metabolismo ósseo em pacientes com DM2. Por outro lado, observou-se também a associação entre o uso da metformina e a deficiência de vitamina B12. Conclusão: Diante da revisão de literatura realizada e das evidências apresentadas, percebe-se que os efeitos da metformina vão além do controle glicêmico e suscitam a necessidade de melhor entendimento das interações bioquímicas subjacentes, ainda não completamente compreendidos. Foram observados efeitos neuroprotetores, nefroprotetores, cardioprotetores, no metabolismo ósseo, na redução de incidência de neoplasia de pâncreas, além de efeito negativo na vitamina B12, aumentando a incidência de deficiência.
Palavras-chave: Metformina; diabetes tipo 2.
1. Introdução
O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica que atinge proporções epidêmicas no mundo todo. Caracteriza-se por ser uma síndrome metabólica de origem múltipla, decorrente ora da deficiência na produção de insulina, ora da resistência à ação da insulina. Quanto ao Diabetes Mellitus do tipo 2 (DM2), o mais prevalente, o início é insidioso, evoluindo com resistência à insulina e deficiência parcial na secreção de insulina pelas células-beta pancreáticas, de maneira que o curso natural da doença costuma envolver retinopatia, nefropatia, neuropatia e vasculopatia. Nesse contexto, pacientes com DM2 precisam controlar os níveis glicêmicos com mudanças no estilo de vida e terapia farmacológica, com vistas à prevenção de complicações. Entre os fármacos mais prescritos para o tratamento do DM2, encontra-se a metformina, um antidiabético oral pertencente à classe das biguanidas.
Quanto ao mecanismo molecular da metformina, seu principal efeito anti-hiperglicemiante consiste na redução da gliconeogênese hepática. Além disso, ela não só diminui a absorção gastrointestinal da glicose e aumenta a sensibilidade à insulina, mas também melhora indiretamente a resposta da célula-beta à glicose por reduzir a glicotoxicidade e os níveis de ácidos graxos livres. Todavia, quando da administração de qualquer medicação, segue-se uma série de processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos não completamente compreendidos e possivelmente individuais, que envolve um grande número de genes codificadores de enzimas, proteínas transportadoras ou alvos de fármacos. Nesta revisão, nós buscamos avaliar os efeitos do uso crônico da metformina em pacientes com diabetes tipo 2.
2. Metodologia
O processo de pesquisa foi dividido em seis etapas: identificação do dilema de pesquisa; identificação de estudos científicos relevantes relacionados ao dilema; seleção dos estudos identificados; mapeamento dos estudos selecionados; agrupamento, síntese e apresentação dos resultados obtidos; referências fornecidas pelo autor. Nesse sentido, o dilema de pesquisa escolhido foi o seguinte: “Quais são os efeitos do uso da metformina em pacientes com diabetes tipo 2?”.
Para a realização da pesquisa, foram selecionados estudos que apresentavam características ou resultados relevantes para responder à pergunta de pesquisa e que estavam diretamente relacionados às palavras-chave: metformina e diabetes tipo 2. Foram considerados tanto estudos qualitativos quanto quantitativos. Os critérios de exclusão adotados foram: artigos incompletos e estudos que não estavam relacionados às palavras-chave desta revisão.
No que diz respeito à extração dos dados, um dos autores conduziu a pesquisa na plataforma Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), que foi realizada no dia dez de julho, utilizando as palavras-chave metformina e diabetes tipo 2. Com base nos dados obtidos, foi conduzida uma análise dos artigos encontrados. Cada texto foi avaliado por dois investigadores, sendo que a inclusão dos estudos nesta revisão foi determinada por consenso. A agregação dos estudos selecionados nesta revisão foi realizada por dois autores e confirmada pelos demais. Para fins de organização dos dados obtidos, foi utilizada uma tabela contendo as seguintes informações: título do artigo; autores; ano de publicação; tipo de estudo; objetivo do estudo e principais achados.
