STRESS: THE ENEMY OF IMMUNITY
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.795160310.5281/zenodo.7982959
Melina Dyna Martins1
Pedro Naoki Aoshima2
Valéria do Amaral3
Sandra Cristina Catelan-Mainardes4
Resumo
O estresse psicológico é uma resposta inerente do organismo. Entretanto, seu excesso ou manifestação crônica provocam alterações da homeostase corporal, causando o desenvolvimento de enfermidades exponencialmente em toda a população. Os mediadores químicos produzidos durante estados estressantes promovem a liberação de citocinas pró-inflamatórias, que podem causar lesões nos tecidos do próprio organismo e agravar estados de saúde, independentemente da idade do indivíduo. Tais efeitos, ao longo da vida, se somatizam e estão envolvidos em mecanismos como: imunodepressão, aumento da probabilidade de aparecerem tumores, condições alérgicas e autoimunes. Assim, esta pesquisa baseou-se em uma análise de artigos selecionados das bases de dados Science Direct, Lilacs, PubMED, e Scielo, publicados entre o período de 2011 a 2022. A partir dos achados, foram reunidos o conjunto de elementos que se confluem e foram organizados segundo o critério de verificação PRISMA, produzindo uma revisão integrativa baseada na pergunta norteadora. A pesquisa possibilitou estabelecer nexo casuístico entre a neurobiologia do estresse e a sua influência sobre o sistema imunológico e as repercussões sobre o Sistema Nervoso Central (SNC). Os dados revelaram que medidas preventivas, profiláticas e terapêuticas nas diversas faixas etárias, como as atividades físicas e a alimentação saudável, fazem-se necessárias para evitar outras patologias. Logo, essa temática mostra-se relevante, quando analisamos o contexto atual de adoecimentos por condições de estresse crônico que afeta a população em níveis mundiais, bem como pela necessidade de reforçarmos a importância de praticar hábitos que melhoram a qualidade de vida dos indivíduos.
Palavras-chave: Neurobiologia. Estresse emocional. Imunologia.
Abstract
Psychological stress is an inherent response of the body.However, its excess or chronic manifestation provokes alterations in the body homeostasis, causing the development of diseases exponentially throughout the population. The chemical mediators produced during stressful states promote the release of pro-inflammatory cytokines, which can cause damage to the body’s own tissues and aggravate health conditions, regardless of the individual’s age. These effects, throughout life, somatize and are involved in mechanisms such as immunodepression, increased probability of tumors, allergic and autoimmune conditions. Thus, this research was based on an analysis of selected articles from the Science Direct, Lilacs, PubMED, and Scielo databases, published between 2011 and 2022. From the findings, the set of elements that converge and were organized according to the PRISMA verification criteria, producing an integrative review based on the guiding question. The research made it possible to establish a casuistic link between the neurobiology of stress and its influence on the immune system and the repercussions on the Central Nervous System. The data revealed that preventive, prophylactic and therapeutic measures in different age groups, such as physical activity and healthy eating, are necessary to avoid other pathologies. Therefore, this theme is relevant when we analyze the current context of illnesses due to chronic stress conditions that affect the population worldwide, as well as the need to reinforce the importance of practicing habits that improve the quality of life of individuals.
Keywords: Neurobiology. Psychological Distress. Immunology.
Introdução
O estresse é uma resposta necessária frente a agentes agressores. Tal situação é controlada pelo córtex pré-frontal e pela amígdala. O estresse é considerado um problema de saúde pública, uma vez que atinge todas as faixas etárias e se relaciona com várias enfermidades de origem não infecciosa (BROSSCHOT; VERKUIL; THAYER, 2018, VIGITEL, 2019). A etiologia do estresse é multifatorial, e pode estar relacionada desde o tipo da dieta materna, abuso sexual, contextos socioeconômicos, até a grande quantidade de informações, a pressão social, as novas tecnologias e a evolução da ciência (WOHLEB et al., 2016), Ron e Reznick (2015) referem que as situações socioeconômicas na Europa, são motivo de mais de 60% de causa de estresse.
O evento Covid-19, trouxe estresse emocional adicional e gerou uma onda mundial de doenças psiquiátricas. (NODA, 2020). Partindo dessas considerações o estresse será incluído na Classificação Internacional de Doenças (CID-11), a partir do ano de 2022 (OMS, 2020).
A resposta fisiológica ao estresse é dividida em três fases e são originadas pela ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal em conjunto com a estimulação do sistema periférico simpático. A ação conjunta desses sistemas, altera simultaneamente as respostas imunológicas e neuroendócrinas do indivíduo (ZEFFERINO; DI GIOIA; CONESE, 2021).
Atualmente, alguns autores, defendem a hipótese de que o estresse crônico não depende apenas de agentes estressores. Tal hipótese, propõe que a insegurança generalizada do organismo impede a inibição do eixo que controla os mecanismos de estresse, e há como consequência, a produção de um estado de inflamação crônica (BROSSCHOT , 2018; POWELL; TARR; SHERIDAN, 2013; ROUSSET e HAULIOUA, 2018). A duração da condição estressante e a reação do indivíduo a ela, promove repercussões sobre a imunidade (GAłECKI, 2018).
O estresse agudo ativa células da resposta imune inata e adaptativa, tendo como resultado a produção de citocinas pró-inflamatórias, de forma local e sistêmica (DHABHAR, 2014). O estresse crônico aumenta as respostas de defesa da micróglia, o que pode desencadear doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer.
O distresse aumenta a norepinefrina sérica, que diminui a atividade de células fagocíticas, linfócitos T citotóxicos e células NK. Tais alterações, podem gerar instabilidade genética, ocasionando o desenvolvimento de neoplasias ou a expansão de tumores já existentes (MADORE et al., 2020; YARIBEYGI et al., 2017).
