DIETARY RESTRICTIONS IN PATIENTS WITH GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE DEFICIENCY
RESTRICCIONES DIETÉTICAS EN PACIENTES CON DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7957712
Iasmin Maria de Vasconcelos Silva1
Isabella Boeno Oliveira2
Jonas Vasconcelos Alencar do Nascimento3
Júlia Almeida Alapenha de Miranda4
Jaim Simões de Oliveira5
RESUMO
O distúrbio metabólico devido à deficiência na produção da enzima glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PD) ocasiona uma alta vulnerabilidade ao estresse oxidativo dos glóbulos vermelhos com consequente hemólise, uma série de medicamentos, alimentos e produtos químicos podem desencadear a hemólise em indivíduos com deficiência de G6PD. O presente artigo foi executado a partir de uma revisão integrativa sistemática classificada em qualitativa e quantitativa e tem como objetivo responder a importante pergunta: Como a alimentação afeta indivíduos portadores da deficiência de G6PD?. Pessoas com deficiência de G6PD são geralmente assintomáticas até a exposição a um agente pró-oxidante, que pode ser uma droga como a primaquina, um alimento como a fava, um cosmético como a hena (hena), um produto químico doméstico como o naftaleno ou uma infecção que pode resultar na anemia hemolítica aguda. Confirmou-se que a deficiência de G6PD subsequentemente ocasiona uma deficiência em GSH e reduz a capacidade celular de combater o estresse oxidativo. Há a necessidade de acompanhamento do tema através de novos estudos que visem tanto a suplementação de fármacos, quanto o tratamento não farmacológico para pessoas com deficiência em G6PD.
Descritores: Dietoterapia; Alimentos, Dieta e Nutrição; Glucose Fosfato Desidrogenase; Deficiência de Glucose Fosfato Desidrogenase.
ABSTRACT
The metabolic disorder due to the deficiency in the production of the enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) causes a high vulnerability to oxidative stress of red blood cells with consequent hemolysis, a number of drugs, foods and chemicals can trigger hemolysis in individuals with deficiency of G6PD. This article was based on a systematic integrative review classified as qualitative and quantitative and aims to answer the important question: How does food affect individuals with G6PD deficiency?. People with G6PD deficiency are usually asymptomatic until exposure to a pro-oxidant agent, which can be a drug such as primaquine, a food such as fava beans, a cosmetic such as henna (henna), a household chemical such as naphthalene, or an infection that can result in acute hemolytic anemia. It has been confirmed that G6PD deficiency subsequently leads to a GSH deficiency and reduces the cellular ability to fight oxidative stress. There is a need to monitor the topic through new studies aimed at both drug supplementation and non-pharmacological treatment for people with G6PD deficiency.
Descriptors: Diet Therapy; Diet, Food and nutrition; Glucosephosphate Dehydrogenase; Glucosephosphate Dehydrogenase Deficiency.
RESUMEN
El trastorno metabólico debido a la deficiencia en la producción de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) provoca una alta vulnerabilidad al estrés oxidativo de los glóbulos rojos con la consiguiente hemólisis, una serie de fármacos, alimentos y productos químicos pueden desencadenar la hemólisis en los individuos. con deficiencia de G6PD. Este artículo se basó en una revisión integradora sistemática clasificada como cualitativa y cuantitativa y tiene como objetivo responder a la importante pregunta: ¿Cómo afectan los alimentos a las personas con deficiencia de G6PD ?. Las personas con deficiencia de G6PD generalmente son asintomáticas hasta que se exponen a un agente prooxidante, que puede ser un medicamento como la primaquina, un alimento como las habas, un cosmético como henna (henna), un químico doméstico como el naftaleno o un Infección que puede resultar en anemia hemolítica aguda. Se ha confirmado que la deficiencia de G6PD conduce posteriormente a una deficiencia de GSH y reduce la capacidad celular para combatir el estrés oxidativo. Existe la necesidad de monitorear el tema a través de nuevos estudios dirigidos tanto a la suplementación con medicamentos como al tratamiento no farmacológico para personas con deficiencia de G6PD.