3. Resultados
| Título do Artigo | Autor(es) | Ano de Publicação | Tipo de estudo | Objetivo do estudo | Principais achados |
| Metformin use and risk of ischemic stroke in patients with type 2 diabetes: A cohort study | Yu, H; Yang, R T; Wang, S Y; Wu, J H; Wang, M Y; Qin, X Y; Wu, T; Chen, D F; Wu, Y Q; Hu, Y H. | 2023 | Estudo coorte prospectivo | Avaliar a relação entre o uso da metformina e o risco de acidente vascular cerebral isquêmico em pacientes com DM2 | Entre os pacientes com diabetes tipo 2 em áreas rurais do norte da China, o uso de metformina estava associado a uma menor incidência de acidente vascular cerebral isquêmico, especialmente em pacientes com mais de 60 anos. Houve uma interação entre o controle glicêmico e o uso de metformina na incidência de acidente vascular cerebral isquêmico. |
| Avaliação da deficiência de vitamina B12 em idosos usuários e não usuários de metformina | Ana Paula Domingues Campos, Caroline Rizzatti Marques, Matheus Marquardt, Guilherme Brolesi Anacleto, Pedro Gabriel Ambrósio, Gabriela Serafim Keller, Kristian Madeira | 2022 | Estudo observacional retrospectivo | Determinar o nível de vitamina B12 em usuários e não usuários de metformina de um ambulatório de geriatria no sul de Santa Catarina e avaliar fatores que possam interferir no nível desta vitamina. | Dos pacientes que possuem deficiência de vitamina B12, 26,4% fazem uso de metformina. Dos pacientes que usam metformina, 36,8% possuem deficiência de vitamina B12. No uso de Inibidor da Bomba de Prótons (IBP), 39,6% apresentaram deficiência, e naqueles em uso concomitante de metformina e IBP, 9,4% apresentaram deficiência da vitamina |
| The relationship between the use of metformin and the risk of pancreatic cancer in patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis. | Hu, Jian; Fan, Hong-Dan; Gong, Jian-Ping; Mao, Qing-Song | 2023 | Revisão sistemática | Avaliar a relação entre o uso de metformina e o risco de câncer de pâncreas em pacientes com diabetes tipo 2 | A análise geral mostrou que, em comparação com a não utilização de metformina, o uso de metformina pode reduzir o risco de câncer de pâncreas em pacientes com diabetes tipo 2. A análise de subgrupos mostrou que, em comparação com o uso de medicamentos hipoglicemiantes, o uso de metformina pode reduzir o risco de câncer de pâncreas em pacientes com diabetes tipo 2. No entanto, em comparação com a ausência de medicamentos ou apenas terapia dietética, os usuários de metformina podem aumentar o risco de câncer de pâncreas. |
| Comparison of long-term effects of metformin on longevity between people with type 2 diabetes and matched non-diabetic controls. | Stevenson-Hoare, Joshua; Leonenko, Ganna; Escott-Price, Valentina | 2023 | Coorte retrospectivo | Avaliar a relação entre o uso de metformina e a longevidade em pacientes com DM2, quando comparados com pacientes não diabéticos | Utilizando o período completo de vinte anos, constatamos que pacientes com diabetes tipo 2 tratados com metformina apresentaram tempo de sobrevida mais curto em comparação com os controles correspondentes, assim como os pacientes tratados com sulfonilureia. Os pacientes em tratamento com metformina apresentaram melhor sobrevida do que os pacientes em tratamento com sulfonilureia, controlando a idade. Nos primeiros três anos, a terapia com metformina mostrou benefícios em relação aos controles correspondentes, mas essa tendência se inverteu após cinco anos de tratamento. |
| Comparison of the Effects of Metformin and Thiazolidinediones on Bone Metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis | Chen, Ru-Dong; Yang, Cong-Wen; Zhu, Qing-Run; Li, Yu; Hu, Hai-Feng; Wang, Da-Chuan; Han, Shi-Jie | 2023 | Revisão sistemática e metanálise | Comparar os efeitos de dois tipos de medicamentos redutores de glicose, metformina e tiazolidinedionas (TZD), na densidade mineral óssea e no metabolismo ósseo em pacientes com diabetes mellitus. | O grupo da metformina teve uma densidade mineral óssea (DMO) 2,77% maior do que o grupo da tiazolidinediona até 52 semanas; no entanto, entre 52 e 76 semanas, o grupo da metformina apresentou uma DMO 0,83% menor. O telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (CTX) e o pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I (PINP) foram reduzidos em 18,46% e 9,94% no grupo da metformina em comparação com o grupo da tiazolidinedionas. |