Adicionadas a isso, as prostaglandinas e fator de liberação corticotrófico (CRF), com o decorrer do tempo, geram mudanças comportamentais e fisiopatológicas que retroalimentam o mecanismo de estresse e desencadeiam outras consequências na saúde física (VITLIC et al., 2014). Níveis elevados de cortisol, reduz a quantidade de células TCD4+, deixando o organismo imunossuprimido e, assim, aumentando a suscetibilidade a infecções virais, fúngicas, bacterianas e protozoárias. (EHIAGHE et al., 2014).
Reunindo os achados, a presente revisão objetivou reunir elementos que possam responder as perguntas norteadoras: “Qual é a influência do estresse sobre o sistema imune? Quais intervenções podem ser realizadas para prevenção e profilaxia de agravos de saúde gerados por estresse crônico, sobre a imunidade do indivíduo?”.
Desenvolvimento
1 Metodologia
A pesquisa é de caráter descritivo, retrospectivo e se trata de uma revisão de literatura com abordagem integrativa. Os artigos selecionados para o estudo foram aqueles publicados no período de janeiro de 2011 a outubro de 2022. Como critério de elegibilidade, foram utilizados artigos científicos completos, estudos de casos, estudos de coorte, estudos retrospectivos observacionais, revisões sistemáticas e metanálises, estudos experimentais e quase experimentais, em língua inglesa e espanhola. O método de Bardin (2011) foi seguido, tendo em vista os passos de pré-análise, exploração do material, tratamento dos resultados obtidos e interpretação. As perguntas norteadoras foram elaboradas a partir da estratégia PICo.
Para cruzamento de dados, os autores utilizaram os operadores booleanos AND e OR e os descritores: “neurobiologia”, “estresse emocional” , “imunologia” ,”neurobiologia”, “estresse” e “imunologia”. Foram consultadas as bases de dados: Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs), Science Direct, United States National Library of Medicine (PubMED) e Scientific Electronic Library Online (SciELO). A combinação de operadores booleanos e descritores foi:
“neurobiology” and “psychological distress” or “immunology” and “neurobiology” of “stress” and “immunology“. O escore Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) e PRISMA 2020 flow diagram, foram utilizados como elementos de verificação e sistematização dos artigos. Os estudos elegíveis foram selecionados com base na triagem do título e do resumo. Os dados dos estudos elegíveis foram extraídos individualmente e registrados em bancos de dados separados pelo primeiro autor. As incertezas foram resolvidas por meio de discussão com o segundo autor. Para melhorar a objetividade, os dados de cada estudo foram organizados por meio de formulários padronizados contendo as seguintes categorias: nome dos autores e ano de publicação, título, objetivos do estudo, metodologia utilizada e conclusão da pesquisa.
2 RESULTADOS
A estratégia de busca resultou inicialmente em um total de 186 resultados: Lilacs (n = 1), PubMed (n = 98), Science Direct (n = 84), SciELO (n = 3), todos publicados entre os anos de 2011 e 2021. Após a análise inicial, dois trabalhos foram excluídos por motivo de duplicidade e outros dois por estarem em outro idioma, resultando em 182 artigos. Dando seguimento à análise, 158 artigos foram excluídos por abordarem temas que não respondiam às perguntas norteadoras. Desta forma, foram elegíveis para a revisão um total de 24 trabalhos, os quais foram sistematizados e analisados para a produção do estudo. Dentre eles, apenas um encontrava-se em espanhol, sendo que os demais foram todos publicados em língua inglesa. Ademais, quatro dos artigos são estudos em animais in vivo, enquanto apenas um foi realizado in vitro e quatro foram pesquisas realizadas em humanos. As demais publicações são revisões bibliográficas, revisões abrangentes de ensaios clínicos randomizados ou uma avaliação de estudos epidemiológicos. Os passos seguidos para a eleição dos artigos que foram utilizados na pesquisa estão apresentados na Figura 1 juntamente com as suas respectivas bases de dados.
Figura 1: Fluxograma de Itens de Relatório Preferenciais para revisões Sistemáticas e Meta-análises (PRISMA) mostrando a identificação, triagem e trabalhos incluídos no artigo.
Fonte: PRISMA (2021).
No Quadro 1, são mostrados os artigos elegidos para a pesquisa, em ordem cronológica, evidenciando o nome dos autores e ano de publicação, o título do artigo, o objetivo de estudo e suas respectivas conclusões.
Quadro 1: Descrição dos artigos usados com autor(es), ano, objetivo, metodologia e resultados.
