REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8079437
Jecivania Araújo Serra1
Prof. Ademilton Costa Alves2
RESUMO
INTRODUÇÃO: A anemia falciforme é uma doença hemolítica, genética hereditária e crônica caracterizada pela presença variante de hemoglobina “S” em homozigose “SS”, causada por uma mutação proveniente da mudança de adenina por timina na região da cadeia β, ocasionando a uma substituição do aminoácido ácido glutâmico por valina na sexta posição da proteína. Com a terapia gênica criou-se uma possibilidade de cura para doenças monogênicas, como a anemia falciforme, por meios de diferentes mecanismos e associação do plerixafor para mobilização de células troncos.
OBJETIVOS: Este trabalho tem como objetivo realizar uma revisão integrativa sobre a terapia gênica com associação do plerixafor no tratamento da anemia falciforme.
MÉTODOS: Trata-se de um estudo no formato integrativo de revisão bibliográfica da literatura cujo tema é TERAPIA GÊNICA COM ASSOCIAÇÃO DO PLERIXAFOR NO TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME; baseado na coleta de dados realizada por meio de consulta a periódicos e posterior leitura inicial dos títulos, resumos e trabalhos completos. Para o levantamento dos artigos na literatura, realizou-se uma busca nas principais bases de dados PubMed; BVS; SCIELO; e LILACS. Foram utilizados, para busca dos artigos, os seguintes descritores e suas combinações na língua inglesa: “sickle cell and gene therapy and plerixafor”, com a realização do levantamento bibliográfico no período de 01 de março a 26 abril 2023.
RESULTADOS: Com este estudo foi possível observar na base de dados Pubmed 13 artigos, dos quais 12 artigos foram pré-selecionados no período de 2018 a 2023 e após seleção por idioma encontrou-se 12, posteriormente foram selecionados 11, artigos completos e gratuitos, foram incluídos para avaliação de elegibilidade 4 artigos após seleção de ensaios clínicos, destes foram incluídos apenas 4 artigos como objeto de estudo nesta pesquisa. Não foi possível selecionar nenhum artigo na Scielo, BVS e LILACS, pois os artigos encontrados nessas bases de dados, estavam duplicados ou não estavam relacionados, de forma específica, à temática escolhida desta pesquisa.
CONCLUSÃO: Todos os artigos científicos utilizados nesta pesquisa mostraram resultados relevantes quanto aos ensaios da terapia gênica com associação do plerixafor, como por exemplo em sua eficácia e segurança. Um ponto que todos os artigos tiveram em comum é a redução da hemoglobina falciforme e estimulação da hemoglobina fetal.
Palavras-chave: Hemoglobinopatias. Hemoglobina S. Terapia somática de genes.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Sickle cell anemia is a hemolytic, hereditary and chronic genetic disease characterized by the presence of a variant of hemoglobin “S” in homozygosis “SS”, caused by a mutation resulting from the change of adenine by thymine in the β chain region, causing a substitution of the amino acid glutamic acid for valine in the sixth position of the protein. With gene therapy, a possibility of cure for monogenic diseases, such as sickle cell anemia, was created by means of different mechanisms and the association of plerixafor for the mobilization of stem cells
PURPUROSE: This work aims to carry out an integrative review on gene therapy with the association of plerixafor in the treatment of sickle cell anemia.
METHODS: This is a study in the integrative format of a literature review whose theme is GENE THERAPY WITH ASSOCIATION OF PLERIXAFOR IN THE TREATMENT OF SICKLE CELL ANEMIA; based on data collection carried out by consulting journals and subsequent initial reading of titles, abstracts and full papers. For the survey of articles in the literature, a search was carried out in the main PubMed databases. BVS, SCIELO, LILACS The following descriptors and their combinations in English were used to search for articles: “sickle cell and gene therapy and plerixafor”, with the bibliographic survey being carried out from March 1 to April 26, 2023.
RESULTS: With this study, it was possible to observe 13 articles in the Pubmed database, of which 12 articles were pre-selected in the period from 2018 to 2023 and after selection by language, 12 were found, later 11 were selected, complete and free articles, were included for eligibility assessment 4 articles after selection of clínical trials, of which only 4 articles were included as object of study in this research. It was not possible to select any article in Scielo, BVS and LILACS, as the articles found in these databases were duplicated or not specifically related to the theme chosen for this research.
