REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8113342
Lorena de Alencar Ferreira Delmondes1
Ana Clara de Lima Tenório2
Gabriela Maria Brito Ramos3
George Henrique Feitosa Chianca Bessa4
Isadora Januzzi Moreira5
Larissa Ricarte Linhares Lucena Seixas6
Matheus Vieira Cabral Figueiredo7
Ricardo Carneiro Leal Paes Barreto8
Thainá Aymar Ribeiro9
Walmir Teixeira Neto10
Resumo
Introdução: O transtorno do espectro autista (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por desenvolvimento atípico, manifestações comportamentais, déficits na comunicação e na interação social, padrões de comportamento repetitivos e estereotipados, em que a criança pode apresentar um repertório restrito de interesses e atividades. A prevalência do TEA tem aumentado constantemente nas últimas duas décadas e as causas ainda não são totalmente conhecidas. A vitamina D auxilia na proliferação de células neurais e nas funções de neurotransmissão, assim, sua deficiência pode estar associada com a etiologia do TEA. Objetivo: avaliar os efeitos da suplementação de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista. Metodologia: para elaborar esta revisão de escopo, foram empregadas as diretrizes metodológicas propostas por Arksey e O’Malley (2002), juntamente com as melhorias sugeridas por Levac, Colquhoun e O’Brien (2010), com base na lista de verificação PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis), disponível em ‘http://www.prisma-statement.org/‘. Resultados: Identificou-se na literatura revisada que, entre as crianças com TEA, há uma associação entre níveis mais baixos de vitamina D e sintomatologia mais grave, o que suscita o questionamento acerca da possibilidade de melhora da sintomatologia quando do aumento dos níveis de vitamina D. Nesse sentido, a literatura revisada indica que a suplementação melhora os sintomas clínicos de crianças com TEA. Conclusão: A partir da análise dos artigos revisados, verifica-se que a deficiência de vitamina D está associada não só ao desenvolvimento de transtorno do espectro autista, mas também ao agravo dos sintomas clínicos. No que diz respeito à suplementação de vitamina D, identificou-se que há alívio dos sintomas clínicos do TEA, sem registro de efeitos adversos.
Palavras-chave: Transtorno do espectro autista; infância; vitamina D
1. Introdução
O transtorno do espectro autista (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por desenvolvimento atípico, manifestações comportamentais, déficits na comunicação e na interação social, padrões de comportamento repetitivos e estereotipados, em que a criança pode apresentar um repertório restrito de interesses e atividades. A prevalência do TEA tem aumentado constantemente nas últimas duas décadas, de 1 em cada 150 (2004) para 1 em cada 36 (2023) crianças aos 8 anos, segundo o Centers for Disease Control (CDC) dos Estados Unidos. Nesse contexto, embora parte desse aumento seja atribuído ao aperfeiçoamento dos critérios de diagnóstico e do conhecimento médico acerca da doença, é provável que fatores de risco genéticos e ambientais também sejam responsáveis por esse quadro.
As causas do transtorno do espectro autista não são totalmente conhecidas. A pesquisa científica sempre concentrou esforços no estudo da predisposição genética, analisando mutações espontâneas que podem ocorrer no desenvolvimento do feto e na herança genética passada de pais para filhos. No entanto, há evidência de que apenas 10 a 20% dos casos de TEA podem ser atribuídos a fatores genéticos, o que suscita a necessidade da pesquisa científica concentrar esforços na identificação de outros fatores associados ao TEA na tentativa de prevenir e controlar a escalada da prevalência dessa doença.
No que diz respeito aos possíveis fatores ambientais desencadeantes ou predisponentes ao TEA, está a deficiência de vitaminas (A, D, B6, B9 e B12), que pode comprometer a função cerebral devido ao seu papel em cascatas de sinalização que afetam a capacidade funcional neuronal. Nesse sentido, tem-se, com base em dados de estudos epidemiológicos que identificaram maior prevalência de transtorno do espectro do autismo em regiões com menor incidência de raios ultravioleta do tipo B, a hipótese de que a deficiência de vitamina D está relacionada de alguma forma à fisiopatologia do TEA. Diante disso, o presente artigo tem por objetivo avaliar os efeitos da suplementação de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista.