Descriptores: Terapia dietética; Alimentación, Dieta y Nutrición; Glucosa fosfato deshidrogenasa; Deficiencia de glucosa fosfato deshidrogenasa.
1. INTRODUÇÃO
O distúrbio metabólico devido a deficiência na produção da enzima glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PD) ocasiona em alta vulnerabilidade ao estresse oxidativo dos glóbulos vermelhos com consequente hemólise. Atualmente são conhecidas cerca de 200 alterações conformacionais da G6PD (LUZZATTO et al., 2020). A maioria dessas variantes bioquímicas resulta em fenótipos que são assintomáticos até serem expostos a gatilhos oxidativos. A exposição a esses gatilhos se manifesta mais comumente em 1 de 2 desfechos clínicos. Na primeira situação, que corresponde à maioria das deficiências, a mutação causa apenas um leve comprometimento da função da enzima, que não é suficiente para resultar em sintomas. Portanto, os indivíduos afetados geralmente desconhecem seu estado. Na situação menos comum, a mutação reduz muito a atividade da enzima G6PD, que pode levar a manifestações clínicas graves. A anemia hemolítica crônica e a anemia hemolítica aguda frequente podem estar associadas a insuficiência renal aguda potencialmente fatal, que pode ocorrer em qualquer idade (LA VIEILLE et al., 2018).
Nos vários tipos de células do corpo, vários sistemas antioxidantes usam a forma reduzida de fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADPH) para sua capacidade de redução. A enzima G6PD catalisa a primeira etapa da via das pentoses fosfato, convertendo glicose-6-fosfato em glicose-6-fosfogliconolactona e reduzindo a forma oxidada do cofator (NADP) em sua forma reduzida (NADPH). A produção de NADPH é essencial para a proteção das células do estresse oxidativo. Além disso, como os eritrócitos geram NADPH apenas com essa via, eles são mais suscetíveis do que outras células à destruição por estresse oxidativo. A atividade da G6PD também é necessária para regenerar a forma reduzida de glutationa, que necessita de uma molécula de NADPH. Assim, a deficiência de G6PD leva à depleção da glutationa, que é essencial para a redução do peróxido de hidrogênio e das espécies reativas de oxigênio e para a manutenção da hemoglobina e de outras proteínas dos glóbulos vermelhos no estado reduzido (LA VIEILLE et al., 2018).
A deficiência de G6PD é um distúrbio genético comum, afetando quase 400 milhões de indivíduos em todo o mundo. Embora seja conhecido que uma série de medicamentos, alimentos e produtos químicos podem desencadear a hemólise em indivíduos com deficiência de G6PD, a associação entre suplementos fitoterápicos e dietéticos e hemólise é menos clara (LEE SW et al., 2016). Em sua maioria, as pessoas com essa deficiência são assintomáticas ao longo da vida, entretanto qualquer uma dessas pessoas pode apresentar anemia hemolítica aguda em razão da ingestão de medicamentos como; primaquina e rasburicase (LUZZATTO et al., 2020). Quando as pessoas com deficiência de G6PD comem favas, também pode ocorre anemia hemolítica aguda, sendo causada pela geração de radicais livres a partir do metabolismo dos glicosídeos nos grãos. Os radicais livres danificam as hemácias, resultando em lise intravascular e extravascular (LUZZATTO e ARESE, 2018).
Os fatores de risco para o desenvolvimento dessa enfermidade englobam etnias originárias do Oriente Médio, Ásia e África, ser do sexo masculino e apresentar familiares que já portem esse transtorno, haja vista o caráter recessivo do gene que ela se apresenta. A doença apresenta diversas consequências ao organismo já nos primeiros anos de vida como: neurotoxicidade grave ocasionada pelo aumento da bilirrubina sérica, esta última que será alterada pela destruição das hemácias, liberando o grupo heme da hemoglobina, o qual ajuda na produção da bilirrubina (DELFAVERO et al., 2020). No Brasil, uma predominância da variante africana (A−) que resulta de duas mutações não sinônimas (G202A / A376G) foi relatada, e poucas novas mutações foram identificadas (DOMBROWSKI et al., 2017).