CONCLUSION: All scientific articles used in this research showed relevant results regarding gene therapy trials with the association of plerixafor, such as its efficacy and safety. One point that all articles had in common is the reduction of sickle cell hemoglobin and stimulation of fetal hemoglobin.
KEYWORDS: Hemoglobinopathies. Hemoglobin S. Somatic gene therapy
1. INTRODUÇÃO
A anemia falciforme é uma doença hemolítica, genética hereditária e crônica caracterizada pela presença variante de hemoglobina “S” em homozigose “SS”, causada por uma mutação proveniente da mudança de adenina por timina na região da cadeia β, ocasionando a uma substituição do aminoácido ácido glutâmico por valina na sexta posição da proteína. A hemoglobina se torna instável, e quando há baixa na pressão do oxigênio, ela se cristaliza, resultando em uma deformação da hemácia tornando-se rígida e em formato de foice (DIAZ-MATALLANA et. al., 2021).
É uma doença autossômica recessiva, que muitas das vezes, além de resultar em distúrbios de caráter hemolíticos ou vaso-oclusivos, causa danos a vários órgãos do paciente, gerando um episódio de dor intensa e frequente, tais episódios por serem tão intensos diminui a qualidade de vida dos pacientes, pois demanda elevados custos para a manutenção do tratamento associado a um desgaste emocional e social (SILVA et. al., 2020).
Essa doença hematológica é um problema predominante em indivíduos oriundos da raça negra. A representatividade dessa doença em pessoas negras em nosso pais é oriundo da miscigenação presente pela influência do período colonial do tráfico de escravos do continente africano que vieram dos estados acima de tudo Bahia, Rio de Janeiro, Pernambuco, Maranhão e Rio grande do Sul. Mas devido ao elevado índice de miscigenação a doença já não se limita só em indivíduos de origem africana, mas em todas as etnias (WATANABE et. al., 2017).
A mutação de um alelo indica o indivíduo como portador de um traço falcêmico (HbAS; a2βAbS), em geral, não apresentam sintomas, mas a mutação em dois alelos indica a forma clássica da anemia falciforme (HbSS; a2bS2), a severidade clínica da doença varia muito, desde sintomas brandos até potencialmente fatais. As manifestações agudas mais frequentes são; crise vaso-oclusiva, surdez, dor, infarto pulmonar, priapismo, anemia aguda, e os portadores desta hemoglobinopatia são mais sensíveis a infecções bacterianas (FERREIRA; GOUVÊA, 2018).
As manifestações crônicas incluem anemias, dor, alterações no funcionamento dos órgãos vitais, as quais podemos observar principalmente em adultos, além das complicações iatrogênicas no decorrer da vida do paciente, o excesso dessas alterações e efeitos adversos e patológicos agravam ainda mais o estado da doença, reforçando sua fisiopatologia, que se torna dolorosa, desgastante e imprevisível, geralmente levando o paciente a hospitalização com quadros severos, além da dor crônica que se faz presente (SOUSA et. al., 2021).
No Brasil, devido a altos índices de prevalência da anemia falciforme o diagnóstico passou a ser obrigatório em todos os estados. Em 2001, foi criado o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), visto que é de grande importância o diagnóstico precoce, já que representa um problema de saúde pública (ATAIDE; RICAS, 2017). O teste do pezinho representa a maior ação preventiva pediátrica relacionada a genética no Brasil, que têm como objetivo identificar distúrbios metabólicos e realizar um bom prognóstico ao paciente e evitar possíveis sequelas irreversíveis em caso positivo (ARDUINI et. al., 2017).
A eletroforese de hemoglobina é a principal técnica utilizada no diagnóstico dos portadores da anemia falciforme e o HPLC é a técnica padrão para triagem neonatal. Outras metodologias são acrescentadas para o diagnóstico entre elas são; teste de falcização, teste de solubilidade, cromatografia líquida de alta performance HPLC, focalização isoelétrica e reação da cadeia polimerase PCR (SILVA et. al., 2017).
