REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8097208
Carlos Castor Batista Timóteo da Silva
Pablo Picasso Felix Correia
Orientador: Eduardo Pereira Paschoal
RESUMO
Objetivo: analisar a literatura acerca dos efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) no humor de mulheres em climatério/menopausa. Metodologia: Revisão sistemática realizada nas bases de dados Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Biomedical Literature from Medical Literature Analy-sis and Retrieval System Online (PubMed) e Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE) com os descritores: ((((menopause) OR (postmenopause)) AND (Hormone Replacement Therapy)) OR (Estrogen Replacement Therapy)) AND (mood disorder). Resultados: Os estudos divergiram quanto ao uso da TRH, visto que, uns relataram prevenção e melhora dos transtornos de humor nos períodos de climatério, menopausa e pós menopausa e outros evidenciaram que seu uso induzia a desenvolver ansiedade, depressão, estresse e transtornos de sono. Conclusão: Apesar de terem sido realizados estudos sobre o efeito da TRH no humor em mulheres nos períodos de climatério, menopausa e pós-menopausa, ainda não foram encontradas evidências científicas consistentes que comprovem seus benefícios, sendo evidenciado em alguns estudos que o uso de hormônios nessas mulheres predispõe ao desenvolvimento de ansiedade e transtornos depressivos.
Palavras-chave: Menopause; postmenopause; hormone replacemente therapy; estrogen replacement therapy; mood disorder
1 INTRODUÇÃO
O climatério é descrito como uma fase na vida da mulher que marca a transição do período reprodutivo para o não reprodutivo. Assim, a menopausa é caracterizada como a última menstruação espontânea que marca essa transição, que implica em diversas mudanças físicas, somáticas, psíquicas e sociais (SANTOS et al., 2021).
Essas modificações afetam de forma significativa a saúde mental dessas mulheres, sobretudo, devido às alterações hormonais que ocorrem nesse período, sendo associadas a sintomas depressivos. Isso decorre, principalmente, pela redução dos estrógenos, pois sua diminuição no organismo é a causa dos sintomas no climatério (RAGLAN, 2020).
Esses sintomas e a mudança que ocorre no corpo durante o climatério e a menopausa fazem com que as mulheres atribuem diferentes significados e sentidos a esse processo, influenciando sua saúde mental. Além disso, as mulheres que se encontram na menopausa estão em processo de envelhecimento e experimentam ansiedade relacionada a esse período (SIMBAR et al., 2020).
Diante disso, alguns estudos afirmam a eficácia do uso do estrogênio e estradiol na melhora do humor, e além disso, redução significativa dos sintomas vasomotores predispondo a melhora na qualidade de vida, diminuindo sintomas depressivos e de outros transtornos psíquicos (MAKI, 2019).
Assim, foi estabelecido como objetivo analisar a literatura acerca dos efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) no humor de mulheres em climatério/menopausa.
Quais são os efeitos da terapia de reposição hormonal no humor de mulheres em climatério e menopausa?
2 METODOLOGIA
A busca foi realizada em maio e junho de 2023 nas bases de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Biomedical Literature from Medical Literature Analy-sis and Retrieval System Online (PubMed) e Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE).
A estratégia de busca utilizada nas bases de dados buscou coletar os artigos publicados entre 2013 e 2023, a partir de termos selecionados com base nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS). Foram utilizadas as seguintes combinações: ((((menopause) OR (postmenopause)) AND (Hormone Replacement Therapy)) OR (Estrogen Replacement Therapy)) AND (mood disorder).
A estratégia Pico (Paciente, Intervenção, Comparação e Ou-tcomes) foi parte desta etapa no qual foi definido como paciente mulheres no período pós menopausa, como Intervenção terapia de reposição hormonal nos transtornos de humor na pós menopausa e o Desfecho influência da terapia hormonal no humor de mulheres pós menopausa.
Utilizou-se como critérios de inclusão: artigos em Inglês, Português e/ou Espanhol, publicados nos cinco anos, disponíveis na íntegra (Free full text), realizados em humanos e desenho de estudo clínicos randomizados, transversais, coortes, ensaios clínicos e caso-controles. Já como critérios de exclusão: teses, dissertações, capítulos de livro, artigos de revisão sistemática ou de literatura, artigos que não abordavam o objetivo estabelecido.
A análise da literatura foi realizada por dois revisores de forma independente, assim, as discordâncias foram resolvidas por consenso e na impossibilidade foram solucionadas por meio de discussão com um terceiro revisor.