2. Metodologia
2.1 Protocolo e registro
Para realizar essa revisão de abrangência, utilizamos as orientações metodológicas propostas por Arksey e O’Malley (2002), juntamente com as melhorias sugeridas por Levac, Colquhoun e O’Brien (2010), com base na lista de verificação PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis), disponível em ‘http://www.prisma-statement.org/’. Dessa maneira, o processo de investigação foi dividido em seis fases: identificação do dilema de pesquisa; identificação de estudos científicos relevantes relacionados ao dilema; seleção dos estudos identificados; mapeamento dos estudos selecionados; agrupamento, síntese e apresentação dos resultados obtidos; referências fornecidas pelo autor. Além disso, o dilema de pesquisa foi elaborado seguindo o formato PICO: (p) indivíduos de 0 a 14 anos com transtorno do espectro autista, (i) suplementação de vitamina D como alternativa terapêutica, (c) sem critérios de comparação, (o) efeitos nos sintomas tradicionais de pacientes com transtorno do espectro autista. Sendo assim, a questão de pesquisa escolhida foi a seguinte: “Quais são os impactos da suplementação de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista?”.
2.2 Critérios de seleção
Para a realização da pesquisa, foram selecionados estudos que apresentavam características ou resultados relevantes para responder à pergunta de pesquisa e que estavam diretamente relacionados às palavras-chave: transtorno do espectro autista, infância e vitamina D. Foram considerados tanto estudos qualitativos quanto quantitativos. Os critérios de exclusão adotados foram: artigos incompletos e estudos que não estavam relacionados às palavras-chave desta revisão.
2.3 Medidas de extração de dados
Um dos autores conduziu a pesquisa na plataforma Medline (Medical Literature Analysis and Retrievel System Online), que foi realizada no dia vinte e seis de junho, utilizando as palavras-chave transtorno do espectro autista, infância e vitamina D. Com base nos dados obtidos, foi conduzida uma análise dos artigos encontrados. Cada texto foi avaliado por dois investigadores, sendo que a inclusão dos estudos nesta revisão foi determinada por consenso. A agregação dos estudos selecionados nesta revisão foi realizada por dois autores e confirmada pelos demais.
2.4 Medidas de sumarização
Para fins de sumarização dos dados dos artigos selecionados, foi utilizada uma tabela contendo as seguintes informações: título do artigo; autores; ano de publicação; tipo de estudo; objetivo do estudo e principais achados.
3. Resultados
| Título do Artigo | Autor(es) | Ano de Publicação | Tipo de estudo | Objetivo do estudo | Principais achados |
| Vitamin D status is primarily associated with core symptoms in children with autism spectrum disorder: A multicenter study in China. | Qi, Xiujie; Yang, Ting; Chen, Jie; Dai, Ying; Chen, Li; Wu, Lijie; Hao, Yan; Li, Ling; Zhang, Jie; Ke, Xiaoyan; Yi, Mingji; Hong, Qi; Chen, Jinjin; Fang, Shuanfeng; Wang, Yichao; Wang, Qi; Jin, Chunhua; Jia, Feiyong; Li, Tingyu | 2022 | Estudo transversal | Investigar a relação entre o status de vitamina D e os sintomas centrais e níveis de neurodesenvolvimento em crianças com TEA por meio de um levantamento multicêntrico. | Os níveis séricos de vitamina D3 estavam principalmente associados aos sintomas centrais em crianças com TEA, e indivíduos com níveis relativamente mais baixos de 25(OH)D apresentavam uma sintomatologia mais grave. |
| The Role of Vitamin D Supplementation in Children with Autism Spectrum Disorder: A Narrative Review. | Kittana, Monia; Ahmadani, Asma; Stojanovska, Lily; Attlee, Amita. | 2022 | Revisão narrativa | Revisar as evidências de estudos experimentais e avaliar a eficácia da suplementação de vitamina D na redução da gravidade em crianças com TEA. | Os dados dos estudos experimentais revisados fornecem evidências de apoio ao papel da vitamina D na redução da gravidade do TEA, conforme evidenciado pelas mudanças significativas nas medidas de gravidade do TEA. |
| The effect of vitamin D supplementation in treatment of children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. | Li, Bingbing; Xu, Yiran; Zhang, Xiaoli; Zhang, Lingling; Wu, Yanan; Wang, Xiaoyang; Zhu, Changlian. | 2022 | Revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados | Avaliar a eficácia da suplementação de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista | A suplementação de vitamina D parece ser benéfica para a hiperatividade, mas não para os sintomas centrais ou outros comportamentos e condições associados ao TEA. Futuros ensaios clínicos randomizados com amostras de grande tamanho examinando o efeito da suplementação de vitamina D no TEA entre indivíduos com baixos níveis séricos de vitamina D no início são necessários. |
