THE USE OF MONOCLONAL ANTIBODIES ON THE EFFECTS OF LONG COVID-19: NEW ADVANCES IN POST-PANDEMIC PRECISION MEDICINE
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.8072664
Leticia Almeida de Assunção1,Maycon de Sousa Quaresma2,Paulo Monteiro dos Santos3,
Tainá Sayuri Onuma de Oliveira4, Nelma de Jesus Nogueira Machado5, Paula Carolina Lima de Aviz6,
Tatiana Lamounier Silva7, Cássio Dourado Kovacs Machado Costa8, Emanuela Lira Milhomem9,
Patrício Macêdo de Sousa10, Cristiane dos Santos Silva11, Lorena Pena dos Santos12,
Anderson Lineu Siqueira dos Santos13, Ana Rosa Tavares da Paixão14, Jonatas Monteiro Nobre15,
Elizângela Serrão dos Santos16, Márcia do Socorro Correia Correia17, Raimunda Josiane Rodrigues Freitas18,
Franck Monteiro Muniz19, Brenda Belize da Silva Santos20, Lis Ferreira Barbosa21, Luciane Shirley Silva Lisboa22, Luceme Martins Silva23, Flávia Renata Neves Costa24, Ana Caroline Guedes Souza Martins25
RESUMO
Este estudo tem por objetivo verificar na literatura científica as contribuições dos anticorpos monoclonais para o tratamento e prevenção da COVID-19 e da COVID-19 longa. Pesquisa de revisão bibliográfica, de natureza sistemática, qualitativa. Foram utilizados os seguintes bancos de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO) e PubMed. Os estudos apontam que, devido à sua alta especificidade e versatilidade, os anticorpos monoclonais (mAbs) estão na vanguarda de todas essas três frentes de batalha na luta contra a COVID-19. Recentemente, os mAbs terapêuticos tornaram-se ferramentas essenciais para derrotar várias doenças, incluindo infecções virais, com base em suas habilidades de prevenir a progressão da doença imediatamente após a administração e acelerar a recuperação, independentemente de o paciente ter ou não imunidade totalmente desenvolvida. Além de seu uso como drogas, os anticorpos (Abs) estão sendo utilizados atualmente em testes de detecção de SARS-CoV-2, incluindo testes de antígeno e imunoglobulina. Esses testes de detecção baseados em Abs são ferramentas de vigilância cruciais que podem ser usadas para impedir a propagação da COVID-19. Destacam-se alguns pontos-chaves sobre testes de detecção baseados em mAbs e tratamentos para a pandemia de COVID-19. Espera-se que o uso de coquetéis Abs seja uma estratégia importante para o tratamento eficaz da COVID-19. O conhecimento atual sobre anticorpos neutralizantes fornece informações úteis para terapia de anticorpos passivos e desenvolvimento de vacinas contra SARS-CoV-2. No entanto, o efeito dos anticorpos na proteção contra o SARS-CoV pulmonar deve ser considerado com cautela, enquanto alguns pacientes com SARS morreram, apresentaram fortes respostas de anticorpos neutralizantes e acúmulo na inflamação pulmonar, que pode ser devido a lesão pulmonar aguda fatal. A compreensão dos mecanismos de neutralização do desempenho dos anticorpos monoclonais fornece implicações valiosas para os anticorpos no tratamento do SARS-CoV-2 em um futuro próximo.
Palavras-Chaves: Anticorpo monoclonal, Terapia monoclonal, COVID-19 longa.