RESULTADOS
Foram encontrados 579 artigos nas bases de dados supracitadas. Após a eliminação de artigos duplicados, leitura de títulos e resumos, 81 artigos foram rastreados e 12 analisados na íntegra. A Figura 1 apresenta o fluxograma com as etapas de identificação, seleção e inclusão dos textos para análise conforme o protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).
A Tabela 1 apresenta características metodológicas e principais resultados dos 12 artigos elegíveis. Observa-se que o delineamentos do tipo transversal e clínico randomizado foram os mais utilizados nos estudos selecionados.
Figura 1 – Fluxograma PRISMA 2020 mostrando o processo de seleção dos estudos
Fonte: Autores, 2023
Tabela 1- Síntese dos efeitos da reposição hormonal na prevenção da depressão na menopausa
| Autor (Ano) | Desenho do estudo e amostra | Resultados |
| Jug;Shin;Kang (2015) | Coorte, 4.189 | Se as mulheres começaram a usar TRH aos 48 anos ou menos, a razão de chance aumentou para 3,86 (95% CI: 2,10–7,09) em comparação com as mulheres que nunca usaram TRH (dados não mostrados). Da mesma forma, à medida que a duração da TRH aumentou, a razão de chances aumentou (P-tendência, 0,001). Em particular, se a duração da TRH for superior a 8 meses, a razão de chances aumenta com significância estatística (para uma duração da TRH de 8 a 35 meses, OR2,89, IC 95%: 1,54–5,44; para uma duração da TRH Z36 meses, OR¼2,37, IC 95%: 1,38–4,08). |
| Jonusiene et al.(2013) | Transversal,246 | A TRH reduziu a probabilidade de sintomas psicológicos e de depressão e aumentou a probabilidade de sintomas vasomotores da menopausa quando os resultados ajustados para idade foram analisados. A HT não pareceu afetar os sintomas de ansiedade depois que os resultados foram ajustados para a idade. |
| Study (2014) | Transversal,238 | A terapia hormonal ajudou na sua depressão? 33,5% responderam ‘sim curado’, 55,7% responderam ‘sim muito’, 7,1% responderam ‘sim um pouco’ e 3,7% afirmaram que não houve melhora. Em resposta à pergunta ‘a terapia hormonal mudou sua vida?’ 225 responderam ‘Sim para melhor’, 13 responderam ‘Não’ e nenhum paciente disse que o tratamento mudou a vida para pior. |
| Toffol(2013) | Transversal,3.860 | A TRH foi associada com diagnóstico autorrelatado recente de depressão e humor deprimido (FINRISK), bem como com transtorno depressivo maior e transtorno de ansiedade (Health 2000). Foram encontradas associações com os seguintes sintomas: nervosismo, pensamentos assustadores, pesadelos e dor de cabeça (FINRISK), sentimentos de depressão (FINRISK e Health 2000) e infelicidade (Health 2000). Não surgiram diferenças entre diferentes vias de administração ou tipos de HT |
| Jovanovic et al.(2014) | Transversal,10 | Após três meses de tratamento com estrogênio (trandérmico e tradiol 100 ÿg/24 horas) e após mais três meses de estrogênio e testosterona combinados ( undecanoato de testosterona 40 mg por dia) usando o radioligante [11C] MADAM desenvolvido para exame do transportador de tonina sero. Os potenciais de ligação do 5-HTT diminuíram significativamente em várias regiões corticais, bem como nas regiões límbicas e estriadas após o tratamento com estrogênio isolado e tratamento combinado com estrogênio/testosterona em comparação com a linha de base. A diminuição observada no 5-HTT pode ser devida a efeitos diretos na expressão do transportador de serotonina ou ser o resultado de adaptação indireta aos efeitos de estrogênio e/ou testosterona nos níveis sinápticos de serotonina |
| Bastos et al. (2015) | Transversal | A infusão intra-hipocampal de E2, bem como agonistas específicos dos receptores de estrogênio (ERs) alfa (ER) e beta (ER), são capazes de corrigir o déficit de memória de reconhecimento de objetos novos (NOR) e sintomas do tipo depressivo comportamento causado por 12 semanas de OVX. Descobrimos que tanto a ativação de RE quanto de RE, em estágios iniciais de consolidação, recuperou o déficit de memória NOR causado por 12s de OVX. Por outro lado, apenas a ativação do ER foi eficaz em diminuir o comportamento do tipo depressivo causado por 12s de OVX. |
| Diem et al.(2018) | Randomizado | Os efeitos do comprimido vaginal de estradiol mais gel placebo ou hidratante vaginal mais comprimido placebo versus placebo duplo na qualidade de vida (QV) relacionada à menopausa não melhoraram os sintomas depressivos e ansiedade. |