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| HAMER; ENDRIGHI ; POOLE, 2012 | Physical activity, stress reduction, and mood: Insight into immunolog ical mechanis ms | Compreender os mecanismos subjacentes aos efeitos dos exercícios físicos para o bem-estar e o papel da resposta inflamatória como um mecanismo central | Avaliou-se estudos epidemiológicos para associar atividade física e saúde mental | A atividade física está relacionada a uma melhor saúde mental e bem-estar. Mostraram-se evidências preliminares de que as respostas biopsicológicas do exercício, como alteração no sistema imune, eixo HPA e SNA, podem ser as responsáveis por essa relação. |
| POWELL; TARR; SHERIDA N, 2013 | Psychosoci al stress and inflammati on in cancer | Discutir os mecanismos simpáticos, neuroendócrinos e imunológicos através dos quais o estresse psicossocial pode impactar na fisiopatologia do câncer | Revisão bibliográfica | Estudos epidemiológicos associam o estresse a uma maior progressão de doenças malignas. Devido ao aumento de várias citocinas pró-inflamatóri as, como a IL-6, criando um microambiente favorável ao desenvolvimen to dos tumores. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| DHABAR, 2014 | Effects of stress on immune function: The good, the bad, and the beautiful | Discutir os efeitos do sistema imune nas respostas biológicas do estresse, as quais podem ser induzidas por estresse psicológico, fisiológico ou em exercícios físicos | Revisão bibliográfica | O estresse de curto prazo, com duração de minutos a horas, melhora as respostas imunes inatas e adaptativas. Entretanto, o estresse crônico suprime e desregula o equilíbrio de citocinas, aumentando até a probabilidade de desenvolver um câncer |
| VITLIC; LORD; PHILLIPS, 2014 | Stress, ageing and their influence on functional, cellular and molecular aspects of the immune system | Compreender o papel do estresse e do envelhecimento na alteração da resposta imune, discutindo os possíveis efeitos dessa interação | Revisão bibliográfica | Tanto a cronicidade do estresse quanto o envelheciment o trazem efeitos prejudiciais para o bem-estar de um indivíduo, porém seus mecanismos ainda não foram completamente elucidados. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| BLACK; SLAVICH, 2016 | Mindfulnes s meditation and the immune system: a systematic review of randomize d controlled trials | Elucidar o efeito da meditação mindfulness nos mecanismos biológicos relacionados ao envelhecimento e doenças | Revisão abrangente de ensaios clínicos randomizados e controlados examinando os efeitos da meditação mindfulness em parâmetros do sistema imunológico. | Possível associação entre a meditação mindfulness e marcadores específicos da inflamação, mas os resultados são provisórios e é necessário realizar mais estudos sobre o assunto. |
| ERRISURI Z; PASCH; PERRY, 2016 | Perceived stress and dietary choices: The moderating role of stress manageme nt | Investigar a relação entre a percepção do estresse e as escolhas dietéticas de calouros universitários | Inquérito online com 613 estudantes de uma grande universidade pública avaliando o consumo de alimentos e bebidas da semana passada | Os estudantes que relataram baixa capacidade de controlar o estresse consumiram quantidades maiores de refrigerantes, fast-foods e comida congelada, evidenciando a correlação entre o estresse e a má-alimentaçã o. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| FRANK et al., 2016 | Stress-indu ced neuroinfla mmatory priming: A liability factor in the etiology of psychiatric disorders | Propor um mecanismo de “priming” neuro inflamatório, resultando em uma resposta neuro inflamatória exagerada, e posteriormente, amplificar as sequelas fisiológicas e comportamentais da resposta. | Revisão bibliográfica | A sensibilização do microambiente neuro imune induzida pelo estresse predispõe indivíduos a transtornos psiquiátricos, devido às respostas exacerbadas do sistema imune no cérebro |
| REA; DINAN; CRYAN, 2016 | The microbiom e: A key regulator of stress and neuroinfla mmation | Compreender qual é o envolvimento da microbiota gastrointestinal na modulação mediada pelo estresse e imunologicamente mediada pelos sistemas neuroendócrino, imunitário e neurotransmissor | Revisão bibliográfica | A nível comportament al, o conteúdo gastrointestinal pode ter impacto nas respostas à ansiedade e ao medo. Além disso, os dados sugerem que a resistência dos organismos às perturbações do estresse e do sistema imune podem estar relacionadas e depender da diversidade e complexidade da microbiota gastrointestinal |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| ALMOJALI et al., 2017 | The prevalence and association of stress with sleep quality among medical students | Estimar a prevalência e a relação entre a má qualidade de sono e o estresse em estudantes de medicina | Estudo transversal realizado com uma amostra aleatória estratificada de estudantes de medicina do sexo masculino e feminino da Universidade de Ciências da Saúde King Saud bin Abdulaziz em Riad, Arábia Saudita. | Foi encontrada uma alta prevalência de má qualidade de sono e estresse, com associação significativa entre ambos. Além disso, alunos menos estressados tiveram a tendência de ter melhores noites de sono. |
| BROSSC HOT;VER KUIL; THAYER, 2018 | Generalize d unsafety theory of stress: Unsafe environme nts and conditions, and the default stress response | Com base nas novas descobertas pela Teoria Generalizada da Falta de Segurança (GUTS), reconstruir a atual teoria do estresse. | Revisão bibliográfica | Em situações comuns não estressantes, a resposta padrão ao estresse pode ser desinibida por conta de uma percepção inconsciente de falta de segurança generalizada. Sendo assim, a GUTS explica como fisiologicament e o estresse aumenta as doenças e a mortalidade muito melhor do que as atuais teorias do estresse |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| (GAłECKI; TALAROW SKA, 2018) | Inflammato ry theory of depression | Apresentar o resultado de estudos que expliquem a causa da depressão, associando com os estados inflamatórios do organismo humano | Revisão bibliográfica | A ativação do sistema imune é o denominador comum para várias doenças, as quais podem levar o indivíduo a um estado depressivo. Devido a isso, produtos anti-inflamatório os tendem a ser o futuro para o tratamento de transtornos depressivos e outras doenças |
| KIRSTEN et al., 2018 | Characteri zation of sickness behavior in zebrafish | Investigar a relação entre o sistema imunitário e as mudanças comportamentais | Induzir uma resposta inflamatória em peixes e comparar com o grupo de controle | A locomoção, preferência social e comportamento o dos peixes foi alterado, demonstrando que o sistema imune é capaz de alterar o comportamento o também nos mamíferos |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| LOVELOC K; DEAK, 2018 | Neuroendo crine and neuroimmune ne adaptation to Chronic Escalating Distress (CED): A novel model of chronic stress | Examinar a adaptação de respostas neuro imunes e neuroendócrinas que ocorreram da exposição de um novo modelo de estresse crônico, o chamado Sofrimento Crônico Crescente (CED) | Expor os ratos a desafios diários de estresse altamente previsíveis, em um formato de escalada tanto na intensidade quanto na duração desses exercícios | Em ratos que tiveram uma história recente de exposição ao estresse, as respostas neuro imunes aos desafios desse estresse agudo persistiram e houve também alterações contínuas na reatividade do eixo HPA |