| Effects of vitamin D supplementation on core symptoms, serum serotonin, and interleukin-6 in children with autism spectrum disorders: A randomized clinical trial. | Javadfar, Zohreh; Abdollahzad, Hadi; Moludi, Jalal; Rezaeian, Shahab; Amirian, Houshang; Foroughi, Ali Akbar; Nachvak, Seyed Mostafa; Goharmehr, Nasrin; Mostafai, Roghayeh. | 2020 | Ensaio clínico randomizado | Avaliar o efeito da suplementação de vitamina D nos sintomas centrais e nos níveis séricos de serotonina e IL-6 em crianças com transtorno do espectro autista. | Mais de 86% dos pacientes apresentavam deficiência de vitamina D no início do estudo. Os níveis séricos de 25(OH)D aumentaram significativamente no grupo da vitamina D (P = 0,001). Os sintomas clínicos do autismo medidos pelas escalas CARS e ATEC foram significativamente aliviados (P = 0,021 e P = 0,020, respectivamente). Os níveis séricos de serotonina e interleucina-6 e a escala ABC-C permaneceram sem mudanças significativas. |
| Fluctuations in clinical symptoms with changes in serum 25(OH) vitamin D levels in autistic children: Three cases report | Jia, Feiyong; Shan, Ling; Wang, Bing; Li, Honghua; Feng, Junyan; Xu, Zhida; Saad, Khaled. | 2018 | Relato de casos | Avaliar o perfil de expressão dos sintomas quando da presença ou suspensão da suplementação de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista. | Os sintomas principais do transtorno do espectro autista em crianças são melhorados após a suplementação de vitamina D. Portanto, a vitamina D pode desempenhar um papel vital na fisiopatologia do TEA. A avaliação clínica da deficiência de vitamina D e a subsequente suplementação, se necessário, são fundamentais. |
| Evaluation of serum 25-Hydroxy vitamin D levels in children with autism Spectrum disorder | Arastoo, Ali Asghar; Khojastehkia, Hesam; Rahimi, Zahra; Khafaie, Morteza Abdullatif; Hosseini, Syed Ahmad; Mansouri, Mohammad Taghi; Yosefyshad, Shabnam; Abshirini, Maryam; Karimimalekabadi, Noshin; Cheraghi, Maria. | 2018 | Estudo transversal | Avaliar o nível sérico de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista em comparação com crianças saudáveis. | Em crianças com Transtorno do Espectro Autista (TEA), o nível médio de 25-hidroxivitamina D no soro foi de 9,03 ± 4,14 ng/mg. No grupo com TEA, 96,8% (30 indivíduos) apresentaram deficiência de vitamina D. No grupo de crianças saudáveis, o nível médio de 25-hidroxivitamina D no soro foi de 15,25 ± 7,89 ng/mg. O nível médio de 25-hidroxivitamina D no soro no grupo de crianças com autismo foi significativamente menor do que no grupo de controle (P > 0,001). |
| Blunted serum 25(OH)D response to vitamin D3 supplementation in children with autism | Kerley, Conor P; Elnazir, Basil; Greally, Peter; Coghlan, David. | 2020 | Análise post-hoc de ensaios clínicos randomizados | Avaliar o aumento dos níveis de vitamina D quando da suplementação em crianças com transtorno do espectro autista. | Apesar de características demográficas semelhantes, crianças com TEA apresentaram um menor aumento nos níveis de 25(OH)D com a suplementação. Mecanismos potenciais incluem alterações na absorção/metabolismo, bem como fatores genéticos. |
| In the search for reliable biomarkers for the early diagnosis of autism spectrum disorder: the role of vitamin D | El-Ansary, Afaf; Cannell, John J; Bjørklund, Geir; Bhat, Ramesa Shafi; Al Dbass, Abeer M; Alfawaz, Hanan A; Chirumbolo, Salvatore; Al-Ayadhi, Laila | 2018 | Estudo transversal | Determinar se há alguma relação entre os níveis de vitamina D, os biomarcadores testados e a presença e gravidade do TEA. | Foi encontrado níveis mais baixos de vitamina D em crianças sauditas com TEA. Encontramos uma associação inversa significativa entre hipovitaminose D e desenvolvimento cognitivo prejudicado, conforme medido pelo CARS. Isso é compatível com a hipótese de que a vitamina D desempenha um papel na etiologia do TEA. Encontrou-se também que os níveis de 25(OH)D3 e hs-CRP estão anormais no TEA. Além disso, foi encontrado redução nos níveis de CYP1B1. |
4. Discussão
Inicialmente, um mecanismo proposto para os efeitos da vitamina D no TEA envolve sua influência sobre a serotonina, um neurotransmissor essencial para a função cerebral adequada. Estudos têm mostrado que a deficiência de vitamina D está associada a níveis reduzidos de serotonina no cérebro, o que pode afetar negativamente a conectividade neuronal e os sintomas comportamentais do TEA.