O aconselhamento genético para os pacientes portadores da hemoglobina “S” tanto os pacientes com anemia falciforme quanto para os de traço falcêmico é importante para prevenção da frequência dessas hemoglobinopatias. É um processo que lida com a frequência de uma doença hereditária em uma família, ajudando a compreender como a herança genética contribui para determinada patologia (VIRGINIO, 2022).
O casamento de heterozigotos “AS”, podem gerar filhos com uma doença hemolítica incurável. As pessoas que apresentam riscos de gerar crianças com síndromes falciformes têm o direito de serem informadas, através do aconselhamento genético, a respeito dos aspectos hereditários e constantes mudanças clínicas e determinar como elas percebem e se comportam em relação a situação (COELHO; GUIMARÃES, 2010).
O tratamento da anemia falciforme é complexo baseia-se na avaliação das manifestações clínicas com o devido uso de terapias preventivas, profilaxia com penicilina e vacinação pneumocócica. As crises dolorosas são tratadas com analgésicos, anti-inflamatórios e até opióides. Frequentes transfusões sanguíneas podem servir como uma alternativa de conter a anemia severa que ameaça a vida. A terapia medicamentosa não curativa é realizada com Hidroxiureia, que aumenta os níveis de hemoglobina fetal, diminuindo a polimerização da hemoglobina S (MATAVEIA, 2020).
A única opção curativa para a anemia falciforme é o transplante de células tronco hematopoiéticas, contudo, a disponibilidade de doadores é limitada sendo um tratamento pouco convencional. Uma nova abordagem molecular que busca a cura da anemia falciforme é a terapia gênica. Com esta técnica, a região gênica com mutação é substituída pela sequência original, as enzimas ZFN, TALEN, CRISPR/CAS9, possuem moléculas programáveis ligantes de DNA, que permitem a introdução de quebras na dupla fita de DNA em sítios específicos do genoma (FERREIRA; GOUVÊA, 2018).
A quantidade de células troncos hematopoiéticas (HSC) se faz necessário para manipulações com terapia gênica, a limitação na produção dessas células gera a utilização do fármaco plerixafor, que mobiliza as HSC da medula óssea para a circulação sanguínea de uma forma mais rápida. Esse composto tornou-se muito utilizado em combinação com a terapia gênica, pois exibe um efeito bloqueador reversível e específico do receptor que amarra às HSC na matriz medular, permitindo assim que essas células hematopoiéticas possam migrar para a corrente sanguínea e por um método denominado aférese, serem posteriormente coletadas e utilizadas para fins de uma possível reposição terapêutica (JORGENSEN et. al., 2021).
Com a terapia gênica criou-se uma possibilidade de cura para doenças monogênicas, como a anemia falciforme, por meios de diferentes mecanismos. A pesquisa se justifica, pois, é de suma importância estudos que possam contribuir para a divulgação dessa doença, visto que, essa patologia acomete várias pessoas a nível mundial. Além de incentivar novas pesquisas abordando a terapia gênica como um tratamento inovador de recurso terapêutico que pode possibilitar e cuidar e curar os indivíduos vítimas da anemia falciforme (BUENO; CRUZ; HOLANDA, 2020).
Desta forma o presente trabalho tem como objetivo realizar uma revisão integrativa a respeito das perspectivas da terapia gênica no tratamento da anemia falciforme, abordando a aplicabilidade clínica. Pretendeu-se contribuir para a síntese do conhecimento científico produzindo sobre essa temática.
2. METODOLOGIA
Trata-se de um estudo no formato integrativo de revisão bibliográfica da literatura cujo tema é TERAPIA GÊNICA COM ASSOCIAÇÃO DO PLERIXAFOR NO TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME; baseado na coleta de dados realizada por meio de consulta a periódicos e posterior leitura inicial dos títulos e resumos de trabalhos completos. Para o levantamento dos artigos na literatura, realizou-se uma busca na base de dados PubMed, LILACS, BVS, SCIELO. Foram utilizados, para busca dos artigos, os seguintes descritores e suas combinações: “sickle cell and gene therapy and plerixafor”, nos últimos cinco anos, 2018 a 2023, com a realização do levantamento bibliográfico no período de 01 de março a 26 abril 2023.
Entre os critérios de inclusão definidos para a seleção dos artigos foram selecionados: artigos publicados no idioma inglês; artigos na íntegra e gratuitos no formato de ensaios clínicos e que retratassem a temática específica sobre a terapia gênica como uma opção terapêutica futura para pacientes portadores da anemia falciforme.