Dessa forma, o presente artigo tem como objetivo responder a importante pergunta: Como a alimentação afeta indivíduos portadores da deficiência de G6PD?
2. MÉTODO
O artigo foi executado a partir de uma revisão integrativa sistemática classificada em qualitativa e quantitativa. As buscas pelas evidências científicas foram realizadas até outubro de 2021, nas seguintes plataformas: U.S. National Institutes Of Health ‘s National Library Of Medicine (PUBMED) e na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Os descritores utilizados para pesquisa foram: “Diet”; “Diet Therapy”; “Patients”; “Diet, Food and Nutrition”, “Glucosephosphate Dehydrogenase”; e “Glucosephosphate Dehydrogenase Deficiency”. As estratégias de busca foram construídas pela combinação dos descritores supracitados com o operador Booleano “AND” e, juntamente com seus resultados, estão sintetizados no Quadro 1.
Como critérios gerais de inclusão, foram considerados artigos publicados dentro dos últimos 10 anos nas línguas inglesa, portuguesa e espanhola. Foram considerados apenas ensaios clínicos controlados e relatos de casos. O critério de inclusão para pacientes dos estudos são pessoas diagnosticadas com deficiência
G6PD. Como intervenção, foram selecionados artigos que analisem a influência de dietas distintas sobre o surgimento de uma crise hemolítica nesses pacientes deficientes de G6PD independente de sexo, idade ou etnia.
Durante as etapas de seleção dos artigos foram excluídos artigos de opinião, cartas ao editor, revisões narrativas, revisões integrativas e revisões sistemáticas – com ou sem metanálise. Artigos que não conseguiam relacionar a influência de dietas distintas sobre pacientes com deficiência da enzima G6PD foram excluídos da pesquisa.
Nas bases de dados, foi realizada uma vasta pesquisa com diversas estratégias de busca, que retornaram um total de 92 artigos. A seguir, a seleção dos artigos foi realizada pela aplicação dos critérios de inclusão e exclusão em três etapas consecutivas. Inicialmente foram lidos os títulos, a seguir os resumos e, por fim, os artigos selecionados após a leitura dos resumos tiveram o seu texto completo analisado. Artigos repetidos foram excluídos quando identificados em alguma das etapas de seleção. Os resultados das estratégias de busca das etapas de seleção são apresentados no Quadro 1. Um total de oito artigos foram selecionados como evidências científicas para a escrita da presente revisão.
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
As principais informações dos artigos selecionados para a escrita da revisão foram organizadas no Quadro 2, disponível como material suplementar. Dos artigos selecionados para esta revisão, dois apresentaram uma contribuição para compreender os casos de deficiência da G6PD em crianças: Bichali et al., ( 2017) e Pinto et al., (2017). Um abordou sobre a deficiência da G6PD e a subsequente deficiência em GSH: MONSIVAIS et al.,( 2016). Um analisou a hemólise induzida por ingestão de Acalypha, indicada em pessoas que contém a deficiência da G6PD: Ehepola, Abayagunawarda a, Bayagunawarda a, Sudusinghe et al., (2018). Um identificou os efeitos de um suplemento oral de glicina sobre as enzimas antioxidantes: Díaz et al., (2013). Um relatou o efeito do ácido lipóico nos indivíduos com deficiência: Georgakouli et al., (2013). Além disso, ensaio clínico controlado de Koriem et al (2018) estabeleceu o efeito do B-caroteno no equilíbrio dos distúrbios das proteínas sanguíneas no favismo, enquanto que o ensaio clínico controlado de Gallo et al ( 2018) estuda o equilíbrio entre o desaparecimento de
eritrócitos e o aparecimento de hemoglobina livre no plasma e na urina durante a crise hemolítica.