Ademais, a vitamina D é conhecida por modular a função do sistema imunológico e reduzir a inflamação, que tem sido relacionada ao desenvolvimento de transtorno do espectro autista e outros prejuízos ao neurodesenvolvimento. Nesse contexto, a suplementação de vitamina D pode ter efeitos positivos na regulação do sistema imunológico e na redução da inflamação, potencialmente explicando a melhora dos sintomas graves do TEA.
Outro aspecto a ser considerado é o papel das neurotrofinas, como o fator de crescimento nervoso (NGF) e o fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF), na função cerebral e no desenvolvimento neuronal. Estudos indicam que a vitamina D pode aumentar a expressão dessas neurotrofinas, o que pode ser benéfico para as crianças com TEA, uma vez que essas substâncias estão envolvidas na regulação do crescimento e função neuronal.
Na avaliação da possível eficácia terapêutica da suplementação de vitamina D em crianças com transtorno do espectro autista (TEA), é pertinente estudar os níveis de 25(OH)D em crianças com TEA relativamente a crianças saudáveis, na tentativa de investigar se há correlação. Nesse sentido, os estudos revisados indicam que há diferença estatisticamente significativa nos níveis de 25(OH)D entre esses dois grupos, de maneira que crianças com TEA apresentam níveis inferiores.
Ademais, identificou-se na literatura revisada que, entre as crianças com TEA, há uma associação entre níveis mais baixos de vitamina D e sintomatologia mais grave, o que suscita o questionamento acerca da possibilidade de melhora da sintomatologia quando do aumento dos níveis de vitamina D. Nesse sentido, a literatura revisada indica que a suplementação melhora os sintomas clínicos de crianças com TEA, avaliados de acordo com escalas como CARS e ATEC.
5. Conclusão
A partir da análise dos artigos revisados, verifica-se que a deficiência de vitamina D está associada não só ao desenvolvimento de transtorno do espectro autista, mas também ao agravo dos sintomas clínicos. No que diz respeito à suplementação de vitamina D, identificou-se que há alívio dos sintomas clínicos do TEA, sem relato de eventos adversos. Por outro lado, é pertinente destacar que os estudos revisados incluíram poucos pacientes, por curtos períodos e não houve padronização entre os estudos no que concerne às escalas utilizadas na avaliação da gravidade dos sintomas, tampouco à dose administrada. Apesar disso, entende-se que a suplementação de vitamina D pode ser uma opção promissora como terapia adjuvante no TEA, devido especialmente aos efeitos na redução da gravidade, sem registro de efeitos adversos, mas também à correlação bem estabelecida de baixos níveis de vitamina D em crianças com TEA.
6. Referências
QI, Xiujie et al. Vitamin D status is primarily associated with core symptoms in children with autism spectrum disorder: A multicenter study in China. Psychiatry Research, v. 317, p. 114807, 2022.
KITTANA, Monia et al. The role of vitamin D supplementation in children with autism spectrum disorder: a narrative review. Nutrients, v. 14, n. 1, p. 26, 2021.
LI, Bingbing et al. The effect of vitamin D supplementation in treatment of children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutritional Neuroscience, v. 25, n. 4, p. 835-845, 2022.
JAVADFAR, Zohreh et al. Effects of vitamin D supplementation on core symptoms, serum serotonin, and interleukin-6 in children with autism spectrum disorders: A randomized clinical trial. Nutrition, v. 79, p. 110986, 2020.
JIA, Feiyong et al. Fluctuations in clinical symptoms with changes in serum 25 (OH) vitamin D levels in autistic children: three cases report. Nutritional neuroscience, v. 22, n. 12, p. 863-866, 2019.
ARASTOO, Ali Asghar et al. Evaluation of serum 25-Hydroxy vitamin D levels in children with autism Spectrum disorder. Italian Journal of Pediatrics, v. 44, p. 1-5, 2018.
KERLEY, Conor P. et al. Blunted serum 25 (OH) D response to vitamin D3 supplementation in children with autism. Nutritional neuroscience, v. 23, n. 7, p. 537-542, 2020.
EL-ANSARY, Afaf et al. In the search for reliable biomarkers for the early diagnosis of autism spectrum disorder: the role of vitamin D. Metabolic brain disease, v. 33, p. 917
1Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
2Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
3Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
4Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
5Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
6Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
7Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
8Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
9Graduanda em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)
10Graduando em medicina pela Faculdade de Medicina de Olinda (FMO)