| POLACCH INI et al., 2018 | Distinct CCL2, CCL5, CCL11, CCL27, IL-17, IL-6, BDNF serum profiles correlate to different job-stress outcomes | Investigar a relação entre a tensão psicofísica e os níveis séricos de 48 quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento medidos através de imune ensaio multiplex, e o fator neuro trófico derivado do cérebro sérico (BDNF) medido por ELISA. | Utilizar escalas específicas para ansiedade, depressão, problemas gastrointestinais s ou cardíacos e disfunções ergonômicas em 115 trabalhadores hospitalares saudáveis | A análise revelou que pontuações mais elevadas nos testes se correlacionara m ao aumento de citocinas pró-inflamatória as em diversas doenças, dando indícios de vulnerabilidade de cada indivíduo. |
| ROUSSET ; HALIOUA, 2018 | Stress and psoriasis | Relacionar o estresse com a psoríase | Revisão bibliográfica | O estresse tem um papel fundamental em pacientes que sofrem dessa doença, e deve ser considerado como parte integrante do tratamento para psoríase. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| SHAW et al., 2018 | T-cells and their cytokine production: The anti-inflam matory and immunosu ppressive effects of strenuous exercise | Compreender de que formas os exercícios pesados produzem um estado anti-inflamatório e consequente imunossupressão nos atletas de alto rendimento | Revisão bibliográfica | Exercícios intensos e cargas pesadas de treino produzem um efeito anti-inflamatório o, por meio da regulação de várias células do sistema imune e alterações nas concentrações de citocinas. Dessa forma, destaca-se que isso pode diminuir a capacidade de proteção do organismo contra agentes infecciosos, como vírus. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| MADHU et al., 2019 | Chronic stress, sense of coherence and risk of type 2 diabetes mellitus | O estudo tinha o objetivo de verificar se o estresse e uma baixa sensação de coerência estão associados ao risco de diabetes mellitus do tipo 2 | Os questionários de stress Escala de Eventos de Vida Presuntivos de Stress (PSLES), Escala de Stress Percebido (PSS) e Sentido de Coerência (SOC) – foram administrados a 500 casos de Diabetes Mellitus (NDDM) recentemente detectados e 500 controlos de Tolerância à Glicose Normal (NGT) recrutados após 75 gramas de OGTT | O estresse crônico e uma baixa sensação de coerência estão associados a um risco maior de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 |
| KATRINLI; SMITH, 2021 | Immune system regulation and role of the human leukocyte antigen in posttrauma tic stress disorder | Resumir as evidências da desregulação imunitária no transtorno de estresse pós-traumático, associando com os tipos de células, genes e vias biológicas. | Revisão bibliográfica | O aumento da inflamação periférica no SNC dos pacientes que apresentam TEPT pode estar relacionado a variantes genéticas responsáveis pela resposta imune. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| KOTAH et al., 2021 | Early-life stress does not alter spatial. memory performanc e, hippocamp al neurogene sis, neuroinfla mmation, or telomere length in 20-monthold male mice | Testar se o estresse precoce em ratos produz alterações fisiológicas importantes, desempenho cognitivo, neuroplasticidade, expressão inflamatória relacionada à idade, dentre outros. | Ensaio clínico randomizado com ratos submetidos a testes comportament ais aos 19 meses de idade e sacrificados aos 20 meses para investigar a sua fisiologia, neuroplasticida de hipocampal, neuroinflamaçã o, e comprimento do telômero | Os ratos com estresse precoce não tiveram desempenho diferente do grupo de controle, porém ao se integrarem com os estudos de coorte, verificou-se que o estresse precoce muda a forma de envelhecimento o. |
| LIU et al., 2021 | Stress induces microglia-a ssociated synaptic circuit alterations in the dorsomedi al prefrontal cortex | Entender de que forma alterações na micróglia estão relacionadas às alterações sinápticas produzidas em resposta ao estresse | Estresse por contenção de ratos por 7 dias consecutivos e realização de testes de cognição | Sugere-se que as alterações provocadas pelo estresse na interação das células da glia contribuem para a perda sináptica no córtex pré-frontal dorsomedial, causando um déficit cognitivo e perda do circuito neuronal |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| NIETO-QU ERO et al., 2021 | Do changes in microglial status underlies neurogene sis impairment s and depressive -like behaviours induced by psychologi cal stress? A systematic review in animal models | Sintetizar e avaliar estudos que investiguem de que forma ocorre a relação entre o estresse e a depressão, de forma a elucidar o processo de neuro gênese | Revisão bibliográfica | Os dados não foram totalmente conclusivos, porém sugerem que alterações na micróglia induzidas pelo estresse regulam a neuro gênese e podem, portanto, ser responsáveis pela neuro gênese de estados depressivos. Entretanto, outros fatores não podem ser descartados, e mais estudos são necessários. |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| PETERS et al., 2021 | To stress or not to stress: Brain-beha vior-immun e interaction may weaken or promote the immune response to SARS-CoV -2 | Motivar futuros esforços de investigação para esclarecer se as intervenções psicossociais são capazes de otimizar as respostas neuroendócrino-imune es contra as infecções respiratórias virais durante e para além da pandemia de COVID-19 | Revisão bibliográfica | A redução do estresse crônico pode ter efeitos benéficos em relação às infecções virais, entretanto estudos indicam que um estresse agudo de alta intensidade pode melhorar a defesa imune contra o vírus. Dessa forma, é necessário que haja um equilíbrio entre ambas características, e técnicas de relaxamento podem ser úteis para esse objetivo. |
| ZEFFERIN O; DI GIOIA; CONESE, 2021 | Molecular links between endocrine, nervous and immune system during chronic stress | Discutir as relações complexas entre moléculas importantes pertencentes ao sistema nervoso central (SNC), sistema imunitário (SI), e sistema endócrino (ES) durante a resposta crônica ao estresse. | Após elucidar as funções do cortisol, norepinefrina (NE), interleucina (IL)-1β e melatonina foi descrito de que forma eles trabalham em conjunto | As ligações moleculares que foram delineadas explicam de que forma o estresse interage e influência na etiopatogenia de várias doenças |
| Autor/Ano | Título | Objetivo | Metodologia | Conclusão |
| DION; MUÑOZ; FRANKLI N, 2022 | Epigenetic mechanis ms impacted by chronic stress across the rodent lifespan. | Investigar se o estresse na fase pré-natal, pós-natal, adolescência e adulta alteram a regulação epigenética e modificam o comportamento cerebral de ratos | Revisão bibliográfica | Há algumas provas de que o estresse afeta a epigenética de machos e fêmeas, porém é um quadro muito limitado de evidências e há necessidade de estudos futuros. |
Em relação ao idioma de publicação, pode-se perceber que 100% (n=24) das publicações foram realizadas na língua inglesa, como demonstrado no Quadro 1.