ABSTRACT
This study aims to verify in the scientific literature the contributions of monoclonal antibodies for the treatment and prevention of COVID-19 and long-term COVID-19. Bibliographic review research, of a systematic, qualitative nature. The following databases were used: Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO) and PubMed. Studies point out that, due to their high specificity and versatility, monoclonal antibodies (mAbs) are at the forefront of all three of these battlefronts in the fight against COVID-19. Recently, therapeutic mAbs have become essential tools to defeat various diseases, including viral infections, based on their abilities to prevent disease progression immediately after administration and accelerate recovery, regardless of whether or not the patient has fully developed immunity. In addition to their use as drugs, Antibodys (Abs) are currently being used in SARS-CoV-2 detection tests, including antigen and immunoglobulin tests. These Abs based detection tests are crucial surveillance tools that can be used to stop the spread of COVID-19. Some key points about mAbs-based detection tests and treatments for the COVID-19 pandemic are highlighted. The use of Abs cocktails is expected to be an important strategy for the effective treatment of COVID-19. Current knowledge about neutralizing antibodies provides useful information for passive antibody therapy and vaccine development against SARS-CoV-2. However, the effect of antibodies in protecting against pulmonary SARS-CoV should be considered with caution, while some patients with SARS have died, have had strong neutralizing antibody responses and accumulation in lung inflammation, which may be due to fatal acute lung injury. Understanding the neutralizing mechanisms of monoclonal antibody performance provides valuable implications for antibodies in the treatment of SARS-CoV-2 in the near future.
Keywords: Monoclonal antibody, Monoclonal therapy, Long COVID-19.
INTRODUÇÃO
A pandemia da doença causada pelo Novo Coronavírus 2019 (COVID-19) é uma crise excepcional de saúde pública que exige a criação oportuna de novas terapêuticas e detecção viral. Como o SARS-CoV-2 é um vírus de RNA com alta taxa de mutação, especialmente sob a pressão seletiva de vacinas profiláticas implantadas de forma agressiva e neutralização de anticorpos (Abs), espera-se que o uso de coquetéis de Abs seja uma estratégia importante para o tratamento eficaz de COVID-19 (BIGONI et al., 2021).
Além disso, a infecção por SARS-CoV-2 pode estimular uma resposta imune hiperativa, resultando em uma tempestade de citocinas que leva à progressão grave da doença (BRANDÃO et al., 2021). Abs para combater tempestades de citocinas também estão em intenso desenvolvimento como tratamentos para a COVID-19. Além de seu uso como drogas, os Abs estão sendo utilizados atualmente em testes de detecção de SARS-CoV-2, incluindo testes de antígeno e imunoglobulina (SILVA et al., 2021).
Devido à sua alta especificidade e confiabilidade, os anticorpos monoclonais (mAbs) surgiram como ferramentas poderosas para tratar e detectar inúmeras doenças (BEHR et al., 2022). Portanto, muitos pesquisadores começaram a desenvolver com urgência kits baseados em Abs para a detecção de coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e medicamentos Abs para uso como agentes terapêuticos na COVID-19. A estrutura detalhada da proteína spike SARS-CoV-2 é conhecida e, como essa proteína é a chave para a infecção viral, seu domínio de ligação ao receptor (RBD) tornou-se um alvo importante para o desenvolvimento terapêutico de Abs (HARRIS et al., 2022).
Esses testes de detecção baseados em Abs são ferramentas de vigilância cruciais que podem ser usadas para impedir a propagação da COVID-19. Aqui, destacamos alguns pontos-chave sobre testes de detecção baseados em mAbs e tratamentos para a pandemia de COVID-19. Espera-se que o uso de coquetéis Abs seja uma estratégia importante para o tratamento eficaz da COVID-19. Além disso, a infecção por SARS-CoV-2 pode estimular uma resposta imune hiperativa, resultando em uma tempestade de citocinas que leva à progressão grave da doença. Abs para combater tempestades de citocinas também estão em intenso desenvolvimento como tratamentos para a COVID-19 (KELLEY et al., 2022; LLOYD et al., 2021; LING et al., 2022).
Este estudo tem por objetivo verificar na literatura científica as contribuições dos anticorpos monoclonais para o tratamento e prevenção da COVID-19 e da COVID-19 longa.
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão bibliográfica de natureza sistemática qualitativa. Para tal propósito, foram utilizados os seguintes bancos de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), portal Scientific Electronic Library Online (SciELO) e PubMed. A pesquisa das publicações científicas ocorreu nos meses de abril e maio de 2023, por dois examinadores.