E como critérios de exclusão, descartou-se os que não retratassem ao propósito deste estudo, artigos de revisão ou que não apresentavam o texto completo na íntegra ou que estivessem redigidos em outras línguas que não a acima citada.
3. RESULTADOS
Com este estudo foi possível observar 13 publicações com os descritores sickle cell and gene therapy and plerixafor, dos quais 12 artigos foram pré-selecionados no período de 2018 a 2023 e após seleção por idioma em inglês constatou-se 12 trabalhos, em seguida foi realizado seleção de artigos completos e gratuitos e elegeu-se 11. Posteriormente, selecionou-se artigos no formato de ensaios clínicos no qual direcionou-se para avaliação de elegibilidade 4, destes estudos foram incluídos somente 4 artigos como objeto de estudo nesta pesquisa, oriundos dos critérios de inclusão e exclusão previamente estabelecidos como mostra o fluxograma 1. Nas outras bases de dados não foi possível selecionar nenhum artigo, pois ensaios em duplicidade foram excluídos e estudos que não estavam relacionados à temática da pesquisa.
No Quadro 1 é possível observar a procedência, título do trabalho, autores, periódicos, e as considerações relevantes dos 4 artigos científicos incluídos nesta revisão integrativa.
Quadro 1: Artigos utilizados nesta revisão integrativa.
| Procedência | Título do trabalho | Autores | Periódico | Considerações relevantes do trabalho |
| PubMed | Disease severity impacts plerixafor-mobilized stem cell collection in patients with sickle cell disease. | LEONARD et. al., (2021) | Blood Adv 2021 May 11;5(9):2403-2411 | Este estudo analisa a gravidade dos indivíduos com anemia falciforme que possui como consequência uma baixa na produção de células troncos, então um ensaio clínico foi realizado utilizando o plerixafor para avaliar a mobilização de células troncos, visto que essas serão utilizadas para modificação genética. |
| PubMed | Evidence for continued dose escalation of plerixafor for hematopoietic progenitor cell collections in sickle cell disease cell collections in sickle cell disease. | BOULAD F et. al., (2021) | Blood Cells Mol Dis 2021 Sep;90:102588 | A pesquisa apresentou dados relevantes para a questão de saber se o aumento de plerixafor pode abordar a adequação inconsistente da mobilização de CD34+ para a terapia genética da doença falciforme . |
| PubMed | Plerixafor enables safe, rapid, efficient mobilization of hematopoietic stem cells in sickle cell disease patients after exchange transfusion. | Chantal Lagresle-Peyrou et. al., 2018 | Prepublished online 2018 Feb 22. doi: 10.3324/haematol.2017.184788 | Este estudo demonstra o porquê o plerixafor é de grande interesse para estudos relacionados a terapia gênica, demonstrando seu mecanismo de ação. |
| PubMed | Safety and feasibility of hematopoietic progenitor stem cell collection by mobilization with plerixafor followed by apheresis vs bone marrow harvest in patients with sickle cell disease in the multi-center HGB-206 trial disease in the multi-center HGB-206 trial. | TISDALE et. al., (2020) | Am J Hematol 2020 Set;95(9):E239-E242 | O estudo retrata a introdução de hemoglobina falciforme funcional, por meio da transferência de genes para células troncos hematopoiéticas e progenitoras autólogas e a utilização do plerixafor para mobilização de células-tronco hematopoiéticas e progenitoras autólogas (HSPCs), para colheita para fins da terapia gênica. |
4. REVISÃO INTEGRATIVA
Leonard et. al. (2021) demonstraram que a gravidade clínica dos portadores da anemia falciforme gera uma consequência que é a baixa produção de células-tronco, gerando um conflito de grande interesse em pesquisas relacionadas à terapia gênica, uma vez que é necessário a produção de células-tronco hematopoiéticas para a modificação genética seguida de enxerto subsequente. Até recentemente para coleta de células troncos eram realizadas por aspiração da medula óssea, um procedimento doloroso para o paciente, mas com a utilização do plerixafor pode-se fazer uma mobilização de células mais eficaz.