3 Discussão
Apesar de as respostas do organismo ao estresse psicológico serem fisiológicas e diversas, o estresse contínuo ou em excesso causa danos ao corpo humano (DHABAR, 2014). A princípio acreditava-se que os agentes estressores eram fatores predisponentes apenas ao aparecimento de transtornos psiquiátricos, mas sem relação com a neuro inflamação. Entretanto, hoje, é possível observar que os mesmos estimulam a resposta neuro inflamatória juntamente com a predisposição à doenças dos mais diversos tipos (FRANK et al., 2016). Um dos grandes exemplos é a ativação das vias autonômicas e neuroendócrinas (como o eixo HPA e SNS) fazendo com que glicocorticoides, citocinas, TNF-alfa e catecolaminas sejam liberados e, assim, influenciando diretamente na imunidade (POWELL; TARR; SHERIDAN, 2013).
Ademais, um estudo de Kirsten (et al. 2018), feito em peixes, com células imunes, receptores de reconhecimento padrão, defensinas e outras citocinas semelhantes às dos mamíferos, mostrou que os peixes induzidos à inflamação tiveram uma menor resposta a um novo objeto se comparado ao grupo de controle. Assim, mudaram sua forma de locomoção, preferência social e comportamento exploratório se comparado com o natural em um organismo saudável. Dessa forma, surgem cada vez mais evidências de que o sistema imunológico pode influenciar no comportamento dos mamíferos, as quais são consistentes com o comportamento de doenças já observados nos mesmos (KIRSTEN et al., 2018).
Adicionado a isso, a exposição repetida diversas vezes ou a exposição crônica faz com que muitos biomarcadores inflamatórios sejam expressos em quantidades exacerbadas, gerando, assim, distúrbios afetivos e estados de doença (POWELL; TARR; SHERIDAN, 2013). Através do CED (Chronic Escalating Distress), um modelo que provoca estresse diário em ratos e depois é colocado em uma escala, evidenciou-se que um estresse crônico é capaz de induzir e agravar o transtorno por abuso de álcool e desenvolver transtornos afetivos, além de mudar continuamente a reatividade do eixo HPA, deixando ainda mais evidente a repercussão do estresse no comportamento social. (LOVELOCK; DEAK, 2018).
KATRINLI e SMITH (2021) indicam que tanto no estresse crônico quanto no Transtorno do Estresse Pós-Traumático (TEPT), o eixo HPA é ativado repetidamente, desregulando a sinalização de glicocorticoides e aumentando a inflamação no Sistema Nervoso Central e periférico, causando morte e necrose dos neurônios. Para isso, há a necessidade de ativar o sistema imune, a fim de remover os restos neuronais do cérebro. Sendo assim, em indivíduos saudáveis, essa resposta é inibida gradualmente após a eliminação dos resíduos necróticos. Entretanto, em indivíduos com desregulação do sistema imune, a inflamação continua (KATRINLI, SMITH, 2021).
Além disso, novas publicações apontam que distúrbios no sistema imune podem ser um fator de vulnerabilidade para o desenvolvimento do TEPT (KATRINLI, SMITH, 2021). Logo, se o indivíduo já estiver sofrendo por estresse crônico, desregulando, assim, o seu sistema imune, as probabilidades de que um TEPT venha acontecer serão aumentadas. Ademais, segundo a GUTS, (BROSSCHOT, 2018) o papel do cortisol, por exemplo, se mostra variável com o tipo de estresse. No caso de estresse agudo, ele é aumentado a princípio e depois diminui, sendo que o oposto ocorre no estresse crônico, fazendo com que o cortisol perca o seu ritmo circadiano e, assim, trazendo alterações no sono da pessoa estressada (POWELL; TARR; SHERIDAN, 2013).
Ademais, um estudo transversal realizado no Paquistão evidenciou que o sono e o estresse estão intimamente relacionados. Cerca de 86% dos indivíduos que se consideram estressados dormiam mal, enquanto 64% dos estudantes que se diziam não estressados não tinham uma boa qualidade de sono. Uma das explicações para tal achado é que o estresse agudo causa uma diminuição na onda lenta e no sono REM, alterando toda a arquitetura do sono e o ritmo circadiano do indivíduo. Portanto, assim como ocorre com a alimentação, há um ciclo vicioso, no qual a pessoa, ao dormir mal, sente-se estressada, e o próprio estresse gerado irá atrapalhar o seu sono (ALMOJALI et al., 2017).