O Relato de Caso de Monsivais et al (2016) coloca que a base do manejo da deficiência de G6PD é evitar o estresse oxidativo, uma vez que a enzima glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PD) protege os glóbulos vermelhos contra o estresse oxidativo. Pessoas com deficiência de G6PD são geralmente assintomáticas até a exposição a um agente pró-oxidante, que pode ser uma droga como a primaquina, um alimento como a fava, um cosmético como a hena (hena), um produto químico doméstico como o naftaleno ou uma infecção que pode resultar na anemia hemolítica aguda (BICHALI et al., 2017; EHELEPOLA, ABAYAGUNAWARDA A, SUDUSINGHE et al., 2018).
De acordo com o Ensaio Clínico Controlado de Díaz et al (2013), o consumo de glicina protege aqueles que detém alguma síndrome metabólica (SM) de estresse oxidativo, ampliando a atividade do G6PD, auxiliando na proteção da hemoglobina sanguínea. Os resultados apontados revelam que o uso diário de glicina, em média 15g por dia, pode contribuir para o diagnóstico de síndromes metabólicas. Ademais, a glicina também induz o aumento da atividade do G6PD, que acarreta na melhora do equilíbrio redox em pacientes com SM.
O ensaio clínico controlado de Koriem et al (2018) utilizou um grupo de ratos normais durante um período de 15 dias, nos quais foram administrados oralmente óleo de milho ou β-caroteno, não induzindo nenhuma alteração. Nos grupos induzidos por favismo, os parâmetros hematológicos, função hepática, glicose sérica, G6PD, hormônios luteinizantes e estimuladores do folículo e globulina de ligação aos hormônios sexuais apresentaram aumento significativo. Além disso, testosterona sérica e sulfato de desidroepiandrosterona, G6PD testicular, 3β-hidroxi esteróide desidrogenase, colesterol e proteína total foram diminuídos. O tratamento com ambas as doses de β-caroteno em grupos de favismo restaurou todos os parâmetros mencionados acima para se aproximar dos valores normais. Houve inibição das proteínas sanguíneas no grupo com Favismo, enquanto o tratamento com β-caroteno no grupo de favismo interrompeu o dano às células do sangue e a inibição das proteínas sanguíneas, estudos histológicos reforçaram os resultados do ensaio clínico.
Outro aspecto importante é de que a G6PD é importante para a produção de glutationa reduzida (GSH), que é um essencial antioxidante endógeno. A deficiência
de G6PD subsequentemente causa uma deficiência em GSH e diminui a capacidade celular de combater o estresse oxidativo (MONSIVAIS et al., 2016). O papel do G6PD é fundamental na operação do sistema das células, uma vez que a baixa da atividade do G6PD, além de prejudicar a produção de GSH, como foi exposto anteriormente, também acarreta em uma maior suscetibilidade a danos de estresse oxidativo e aumentando os riscos de diabetes. (DÍAZ et al., 2013)
Foi descrito na literatura que indivíduos com susceptibilidade eritrocitária e que apresentam deficiência de G6PD ocasiona uma apresentação clínica de hemólise leve ou grave, podendo levar a anemia oxidativa por meio da ingestão de fava, uso de certas drogas e algumas infecções. O estresse ocasionado pelo desequilíbrio oxidativo entre produção de espécies reativas(rs) e defesas oxidantes levam a danos que podem vir a desenvolver vários transtornos, como câncer e doenças neurodegenerativas (GEORGAKOULI et al., 2013).
Foram feitos estudos com o objetivo de examinar os resultados obtidos pela suplementação feita com ácido alfa-lipóico (LA) em 8 adultos com deficiência em G6PD e 8 sem a deficiência por um período de 28 dias. Os participantes foram submetidos a doses de 600mg/dia e com término do estudo foi coletado sangue venoso para a amostra de níveis de Glutationa (GSH), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), foi constatado que antes da suplementação os níveis de GSH foram menores que aqueles comparados com o final do tratamento enquanto o grupo controle manteve os mesmos níveis, uma vez que essa substância é um importante antioxidante, que protege as células dos danos causados pela deficiência em G6PD (GEORGAKOULI et al., 2013).
Houve alterações do nível de TBARS, que é formado como subproduto da peroxidação lipídica, ocorrendo um valor maior no grupo deficiente em comparação ao controle, apresentando significativa diminuição nos níveis após o início da suplementação do LA. Conclui-se que a suplementação oral diária de LA ajuda a regular a capacidade antioxidante em pessoas com deficiência em G6PD (GEORGAKOULI et al., 2013).