| Schmidt et al. (2015) | Randomizado duplo-cego,56 | Mulheres com histórico de PMD que passaram de estradiol para placebo experimentaram um aumento significativo na gravidade dos sintomas de depressão demonstrado usando a Escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos e a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton de 17 itens, com pontuações médias (DP) aumentando a partir do estradiol. |
| Carey(2015) | Randomizado duplo-cego, 693 | Para o humor, as estimativas do modelo indicaram que as mulheres tratadas com o-CEE apresentaram melhorias nos sintomas de depressão e ansiedade ao longo dos 48 meses de tratamento, em comparação com as mulheres que receberam placebo. A estimativa do modelo para a subescala de depressão foi ÿ5,36 × 10ÿ2 (95% CI, ÿ8,27 × 10ÿ2 a ÿ2,44 × 10ÿ2; ES = 0,49, p < 0,001) e para a subescala de ansiedade foi ÿ3,01 × 10ÿ2 (95% CI, ÿ5,09 × 10ÿ2 a ÿ9,34 × 10ÿ3 ; ES = 0,26, p < 0,001). Os resultados de humor para as mulheres randomizadas para t-E2 foram semelhantes aos das mulheres com placebo |
| Schofield, Khan (2014) | Coorte, 10.660 | Outras variáveis que previram independentemente o uso de medicamentos para depressão incluíram pior saúde física (OR = 0,96; IC 95% 0,95–0,97), ter consultado um conselheiro nos últimos 12 meses (OR = 3,39; IC 95% 2,85–4,03), usar atualmente TRH (OR = 1,36; IC 95% 1,18–1,57), estar acima do peso ou obeso, ser exfumante em comparação com nunca fumante e não ser casado atualmente. |
| Gerber et al. (2014) | Transversal, 157.195 | Mulheres veteranas com transtorno de humor (depressão/bipolar) ou transtorno de ansiedade [transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), outros diagnósticos de ansiedade] eram mais propensas a usar TH após o controle de dados demográficos e comorbidade médica. |
DISCUSSÃO
Apesar da depressão ser uma doença multifatorial, foi observado em diferentes estudos que as mulheres em uso de terapia de reposição hormonal (TRH) tinham uma maior probabilidade de desenvolver depressão, ansiedade, estresse e transtornos do sono (JUG; SHIN; KANG, 2015, SCOFIELD; KHAN, 2014, TOFFOL et al., 2013). Neste sentido, Jug. (2015) verificou ainda, que além de mulheres que utilizaram TRH, as que escolheram os anticoncepcionais orais como método contraceptivo de forma prolongada, também elevaram a probabilidade de desenvolverem depressão.
No estudo de Schofield (2014) foi encontrado como resultado que a maior parte das mulheres que faziam uso de TRH apresentavam uma maior predisposição para utilizar medicamentos para as quatro condições analisadas no estudo: depressão, ansiedade, estresse e problemas de sono. Neste estudo citado não foi especificado se esse uso de medicação se iniciou antes ou após o uso de TRH, apenas foi feito uma pesquisa coorte em mulheres de meia idade. Isso pode indicar que certos grupos de mulheres de meia-idade são mais propensos do que outros a tomar medicamentos prescritos para uma variedade de problemas de saúde mental e física, independentemente dos níveis de sintomas.
O estudo de Toffol (2013) encontrou resultados semelhantes, foi constatado que o uso da TRH predispôs as mulheres a desenvolverem sintomas de depressão e ansiedade. Sendo os sintomas mais comuns verificados neste estudo: pensamentos assustadores, pesadelos, sentimentos de tensão e nervosismo e dor de cabeça. Porém, o estudo pode ter algumas limitações, visto que, não foi um estudo cego e sim constituído por escolha, além disso, as mulheres que possuem transtornos psiquiátricos buscaram o sistema de saúde com uma maior frequência.
As terapias direcionadas aos sintomas vaginais têm maior probabilidade de melhorar sintomas como dispareunia ou secura, o que, por sua vez, pode melhorar a função sexual, otimizando a qualidade de vida dessas mulheres, porém não foi demonstrado no estudo a relação desses sintomas com a ansiedade e depressão e quando comparado ao placebo, nem o estrogênio vaginal nem o hidratante vaginal tiveram maiores efeitos sobre a dispareunia (DIEM et al. 2018).
Em contrapartida, alguns estudos evidenciaram a TRH como um fator protetivo contra os transtornos de humor, pois age na melhora do humor, reduz sintomas de climatério (JONUSIENTE et al. 2013, JOVANOVIC et al., 2014) e age melhorando a libido (STUDD, 2014).