A constância do estresse também contribui para a malignidade de uma neoplasia. O estresse ativa o Sistema Nervoso Simpático estimulando a liberação de catecolaminas e a sinalização de receptores que estimulam o crescimento e metástase de um tumor e a colonização de tumores em tecidos distantes. Além disso, a IL-6, a qual também foi estimulada pelo estresse e faz parte do microambiente do tumor primário, pode servir como biomarcador para detecção precoce de bom ou mau prognóstico em relação ao processo terapêutico. Ademais, alterações no sistema imunológico podem moldar o microambiente do tumor e podem facilitar a progressão do perfil maligno (POWELL; TARR; SHERIDAN, 2013).
Para mais, foram associados alguns fatores séricos principais envolvidos no estresse ligado ao desgaste psicofísico, sendo que eles não estão ligados a apenas um único mecanismo relacionado ao estresse, mas a diferentes resultados físicos e psicológicos, refletindo em prováveis mecanismos patológicos. Os fatores séricos principais são: BDNF, CCL2/MCP-1, CCL11/Eotaxina, CCL27/CTACK, CCL5/RANTES, IL-17 e IL-6. As quimiocinas podem ser produzidas tanto por astrócitos quanto pela micróglia e até mesmo pelos neurônios, podendo desempenhar papéis importantes em condições encefálicas patológicas e fisiológicas (POLACCHINI et al., 2018).
Como o estresse crônico também leva a imunossupressão, ele pode aumentar também a suscetibilidade ao desenvolvimento de câncer. Entretanto, o estresse crônico também pode aumentar as condições alérgicas e autoimunes alterando a resposta do tipo 1 para resposta do tipo 2 e resultando, dessa forma, uma diminuição da imunidade celular em favor de uma imunidade humoral (DHABHAR, 2014). Além disso, foi percebido também uma grande diferença na percepção do estresse entre homens e mulheres, tanto agudo quanto crônico, sendo que a maior diferença se deu em que as mulheres têm pontuações mais altas nas escalas de estresse psicofísico, ansiedade de depressão, justamente por conta do desligamento retardado acionado pelo estrogênio do eixo HPA (POLACCHINI et al., 2018). Tal fato mostra como os outros hormônios trabalham em conjunto com sistema imune e neurológico frente ao estresse.
Aliás, o estresse era considerado apenas como anti-inflamatório. Porém, ele também exerce o priming imunológico em processos neuro inflamatórios. Tal evento é caracterizado por um pico de estresse além do habitual, o que potencializa a resposta neuro inflamatória a qualquer inflamação subsequente. Isso acontece devido a uma cascata de sinal no cérebro com padrões moleculares associados ao perigo e inflamas somas, os quais resultam em uma resposta neuro inflamatória exagerada ou amplificada e, posteriormente, em uma doença (FRANK et al., 2016).
Com isso, é possível observar que o estresse pode modular as defesas corporais dependendo da duração da condição estressante e da reação do indivíduo a ela, tendo, assim, diferentes repercussões sobre a imunidade (GAłECKI, 2018). Dessa forma, a estimulação da resposta imune desencadeia a produção de citocinas pró-inflamatórias de forma local e sistêmica, as quais podem ser imunopatologias e causar danos ao organismo (DHABAR, 2014). Isso se dá pela formação de um fenótipo vulnerável frente aos estressores, pois a exposição a eles desloca o microambiente neuro imune para um estado estimulado, o qual potencializa uma cascata inflamatória após uma exposição pró-inflamatória, como uma infecção viral, por exemplo, e aumenta a possibilidade do desenvolvimento de transtornos psiquiátricos (FRANK et al., 2016).
Concomitantemente a esses acontecimentos, o estresse pode comprometer várias regiões e circuitos encefálicos. O córtex pré-frontal dorsomedial é uma das principais regiões acometidas, o qual está diretamente envolvido com a flexibilidade cognitiva e o comportamento adaptativo, sendo que toda a complexidade de sua região microglial pode ser alterada pelo estresse. Em camundongos, os espinhos dendríticos que estão em contato com a micróglia são propensos à eliminação, fato que contribui para a perda sináptica nessa região, gerando déficits no circuito neuronal e flexibilidade cognitiva prejudicada (LIU et al., 2021).
A neuro inflamação ativará a micróglia, a qual liberará mediadores inflamatórios como prostaglandinas, citocinas pró-inflamatórias, espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e citocinas (FRANK et al., 2016). Dessa forma, o estresse está diretamente associado a um desequilíbrio entre os níveis pró e anti-inflamatórios, fazendo que os primeiros estejam em maior quantidade, enquanto outros fiquem reduzidos. Esse desbalanço favorece o desenvolvimento da depressão, com influência ainda maior se ocorrer na neuro gênese de recém-nascidos, visto que existe uma conexão entre as alterações no estado microglial, a neuro inflamação, a neuro gênese e o desenvolvimento de comportamento do tipo depressivo (NIETO-QUERO et al., 2021).
Ademais, o estresse precoce pode afetar a cognição e a neuroplasticidade na primeira semana de vida, o que também influencia no envelhecimento, levando a uma maior prevalência do comprometimento cognitivo leve e reduções no volume do hipocampo, podendo gerar deficiências na aprendizagem espacial e no aparecimento de psicopatologias. Quando isso ocorre, também se aumenta o risco de doenças mentais e de déficit cognitivo em estágios mais avançados da vida. Já que os substratos neurobiológicos afetados são os mesmos no envelhecimento, pode haver uma alteração da neuroplasticidade, cognição e neuro inflamação de um estresse precoce levando a uma aceleração no processo de envelhecimento (KOTAH et al., 2021).