| Metformin and Canagliflozin Are Equally Renoprotective in Diabetic Kidney Disease but Have No Synergistic Effect. | Corremans, Raphaëlle; Vervaet, Benjamin A; Dams, Geert; D’Haese, Patrick C; Verhulst, Anja. | 2023 | Estudo experimental em animais | Comparar a eficácia da metformina, canagliflozina é uma combinação de ambas com quercetina em relação ao desenvolvimento e progressão da DRC (Doença Renal Crônica) em ratos. | A metformina foi capaz de proteger as células renais do túbulo proximal, reduzir os túbulos lesionados e prevenir a acumulação de colágeno, mesmo na ausência de controle glicêmico adequado. A via NF-κB pode, pelo menos em parte, ser mais importante, uma vez que a sua regulação negativa, assim como a regulação negativa do seu alvo subsequente CCL2, esteve associada às ações renoprotetoras da metformina e da canagliflozina no desenvolvimento da DRC. |
| Metformin Use Is Associated With Lower Mortality in Veterans With Diabetes Hospitalized With Pneumonia | Mohammed, Turab; Bowe, Michael; Plant, Alexandria; Perez, Mario; Alvarez, Carlos A; Mortensen, Eric M. | 2023 | Coorte retrospectivo | Examinar a associação da prescrição ambulatorial prévia de metformina com a mortalidade em 30 e 90 dias para veteranos mais velhos com diabetes pré-existente hospitalizados com pneumonia. | O uso prévio de metformina foi associado a uma mortalidade significativamente menor após o ajuste para possíveis fatores de confusão. |
| Metformin Adherence Reduces the Risk of Dementia in Patients With Diabetes: A Population-based Cohort Study. | Chen, Po-Chih; Hong, Chien-Tai; Chen, Wan-Ting; Chan, Lung; Chien, Li-Nien. | 2023 | Coorte retrospectivo | Avaliar se há associação entre o uso de metformina e o risco de demência e doença de Parkinson | A adesão à metformina foi associada a um risco significativamente menor de demência, mas não de doença de Parkinson. A análise de subgrupos revelou que o risco de demência foi significativamente reduzido em pacientes aderentes à metformina, tanto do sexo masculino quanto feminino, em qualquer faixa de idade, com ou sem tratamento simultâneo com insulina. |
4. Discussão
Existem divergências na comunidade científica sobre um possível efeito da metformina sobre a longevidade. Nesta revisão, identificou-se que o uso da metformina aumenta a expectativa de vida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em comparação com o uso de outros antidiabéticos (sulfonilureias, por exemplo). Por outro lado, quando da comparação entre diabéticos em uso de metformina e não diabéticos sem uso de metformina, observou-se que o segundo grupo teve maior longevidade, o que poderia induzir à conclusão de que a metformina não tem benefício no que concerne ao aumento da expectativa de vida. No entanto, para que essa afirmação pudesse ser aceita como verdade provisória científica, seria necessário o ajuste do fator de confusão DM2, ou seja, haveria de se comparar a longevidade de não-diabéticos em uso de metformina e não-diabéticos sem uso de metformina. Em suma, pode-se afirmar que a metformina é capaz de prolongar a expectativa de vida em pacientes com DM2, provavelmente devido ao efeito protetor que exerce na progressão da nefropatia diabética e das vasculopatias.
A associação entre o uso de metformina e a redução da incidência de acidente vascular cerebral isquêmico pode ser atribuída aos efeitos diretos da metformina no controle glicêmico, mas pode ser influenciada por outros fatores, como possíveis efeitos sobre citocinas pró-inflamatórias e demais cascatas bioquímicas associadas à saúde cardiovascular. A compreensão desse efeito protetor da metformina no acidente vascular cerebral isquêmico e a consideração da interação com o controle glicêmico podem auxiliar na melhoria do manejo do diabetes tipo 2 e na prevenção de complicações cardiovasculares nesses pacientes.