A revisão foi realizada em cinco etapas, sendo oriunda de uma adaptação do modelo proposto por Souza, Dias e Carvalho (2010). Inicialmente foi delimitada a pergunta norteadora do trabalho: “Qual a contribuição dos anticorpos monoclonais para o tratamento e prevenção da COVID-19 e da COVID-19 longa?”. Em seguida foram seguidas as etapas: busca na literatura; coleta de dados; análise crítica dos estudos; discussão dos resultados e apresentação da revisão bibliográfica.
Em associação, buscou-se seguir os 21 itens recomendados nos Principais Itens para Relatar Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (PRISMA) (MOHER et al., 2015). Para efetuar a pesquisa utilizaram-se os unitermos: “anticorpo monoclonal”, “terapia monoclonal”, “COVID-19”, em português e inglês, conectadas por “E”, “AND” ou “Y”, de acordo com idioma de pesquisa.
Foram incluídos na revisão os artigos que apresentavam especificidade com o tema, que contivessem os descritores selecionados e que respeitassem o período supracitado. Os artigos que não estavam disponíveis na íntegra foram excluídos do estudo.
Dos 56 artigos encontrados, 35 foram excluídos por estarem duplicados, ao final, 21 artigos foram selecionados e utilizados para construir a amostra do presente estudo. Posteriormente, todos os artigos com critérios de elegibilidade foram lidos na íntegra.
RESULTADOS E DISCUSSÕES
Constatou-se que devido à sua alta especificidade e versatilidade, os anticorpos monoclonais (mAbs) estão na vanguarda da batalha contra a COVID-19. Recentemente, os mAbs terapêuticos tornaram-se ferramentas essenciais para derrotar várias doenças, incluindo infecções virais, com base em suas habilidades de prevenir a progressão da doença imediatamente após a administração e acelerar a recuperação, independentemente de o paciente ter ou não imunidade totalmente desenvolvida (COHEN et al., 2021).
O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA de fita simples pertencente ao gênero beta coronavírus. Tal como acontece com outros vírus deste gênero, vários pontos críticos no ciclo de vida do SARS-CoV-2 podem ser potencialmente direcionados e bloqueados por mAbs, tornando os mAbs agentes profiláticos e terapêuticos promissores para a COVID-19. O primeiro ponto crítico é quando a proteína S do vírus se liga a um receptor da célula hospedeira, como ACE2 ou cluster de diferenciação 147 (CD147) (BIGONI et al., 2021).
Após o evento de ligação inicial, as proteases do hospedeiro, como a furina, a serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2) e a catepsina L, clivam a cabeça da proteína S, transformando-a em uma estrutura semelhante a uma mola; esta ação permite que a membrana viral se funda com a membrana do hospedeiro e permite a entrada direta na superfície celular ou via endossoma por endocitose (CRUZ-TERAN, 2021).
Uma vez que o vírus entra na célula hospedeira, seu RNA é traduzido e a resposta imune inata é imediatamente induzida através da expressão do hospedeiro de interferon tipo I/III, quimiocinas e citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6) e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) (BOOPATHI; POMA; KOLANDAIVEL, 2019).
Após a replicação viral contínua, os níveis de citocinas podem continuar aumentando, levando a danos teciduais graves e síndrome de liberação de citocinas (SRC) em alguns pacientes. Assim, Abs terapêuticos que inibem as atividades biológicas das citocinas podem aliviar os efeitos nocivos da resposta imune do hospedeiro superestimulada e servir como tratamentos para COVID-19 (CASADEVALI; FOCOSI, 2023).
Os anticorpos monoclonais (mAb ou moAb) são anticorpos monoespecíficos que têm a capacidade de se ligar ao mesmo epítopo (DEB, 2021). Esses anticorpos são produzidos por células híbridas homogêneas (células B) que são clones da mesma célula-mãe de origem. Os anticorpos policlonais, por outro lado, são feitos de várias células imunes diferentes (células B). Os hibridomas são linhas celulares híbridas que são geradas através da fusão de uma célula B produtora de anticorpos com uma célula de mieloma (câncer de células B) (TANNOUS et al., 2022).