4. CONCLUSÃO
A análise dos artigos presentes nesta revisão permitiu concluir que a principal etiologia da deficiência de G6PD são mutações pontuais na região codificadora do
gene G6PD no cromossomo X. Devido a isso, a síndrome metabólica constitui de um amplo espectro de fenótipos bioquímicos e clínicos. A partir da observação dos estudos, constatou-se que as pessoas com a deficiência de G6PD são assintomáticas até a exposição de um agente pró-oxidante, assim, o manuseio da deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase é desviar-se do estresse oxidativo.
Além disso, confirmou-se que a deficiência de G6PD subsequentemente ocasiona uma deficiência em GSH e reduz a capacidade celular de combater o estresse oxidativo. Ademais, infere-se que indivíduos com susceptibilidade eritrocitária e que apresentam deficiência de G6PD ocasiona uma apresentação clínica de hemólise leve ou grave, podendo levar a anemia oxidativa por meio da ingestão de fava, uso de certas drogas e algumas infecções.
Portanto, há a necessidade de acompanhamento do tema através de novos estudos que visem tanto a suplementação de fármacos, quanto o tratamento não farmacológico para pessoas com deficiência em G6PD.
REFERÊNCIAS
BICHALI, S., BRAULT, D., MASSEROT,C., BOSCHER,C., COUE,M.L., DESLANDES,G., PISSARD,S., LEVERGER,G., VAUZELLE,C., ELEFANT,E., ROZÉ,J.C., CORTE,A., CHENOUARD,A. Maternal consumption of quinine containing sodas may induce G6PD crises in breastfed children. Eur J Pediatr, v.176, n.10, p.1415-1418, Oct 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28828525/. Acesso: 17 Oct. 2021.
DELFAVERO, J.J, JNAH, A.J, NEWBERY, D. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency and the Benefits of Early Screening. Neonatal Netw, v.39, n.5, p.270-282, Aug 2020. Disponível em: https://connect.springerpub.com/content/sgrnn/39/5/270. Acesso em: 06 set. 2021.
DÍAZ, F.M., CRUZ, M., DURAN, R.G., MUNGUIA, M.C., LOZA, R.H., PULIDO, C.E., TORRES, R.N., GAJA, R.O., KUMATE, J, BAIZA, G.L.A., HERNÁNDEZ, S.D. Oral supplementation with glycine reduces oxidative stress in patients with metabolic syndrome, improving their systolic blood pressure. Can J Physiol Pharmacol, v.91, n.10, p.855-860, Oct 2013. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24144057/.Acesso: 24 Oct. 2021.
DOMBROWSKI, J. G., SOUZA, R. M., CURRY, J., HINTON, L., SILVA, N., GRIGNARD, L., GONÇALVES, L. A., GOMESomes, A. R., EPIPHANIO, S., DRAKELEY, C., HUGGETT, J., CLARK, T. G., CAMPINO, S., MARINHO, C. G6PD deficiency alleles in a malaria-endemic region in the Western Brazilian Amazon. Malar J, v.16, n.1, p.253, jun./2017. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5471696/. Acesso em: 06 Set. 2021
EHELEPOLA, N.D.B., ABAYAGUNAWARDANA, A.N, SUDUSINGH, T.N. A vegetable-induced hemolytic crisis in a G6PD deficient person: a case report. BMC Res Notes, v.11, n.1, p.179, Mar 2018. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29540210/. Acesso: 17 Oct. 2021
GALLO, V., SKOROKHOD, O.A., SIMULA, L.F., MARROCCO, T., TAMBINIi,E., SCHWARZER,E., MARGET P., DUC,G., ARESE,P. No red blood cell damage and no hemolysis in G6PD-deficient subjects after ingestion of low vicine/convicine Vicia faba seeds. Blood, v.131, n.14, p.1621-1625, Apr 2018. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29467185/. Acesso:17 Oct. 2021
GEORGAKOULI, K, DELI, C.K., ZALAVRAS, A., FATOUROS, I.G., KOURETAS, D., KOUTEDAKIS,Y., JAMURTAS,A.Z. Α-lipoic acid supplementation up-regulates antioxidant capacity in adults with G6PD deficiency. Food Chem Toxicol, v.61, p.69- 73, Nov 2013. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23416142/.Acesso: 24 Oct. 2021.