De acordo com Lagresle-Peyrou et. al. (2018), o plerixafor tem o potencial de mobilizar efetivamente células troncos hematopoiéticas e a contagem de células CD34+ na circulação pode chegar a 15 a 40/µL, dependendo da dose utilizada e do estudo. Esse fármaco consegue inibir diretamente a ligação do fator 1a derivado da célula do estroma ao seu receptor de quimiocina CXC em células troncos hematopoiéticas HSPC – liberando assim as células-tronco dos pacientes com anemia falciforme. Por possuir essa diferença mecanística de inibir a quimiocina, explica o pequeno aumento na contagem de glóbulos brancos em um curto intervalo de tempo entre a administração de Plerixafor e a mobilização de HSPC, revelando um cenário muito promissor para às pesquisas relacionadas à terapia gênica.
Um estudo realizado por Tisdale et. al. (2020) mostrou que a inserção de hemoglobina falciforme funcional por meio da transferência de genes para células-tronco hematopoiéticas e progenitoras autólogas (HSPCs) possui grande potencial terapêutico para a doença falciforme, mas embora a medula óssea seja uma fonte de células-tronco hematopoiéticas adequada, menos HSPCs são colhidos em relação à mobilização/aférese. Diante dessa dificuldade em indivíduos portadores da anemia falciforme na produção de HSPCs fazem-se necessário o uso plerixafor, que possui um papel de extrema importância na estimulação de HSPCs essas células são necessárias em quantidade suficientes, visto que essas serão manipuladas geneticamente e devolvidas ao paciente.
Mesmo utilizando o plerixafor como uma estratégia comum para mobilização autóloga de células progenitoras hematopoiéticas para terapia gênica exemplo vivo da doença falciforme, tendo como objetivo a mobilização consistente e adequada de CD34+ para atingir a dose ideal de células-alvo para coleta de células troncos hematopoiéticas de pelo menos 10 x 10 6 células CD34+/kg. Boulad et. al. (2021) observou que ainda é uma questão problemática, especialmente em pacientes com uma baixa contagem basal de CD34+ no sangue periférico uma alternativa satisfatória é aumentar a dose de plerixafor, assim a um aumento de células troncos hematopoiéticas podendo então realizar a colheita dessas células em quantidades satisfatórias e alterá-las geneticamente e devolvê-las ao paciente falcêmico. É ressaltado que muito estudo ainda se faz necessários acerca da terapia gênica já que essa ação é complexa e pode ocasionar riscos ao paciente, no entanto ensaios clínicos vêm mostrando resultados de eficácia e segurança para estratégias de terapia gênicas.
Leonard et. al. (2021) em seus estudos observou que os indivíduos portadores da anemia falciforme apresentam uma grande dificuldade na produção de células troncos hematopoiéticas, mas que é de grande interesse a utilização do plerixafor para mobilizar as células troncos hematopoiéticas, entretanto Boulad et. al. (2021) percebeu que o aumento da dose plerixafor há uma mobilização significativa de células troncos hematopoiéticas enquanto Tisdale e.t al. (2020) relatou que o uso do plerixafor possui segurança e viabilidade para mobilização de células troncos para fins de terapia gênica e no estudo realizado Lagresle-Peyrou et. al. (2018) foi confirmado a segurança e a rapidez do plerixafor em ensaios de terapias gênicas.
5. CONCLUSÃO
Compreende-se por terapia gênica o método de inserir genes terapêuticos em um organismo, a fim de substituir, acrescentar ou manipular genes disfuncionais ou inativos. Esta inserção se dá pela tecnologia do DNA recombinante, entretanto a severidade clínica da doença dificulta a colheita de células troncos para que essas sejam manipuladas geneticamente com o objetivo de reverter essa situação é utilizado o plerixafor para mobilização de (HSPCs). Todos os artigos científicos utilizados nesta pesquisa mostraram resultados relevantes quanto aos ensaios da terapia gênica e utilização do plerixafor para mobilização de células troncos hematopoiéticas como por exemplo sua eficácia e segurança. Um ponto que todos os artigos tiveram em comum é a redução da hemoglobina falciforme e estimulação da hemoglobina fetal. No entanto, é necessário expandir as experiências clínicas para saber mais sobre os benefícios e malefícios da terapia gênica.
REFERÊNCIAS
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1 Acadêmico do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.
2 Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.