As cinco classes de anticorpos (conforme classificadas pela sequência da cadeia pesada) são IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. Cada classe de anticorpo desempenha uma função única na biologia humana. A IgG mais abundante é então dividida em quatro subclasses com base em suas propriedades (ou seja, a localização e a quantidade de pontes dissulfeto). Para terapêutica mAbs, IgG é presentemente a única classe de anticorpos utilizada (ZHENG et al., 2020).
Isso se deve à farmacocinética, estabilidade, baixa imunogenicidade (especialmente agentes humanizados/humanos mais novos), perfis de toxicidade limitados e produtividade acessível de um grande número de mAbs para uma variedade de antígenos com relativa simplicidade. As propriedades gerais dos anticorpos incluem composição com duas cadeias leves e pesadas contendo domínios variáveis e constantes (uma variável, uma constante e uma variável, três domínios constantes em cadeias leves e pesadas, respectivamente) (CASADELI; FOCOSI, 2023).
A distribuição tecidual da proteína receptora direcionada ao vírus, a enzima conversora de angiotensina II (ACE2), determina quais órgãos serão atacados pelo SARS-CoV-2, sendo que pulmão, sistema imunológico, coração, rim, esôfago e intestino delgado têm alta expressão de ACE2 (LOGANATHAN et al., 2021).
Com base nesse conjunto de tecidos-alvo, o SARS-CoV-2 pode causar sintomas clínicos não respiratórios, tais como diarreia, dor de garganta, dores musculares, dor de cabeça e vômitos em uma minoria de pacientes (BOOPATHI; POMA; KOLANDAIVEL, 2019).
Além disso, pacientes com doença grave sofrem de insuficiência respiratória e pulmonar, e alguns até necessitam de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) e cuidados intensivos devido à falência de múltiplos órgãos e choque séptico (HARRIS et al., 2022). Portanto, existe uma necessidade global urgente de desenvolver vacinas e terapêuticas que possam mitigar a pandemia de COVID-19 e curar pacientes infectados (CORTI et al., 2021).
Além disso, os Abs estão sendo utilizados atualmente em testes de detecção de SARS-CoV-2, incluindo testes de antígeno e imunoglobulina. Esses testes de detecção baseados em Abs são ferramentas de vigilância cruciais que podem ser usadas para impedir a propagação da COVID-19 (LLOYD et al., 2021). Aqui, destacam-se alguns pontos-chave sobre testes de detecção baseados em mAb e tratamentos para a pandemia de COVID-19. Espera-se que o uso de coquetéis Abs seja uma estratégia importante para o tratamento eficaz da COVID-19 (DEB, 2021; JAHANSHAHLU; REZAI, 2022; KELLEY et al., 2022; BEHR et al., 2022; (CHAVDA et al., 2022).
Além disso, a infecção por SARS-CoV-2 pode estimular uma resposta imune hiperativa, resultando em uma tempestade de citocinas que leva à progressão grave da doença. Abs para combater tempestades de citocinas também estão em intenso desenvolvimento como tratamentos para a COVID-19 (TAYLOR et al., 2021; LLOYD et al., 2021; LING et al., 2022; HARRIS et al., 2022).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na atualidade da assistência ao paciente com COVID-19, a abordagem atual de gerenciamento se concentra nos cuidados de suporte. A terapia de anticorpos passivos pode ser uma forma de limitar o progresso da pandemia de COVID-19. O conhecimento atual sobre anticorpos neutralizantes fornece informações úteis para terapia de anticorpos passivos e desenvolvimento de vacinas contra SARS-CoV-2.