Além disso, observou-se incidência menor de câncer de pâncreas nos pacientes com DM2 em uso de metformina, em comparação com pacientes com DM2 em uso de outras opções farmacológicas. No entanto, quando comparado com pacientes não-diabéticos sem uso de metformina, os pacientes do primeiro grupo tiveram incidência maior de neoplasia de pâncreas. Nesse sentido, devido aos fatores de confusão envolvidos na segunda comparação (presença de diabetes), é possível afirmar apenas que, dado que o paciente tem DM2, há benefício na utilização de metformina na redução do risco de câncer pancreático.
No que diz respeito à nefropatia diabética, a metformina tem demonstrado benefícios na proteção das células renais do túbulo proximal, na redução da lesão tubular e na prevenção do acúmulo de colágeno. Esse efeito foi percebido mesmo na ausência de controle glicêmico adequado, o que permite afirmar que o efeito nefroprotetor da metformina está relacionado a mecanismos bioquímicos não vinculados diretamente à glicemia. Nesse sentido, identificou-se efeito da metformina, quando em associação com a canagliflozina, na redução da expressão de RNA mensageiro do Fator Nuclear Kappa B, um mediador importante na resposta inflamatória. A literatura revisada indica que esse efeito na cascata inflamatória pode ser central na explicação da relação entre o uso da metformina e a redução da lesão renal no DM2, mas ainda não há consenso científico acerca disso.
Outrossim, estudos têm investigado o impacto da metformina na densidade mineral óssea ao longo do tempo. Resultados sugerem que o uso de metformina pode ter efeitos variáveis na densidade mineral óssea. Em alguns estudos, o grupo que utilizou metformina apresentou uma densidade mineral óssea maior em comparação com outro grupo de medicamentos, especialmente em períodos mais curtos de tempo. No entanto, em análises de longo prazo, essa diferença pode diminuir ou até mesmo se inverter, com o grupo da metformina apresentando uma densidade mineral óssea menor. Além disso, marcadores bioquímicos relacionados ao metabolismo ósseo, como CTX (C-terminal telopeptídeo do colágeno tipo I) e PINP (pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I), têm sido estudados para compreender melhor os efeitos da metformina na saúde óssea. Em comparação com outro grupo de medicamentos, a metformina pode levar a alterações nos níveis desses marcadores, indicando possíveis modulações do metabolismo ósseo.
Estudos têm demonstrado uma associação entre o uso prévio de metformina e uma menor taxa de mortalidade em pacientes hospitalizados com pneumonia. Apesar das limitações e da necessidade de mais estudos, os achados preliminares sugerem um possível efeito benéfico do uso prévio de metformina na redução da mortalidade em pacientes hospitalizados com pneumonia. Essa associação ressalta a importância de investigar os possíveis efeitos da metformina além do controle glicêmico, especialmente no que diz respeito à modulação do sistema imune.
No que diz respeito aos efeitos não relacionados ao controle glicêmico, identificou-se na literatura revisada que a metformina tem sido associada a um menor risco de demência em pacientes com DM2. Além disso, análises de subgrupos em diferentes populações demonstraram consistentemente essa associação benéfica. Essas análises consideraram fatores como sexo, idade e uso simultâneo de insulina. Independentemente dessas características, os pacientes que aderiram ao tratamento com metformina mostraram um risco significativamente menor de demência em comparação com aqueles que não utilizaram o medicamento ou que tiveram baixa adesão. Esses achados sugerem que a metformina pode ter efeitos neuroprotetores e desempenhar um papel na prevenção da demência em pacientes com diabetes tipo 2.
No que tange aos efeitos adversos, percebeu-se que o uso de metformina tem sido associado a uma maior prevalência de deficiência de vitamina B12 em pacientes diabéticos. A incidência dessa carência nutricional foi de 36,8% em pacientes em uso de metformina, o que é considerado alto, mas levemente menor que a incidência da mesma deficiência em pacientes em uso de Inibidores da Bomba de Prótons. Nesse sentido, entende-se que os pacientes em uso de metformina devem acompanhar periodicamente os níveis de vitamina B12, e essa deficiência deve ser considerada como diagnóstico diferencial quando do relato de fraqueza, formigamentos e até confusão.