Os sintomas de depressão e ansiedade foram menos expressos nas mulheres que fizeram uso de TRH e essa reposição afetou os sintomas depressivos mesmo quando esses hormônios foram ajustados de acordo para a idade. Porém, os sintomas de ansiedade não sofreram alterações quando os níveis de hormônios foram ajustados de acordo com a idade do paciente (JONUSIENTE et al. 2013).
A TRH na depressão consiste na administração de estradiol, testosterona e progesterona. O estradiol age na melhora do humor e reduz os sintomas do climatério, a testosterona age sobre a energia, libido e humor, sendo úteis principalmente para as mulheres que fazem uso de antidepressivos, já que, essas medicações reduzem a libido (STUDD, 2014).
Assim, o estudo de Jovanovic et al. (2014) demonstraram que mulheres que fizeram uso de estrogênio de forma simultânea com antidepressivos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (IRSR) apresentaram uma melhora no humor e qualidade de vida quando comparado ao grupo que não fez uso do estrogênio.
Foi demonstrado por Bastos et al. (2015) que a supressão dos hormônios ovarianos pode ocasionar transtornos de humor, como por exemplo, a depressão. Foi verificado que os camundongos nos quais haviam realizado a ovariectomia apresentaram após um período de 12 semanas comportamentos depressivos.
O possível papel dos esteróides ovarianos no início da depressão perimenopausal é sugerido apenas indiretamente pela coincidência temporal de mudanças na função reprodutiva e sintomas de humor, bem como, por relatórios da eficácia a curto prazo do estradiol nesta condição. A abstinência de estradiol precipitou sintomas depressivos em mulheres com histórico da depressão perimenopausal (embora os escores médios de sintomas depressivos permanecessem dentro dos limites normais), mas nenhum sintoma depressivo foi observado após a retirada de estradiol em mulheres sem histórico de depressão perimenopausal (SCHIMIDT et al. 2015).
O estudo de Gerber et al. (2014) discutiu resultados semelhantes que um baixo nível de estrogênio influencia na capacidade de aprendizagem, transtorno de estresse pós-traumático e transtornos de humor. Visto que, o estrogênio impacta positivamente a distribuição do receptor de serotonina, implicando-o como um regulador do humor que poderia promover a continuação da TRH, particularmente por mulheres com doença mental. Ressalta-se que como o estudo em questão foi trabalhado com mulheres veteranas que utilizavam o serviço de saúde destinado às forças armadas, os resultados de estresse pós-traumático podem ser conflituosos.
Ainda sobre a pesquisa de Gerber et al. (2014) foi destacado uma correlação marcante entre o percentual de mulheres que receberam pelo menos um diagnóstico primário de desordem de saúde mental (SM) e que passaram a fazer uso da TRH no mesmo ano, sendo estas mulheres representando quase metade de todos os usuários de TRH identificados no seu estudo. Notando-se que as mulheres com pelo menos um diagnóstico de desordem de SM eram mais propensas a utilizar TRH do que as mulheres sem diagnósticos de desordem de SM.
No trabalho de Carey (2015) é demonstrado que as mulheres na menopausa experimentam um aumento dos sintomas afetivos e ficam mais propensas a desenvolver sintomas depressivos quando comparadas às mulheres que não estão nesse período devido a uma redução dos níveis de estrogênio. Ainda neste estudo citado, as mulheres que fizeram uso de estrogênios por via oral tiveram uma melhora, pois esse hormônio influencia favoravelmente os neurotransmissores envolvidos na regulação do humor, incluindo os sistemas serotonérgicos e noradrenérgicos prevenindo transtornos de humor.
CONCLUSÃO
Apesar de terem sido realizados estudos sobre o efeito da TRH no humor em mulheres nos períodos de climatério, menopausa e pós-menopausa, ainda não foram encontradas evidências científicas consistentes que comprovem seus benefícios, sendo evidenciado pela literatura que o uso de hormônios nessas mulheres pode aliviar os sintomas ou predispor o desenvolvimento de ansiedade e transtornos depressivos.
Diversos estudos incluídos na presente revisão sistemática evidenciaram uma melhora e prevenção dos transtornos de humor nessa população, associado ao uso do estrogênio. Em contrapartida, outras pesquisas associaram o uso de TRH a transtornos de humor, como depressão e ansiedade, apesar de não terem estabelecido de forma clara essa associação.
Assim, esses estudos encontraram algumas limitações, visto que, a maioria dos estudos não estabeleceram evidências suficientes de que a TRH é benéfica ou influencia no desenvolvimento dos transtornos de humor nessas mulheres. Dessa forma, faz-se necessário mais estudos clínicos randomizados de preferência duplo-cego a fim de verificar seus benefícios e malefícios.
REFERÊNCIAS
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