KORIEM, K.M. M, ARBID, M.S. Evaluating of β-carotene role in ameliorating of favism-induced disturbances in blood and testis. J Complement Integr Med, v.23, n.3, Mar 2018. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570451/. Acesso: 17 Oct. 2021.
LA VIELLE, S., LEFEBVRE, D.E., KHALID, A.F, DECAN, M.R. GODEFROY, S. Dietary restrictions for people with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Nutr Rev., v.77, n.2, p.96-106, feb/2019. Disponível em: https://academic.oup.com/nutritionreviews/article/77/2/96/5151226. Acesso em: 06 Set. 2021.
LEE, S.W., CHAIYAKUNAPRUK, N., LAI, N.M. What G6PD-deficient individuals should really avoid. Br J Clin Pharmacol, v.83, n.1, p.211-212, Jan 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27650490/. Acesso em: 6 set.2021.
LEE, S.W., LAI, N.M., CHAIYAKUNAPRUK, N., CHONG, D.W. Adverse effects of herbal or dietary supplements in G6PD deficiency: a systematic review. Br J Clin Pharmacol, v.83, n.1, p.172-179, Jan 2017. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27081765/. Acesso: 17 Oct. 2021.
LUZZATTO, L., ALLY, M. NOTARO, R. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Blood, v.136, n.11, p.1225-1240, Sep 2020. Disponível em: sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120617190?via3Dihub. Acesso em: 06 Set. 2021.
LUZZATTO, L. ARESE, P. Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. N Engl J Med, v.378, n.1, p.60-71, Jan 2018. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/10.1056/nejmra1708111?url_ver=Z39.88- 2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed. Acesso em: 06 Set. 2021.
MONSIVAIS, S.R., WISDOM, N., KRUSE, J.L., Davis,M.C.N-Acetylcysteine Supplementation in an Individual With Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency-Associated Psychosis. Biol Psychiatry, v.80, n.8, Oct 2016. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27059873/. Acesso: 17 Oct. 2021.
PINTO, A. MACDONALD, A. CLETO, E, ALMEIDA, M.F. RAMOS, P.C. ROCHA, J.C. A case report of a 4-year-old child with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: An evidence based approach to nutritional management. Turk J Pediatr, v.59, n.2, p.189-192, Feb 2017. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/mdl-29276873. Acesso: 17 Oct. 2021.
1Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade Federal do Recôncavo da Bahia (UFRB). Avenida Carlos Amaral, 2251. Apto 202. CEP 44430622. Santo Antônio de Jesus – BA. iasmin.maria@aluno.ufrb.com.br. (82) 991537732.
2Acadêmica do Curso de Medicina do Centro Universitário Tiradentes (UNIT-AL). Avenida Governador Gustavo Paiva,5115.Apto.404. CEP: 57038-000. Maceió- AL, Brasil. Isabella.boeno@souunit.com.br. 73 991394441.
3Acadêmico do Curso de Medicina do Centro Universitário Tiradentes (UNIT-AL). Avenida Empresário Carlos Nogueira da Silva, 916. Apto 201. CEP 57036540. jonas.vasconcelos@souunit.com.br. (82) 993052521.
4Acadêmica do Curso de Medicina do Centro Universitário Tiradentes (UNIT-AL). Avenida Governador Gustavo Paiva,5115. Apto 1204. CEP: 57038-000. Maceió- AL, Brasil. julia.alapenha@souunit.com.br. 87 981101516.
5Professor Titular do Curso de Medicina do Centro Universitário Tiradentes (UNIT AL). Rua Dr Antônio Cansanção, 575. Apto 709. CEP 57035-190. Maceió-AL, Brasil. jaim.simoes@souunit.com.br. 82 996557334.