Ainda no que concerne à vitamina B12, deve-se considerar uma importante associação ainda não tão bem discutida. Pacientes com síndrome metabólica (obesidade central, hipertensão arterial sistêmica, diabetes, dislipidemia) tem sido frequentemente indicados para a realização de cirurgias bariátricas, o que sabidamente influencia negativamente na capacidade de absorção da vitamina B12, muitas vezes exigindo reposição periódica continuamente. Nesse contexto, é importante avaliar o status de vitamina B12 com ainda mais cuidado quando da prescrição de metformina em pacientes diabéticos submetidos à cirurgia bariátrica.
5. Conclusão
Diante da revisão de literatura realizada e das evidências apresentadas, percebe-se que os efeitos da metformina vão além do controle glicêmico e suscitam a necessidade de melhor entendimento das interações bioquímicas subjacentes, ainda não completamente compreendidas. Foram observados efeitos neuroprotetores, nefroprotetores, cardioprotetores, no metabolismo ósseo, na redução de incidência de neoplasia de pâncreas, além de efeito negativo na vitamina B12, aumentando a incidência de deficiência.
Nesse sentido, destaca-se o papel da metformina na prevenção das complicações associadas à DM2, como a nefropatia diabética, que está entre as causas mais comuns de Doença Renal Crônica. Além disso, observou-se redução na incidência de acidente vascular isquêmico, aumento na expectativa de vida, redução da incidência de câncer de pâncreas e possíveis efeitos imunomoduladores.
Em suma, entende-se que a metformina tem grande relevância no arsenal terapêutico da DM2, não só pelos efeitos no controle glicêmico, mas também pelos demais efeitos acima citados, muitos dos quais estão desvinculados desse efeito principal e sobre os quais ainda não há conhecimento profundo, suscitando a necessidade de mais estudos a esse respeito.
6. Referências
YU, H. et al. Metformin use and risk of ischemic stroke in patients with type 2 diabetes: A cohort study. Beijing da xue xue bao. Yi xue ban= Journal of Peking University. Health Sciences, v. 55, n. 3, p. 456-464, 2023.
CAMPOS, Ana Paula Domingues et al. Avaliação da deficiência de vitamina B12 em idosos usuários e não usuários de metformina. Revista da AMRIGS, v. 66, n. 1, p. 184-188, 2022.
HU, Jian et al. The relationship between the use of metformin and the risk of pancreatic cancer in patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMC gastroenterology, v. 23, n. 1, p. 1-21, 2023.
STEVENSON-HOARE, Joshua; LEONENKO, Ganna; ESCOTT-PRICE, Valentina. Comparison of long-term effects of metformin on longevity between people with type 2 diabetes and matched non-diabetic controls. BMC Public Health, v. 23, n. 1, p. 804, 2023.
CHEN, Ru-Dong et al. Comparison of the Effects of Metformin and Thiazolidinediones on Bone Metabolism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicina, v. 59, n. 5, p. 904, 2023.
CORREMANS, Raphaëlle et al. Metformin and Canagliflozin Are Equally Renoprotective in Diabetic Kidney Disease but Have No Synergistic Effect. International journal of molecular sciences, v. 24, n. 10, p. 9043, 2023.
MOHAMMED, Turab et al. Metformin use is associated with lower mortality in veterans with diabetes hospitalized with pneumonia. Clinical Infectious Diseases, v. 76, n. 7, p. 1237-1244, 2023.
CHEN, Po-Chih et al. Metformin adherence reduces the risk of dementia in patients with diabetes: A population-based cohort study. Endocrine Practice, v. 29, n. 4, p. 247-253, 2023.
1Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
2Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
3Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
4Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO
5Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
6Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
7Graduanda em medicina pela Universidade Maurício de Nassau (UNINASSAU)
8Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
9Graduanda em medicina pela Universidade Cesumar (UNICESUMAR)
10Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)