Em meio à pandemia, surgiram questionamentos acerca da relação do estresse com as infecções por SARS-CoV-2, e como os mecanismos neuroendócrinos poderiam contribuir com esse aumento. Foi constatado que uma redução do estresse crônico pode ter efeitos benéficos e que previnem infecções ou tornam a doença menos agressiva. Entretanto, em relação ao estresse agudo, há evidências de que ele tenha o efeito oposto, ou seja, ativa o sistema imune e melhora a sua defesa contra o vírus. Concluiu-se, portanto, que para que haja uma melhor resposta ao vírus, deve-se criar um equilíbrio entre ambas as formas, combinando com técnicas de relaxamento e de redução do estresse crônico, a fim de dificultar infecções (PETERS et al., 2021).
A fim de prevenir e diminuir esses prejuízos é necessário que o estilo de vida das pessoas mude. Geralmente, os indivíduos que sentem o estresse mais presente em seu cotidiano consomem alimentos ricos em energia e pobres nutricionalmente, como refrigerantes, café, bebidas energéticas, salgadinhos pré-embalados, refeições congeladas e fast-food. Há também uma relação inversa, visto que aqueles que são mais estressados tendem a ter dietas não saudáveis, tornando-se um ciclo vicioso (ERRISURIZ; PASCH; PERRY, 2016).
Acrescentado a isso, a meditação pode ser utilizada para obter uma atenção plena na vida diária, se for praticada consistentemente. Um estudo (BLACK; SLAVICH, 2016) revelou que a prática da meditação pode diminuir a atividade do NF-kB, diminuir o nível sérico de PCR, aumentar o número de células TCD4+ e aumentar a atividade da telomerase. Além disso, as descobertas desse estudo expandem os modelos existentes da meditação plena, o qual sugere que ela regula negativamente o eixo Simpático Adrenal Medular (SAM) e eixos HPA, que estão relacionados ao estresse. Sendo assim, se mantido a longo prazo, pode ter efeitos benéficos à saúde, pois influenciam na imunidade, no envelhecimento biológico e no estresse.
Aproximadamente 80% das escolas médicas ou suas universidades nos EUA hoje já incorporam o mindfulness em seus programas de tratamento, educação e/ou pesquisa, pois tem mostrado efeitos benéficos em doenças relacionadas ao estresse. Destarte, essa técnica provavelmente poderá afetar o envelhecimento biológico e a doença de um sistema imunológico desregulado, podendo aumentar as defesas imunológicas que protegem contra infecções e várias doenças relacionadas à idade como cardiovasculares, osteoporose, artrite, DM tipo II e alguns tipos de câncer. A grande hipótese é que a meditação de atenção plena possa regular negativamente a atividade dos principais eixos de estresse no corpo, como os eixos simpático-suprarrenal-medular (SAM) e o HPA (KATRINLI; SMITH, 2021).
Outro fator determinante para a redução do estresse e aumento da imunidade é a prática de atividade física. Há evidências de que a ação anti-inflamatória promovida pelos exercícios diminui o estresse devido à diminuição de vias de sinalização do fator de crescimento no cérebro. Ademais, após uma rápida sessão de exercícios físicos, o aumento de IL-6 circulante, nesse caso, ao contrário de sua liberação durante o estresse, promove um ambiente anti-inflamatório, em que há a síntese de IL-10, antagonista de receptor IL-1 e inibição de TNF-a. Tudo isso possivelmente é explicado pela ação do músculo esquelético durante o exercício, o qual liberaria esses mediadores anti-inflamatórios, que atuam em vários órgãos endócrinos, alterando a concentração de hormônios relacionados ao estresse (HAMER; ENDRIGHI; POOLE, 2012).
Além disso, o exercício físico reduz o tecido adiposo branco visceral, ou seja, diminui o tamanho dos adipócitos, aumenta o fluxo sanguíneo e a função mitocondrial, diminuindo, dessa forma, o estresse celular. O bem-estar que o exercício provoca no indivíduo pode estar relacionado a esse mecanismo anti-inflamatório gerado pela perda de gordura visceral. Algo que contribui para o estresse é a desregulação do eixo HPA e a maior secreção de cortisol. Sendo assim, pessoas que são mais treinadas fisicamente mostram respostas mais baixas ao cortisol quando ocorre o fator estressante, o que evidência mais uma vez que o exercício físico serve como uma proteção aos indivíduos com alta carga de estresse (HAMER; ENDRIGHI; POOLE, 2012).
Conclusão
Foi observado que o estresse é fundamental para o nosso organismo, entretanto, se estiver em exagero ou se for estimulado constantemente (distresse), pode ser prejudicial e afetar toda a atividade do sistema imunológico. Nos instrumentos de coleta de dados foram encontrados artigos de relevância, porém, nenhum em língua portuguesa. Esses artigos mostraram, que, infelizmente, na sociedade atual, o estresse psicológico está cada vez mais presente, fato que aumenta a chance de diversas patologias crônicas e, assim, aumenta a demanda ao sistema de saúde. Entretanto, soluções para diminuir o estresse acumulado no organismo, não foram encontradas. Destarte, ficou ainda mais evidente que as medidas profiláticas e de controle – como a prática de atividades físicas e a alimentação mais saudável devem ser tomadas com urgência, a fim de que o crescimento das patologias em decorrência do estresse psicológico seja controlado. Além disso, foi possível observar que essas ações são acessíveis a toda a população, mas ainda de difícil adesão aos costumes diários da mesma.
REFERÊNCIAS
ALMOJALI, A. I. et al. The prevalence and association of stress with sleep quality among medical students. Journal of Epidemiology and Global Health, v. 7, n. 3, p. 169–174, 1 set. 2017.
BLACK, D. S.; SLAVICH, G. M. Mindfulness meditation and the immune system: a systematic review of randomized controlled trials. Annals of the New York Academy of Sciences, v. 1373, n. 1, p. 13–24, 1 jun. 2016.
BROSSCHOT, J. F.; VERKUIL, B.; THAYER, J. F. Generalized unsafety theory of stress: Unsafe environments and conditions, and the default stress response. International Journal of Environmental Research and Public HealthMDPI, , 7 mar. 2018.