No entanto, o efeito dos anticorpos na proteção contra o SARS-CoV pulmonar deve ser considerado com cautela, visto que alguns pacientes com Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) morreram, apresentaram fortes respostas aos anticorpos neutralizantes e acúmulo na inflamação pulmonar, que pode ser devido a lesão pulmonar aguda fatal. Espera-se que a compreensão dos mecanismos de neutralização do desempenho dos anticorpos monoclonais forneça implicações valiosas para os anticorpos no tratamento do SARS-CoV-2 em um futuro próximo.
REFERÊNCIAS
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1Enfermeira. Mestre em Oncologia e Ciências Médicas. Universidade Federal do Pará (UFPA).
2Enfermeiro. Universidade do Estado do Pará. Residente em Atenção ao Paciente Crítico- UFPA/HUJBB.
3Enfermeiro. Mestrando em Farmacologia e Bioquímica. Universidade Federal do Pará.
4Enfermeira. Pós-graduada em UTI e Enfermagem do Trabalho. Enfermeira Auxiliar do Instituto de Atenção à Saúde do Servidor Público do Prefeitura Municipal de Belém – IASB.
5Médica. Fundação Santa Casa de Misericórdia do Pará.
6Enfermeira do Centro de Apoio Psicossocial III, Castanheira, Marabá, Pará, Brasil.
7Fisioterapeuta. Auxiliar de enfermagem. Instrumentadora cirúrgica. Mestranda em Ciências Fisiológicas- UFTM.
8Cirurgião Dentista e Graduando Em Medicina. Pós-Graduado em Cirurgia Buco-Maxilo-Facial. Centro Universitário Metropolitano da Amazônia.
9Graduada em farmácia. Discente de Medicina. Pós-graduada em farmácia clínica e prescrição farmacêutica.
10Licenciatura em Ciências Biológicas. Pós-Graduado em Educação especial na perspectiva da inclusão e Microbiologia e Parasitologia Clínica. Universidade da Amazônia.
11Enfermeira Pós-Graduada em Auditoria em Sistemas de Saúde. Instrutora de Enfermagem – SENAC-CEP.
12Enfermeira. Pós-graduada em Saúde da Mulher e da Criança / UFPA. Enfermeira. Pós-graduação stricto sensu.
13Enfermeiro e Doutor em Biologia Parasitária da Amazônia, Universidade do Estado do Pará/Instituto Evandro Chagas.
14Enfermeira. Pós-graduada em Saúde Mental e Unidade de Terapia Intensiva.
15Graduando em Enfermagem pela Universidade da Amazônia (UNAMA).
16Enfermeira. Pós-graduanda Urgência e emergência com ênfase em trauma-UFPA. Pós-Graduanda Ginecologia obstetrícia-Esamaz.
17Tecnóloga em Gestão Hospitalar (UNIASSELVI). Pós-graduada em Gestão Hospitalar (UNIASSELVI) e Gerontologia e Saúde Mental (PROMINAS).
18Enfermagem/ Faculdade Unisassau Belém. Auditoria em enfermagem/ Enfermagem em UTI (Cursando) Grupo Prominas: Faculdade Única.
19Enfermeiro. Especialista em Enfermagem do Trabalho. Faculdade Pan Amazônica.
20Fisioterapeuta (UNAMA). Especialista em Terapia Intensiva (UNAMA) e Estética Clínica Avançada (Inspirar).
21 Enfermeira. Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares (EBSERH) Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (CHC- UFPR). MBA gestão e auditoria em serviços de saúde (IPOG), Pós-graduada em Enfermagem do trabalho (FAVENI), Pós-graduanda em Urgência e Emergência (UNIBF), Pós-graduanda em Enfermagem Oncológica (DNAPOS-COREN).
22 Enfermeira. Especialista em Saúde Pública. Mestre em enfermagem. Unidade de Referência em Doenças Infeccciosas e Parasitárias Especiais- UREDIPE/SESPA. Centro de Saúde Escola do Marco/UEPA Belém, Pará, Brasil.
23Enfermeira pela Universidade da Amazônia (UNAMA).
24Enfermeira pela Universidade do Estado do Pará (UEPA).
25Enfermeira. Doutoranda em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas (INI-FIOCRUZ).