DHABHAR, F. S. Effects of stress on immune function: The good, the bad, and the beautiful. Immunologic ResearchHumana Press Inc., , 2014.
DION, A.; MUÑOZ, P. T.; FRANKLIN, T. B. Epigenetic mechanisms impacted by chronic stress across the rodent lifespan. Neurobiology of Stress, v. 17, 1 mar. 2022.
DISTRITO FEDERAL. MINISTÉRIO DA SAÚDE. (org.). VIGILÂNCIA DE FATORES DE RISCO E PROTEÇÃO PARA DOENÇAS CRÔNICAS POR INQUÉRITO TELEFÔNICO: estimativas sobre frequência e distribuição sociodemográfica de fatores de risco e proteção para doenças crônicas nas capitais dos 26 estados brasileiros e no distrito federal em 2019. Vigitel Brasil 2019, Brasília, v. 1, n. 1, p. 1-139, jan. 2019. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/vigitel_brasil_2019_vigilancia_fatores_risc o.pdf. Acesso em: 2 agosto 2022.
EHIAGHE, F. et al. Effect of academic stress on serum cortisol level and CD4 cell count in young male postgraduate students in Okada, Nigeria. International Journal of Biological and Chemical Sciences, v. 8, n. 3, p. 1249, 20 out. 2014.
ERRISURIZ, V. L.; PASCH, K. E.; PERRY, C. L. Perceived stress and dietary choices: The moderating role of stress management. Eating Behaviors, v. 22, p. 211–216, 1 ago. 2016.
FRANK, M. G. et al. Stress-induced neuroinflammatory priming: A liability factor in the etiology of psychiatric disorders. Neurobiology of StressElsevier Inc, , 1 out. 2016.
GAŁECKI, P.; TALAROWSKA, M. Inflammatory theory of depression. Psychiatria Polska, v. 52, n. 3, p. 437–447, 2018.
HAMER, M.; ENDRIGHI, R.; POOLE, L. Physical activity, stress reduction, and mood: Insight into immunological mechanisms. Methods in Molecular Biology, 2012.
KATRINLI, S.; SMITH, A. K. Immune system regulation and role of the human leukocyte antigen in posttraumatic stress disorder. Neurobiology of StressElsevier Inc., , 1 nov. 2021.
KIRSTEN, K. et al. Characterization of sickness behavior in zebrafish. Brain, Behavior, and Immunity, v. 73, p. 596–602, 1 out. 2018.
KOTAH, J. M. et al. Early-life stress does not alter spatial memory performance, hippocampal neurogenesis, neuroinflammation, or telomere length in 20-month-old male mice. Neurobiology of Stress, v. 15, 1 nov. 2021.
LIU, T. et al. Stress induces microglia-associated synaptic circuit alterations in the dorsomedial prefrontal cortex. Neurobiology of Stress, v. 15, 1 nov. 2021.
LOVELOCK, D. F.; DEAK, T. Neuroendocrine and neuroimmune adaptation to Chronic Escalating Distress (CED): A novel model of chronic stress. Neurobiology of Stress, v. 9, p. 74–83, 1 nov. 2018.
MADHU, S. V. et al. Chronic stress, sense of coherence and risk of type 2 diabetes mellitus. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews, v. 13, n. 1, p. 18–23, 1 jan. 2019.
MADORE, C. et al. Microglia, Lifestyle Stress, and Neurodegeneration. ImmunityCell Press, , 18 fev. 2020.
MCEWEN, B. S. et al. Mechanisms of stress in the brain. Nature Neuroscience, v. 18, n. 10, p. 1353–1363, 28 out. 2015.
Ministério da Saúde (BR). Secretaria de Vigilância em Saúde. Vigilância em saúde no Brasil 2003|2019: da criação da Secretaria de Vigilância em Saúde aos dias atuais. Bol Epidemiológico. 2019 set; 50(n.esp.):1-154. Disponível em: http://www.saude.gov.br/boletins-epidemiologicos
NIETO-QUERO, A. et al. Do changes in microglial status underlie neurogenesis impairments and depressive-like behaviours induced by psychological stress? A systematic review in animal models. Neurobiology of StressElsevier Inc., , 1 nov. 2021.
NODA, Y. Socioeconomical transformation and mental health impact by the COVID-19’s ultimate VUCA era: Toward the New Normal, the New Japan, and the New World. Asian Journal of PsychiatryElsevier B.V., , 1 dez. 2020.
PETERS, E. M. J. et al. To stress or not to stress: Brain-behavior-immune interaction may weaken or promote the immune response to SARS-CoV-2. Neurobiology of Stress, v. 14, 1 maio 2021.
POLACCHINI, A. et al. Distinct CCL2, CCL5, CCL11, CCL27, IL-17, IL-6, BDNF serum profiles correlate to different job-stress outcomes. Neurobiology of Stress, v. 8, p. 82–91, 1 fev. 2018.
POWELL, N. D.; TARR, A. J.; SHERIDAN, J. F. Psychosocial stress and inflammation in cancer. Brain, Behavior, and Immunity, 15 mar. 2013.
REA, K.; DINAN, T. G.; CRYAN, J. F. The microbiome: A key regulator of stress and neuroinflammation. Neurobiology of StressElsevier Inc, , 1 out. 2016.
ROM, O.; REZNICK, A. Z. The stress reaction: A historical perspective. Em: Advances in Experimental Medicine and Biology. [s.l.] Springer New York LLC, 2015. v. 905p. 1–4.
ROUSSET, L.; HALIOUA, B. Stress and psoriasis. International Journal of DermatologyBlackwell Publishing Ltd, , 1 out. 2018.
SHAW, D. M. et al. T-cells and their cytokine production: The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of strenuous exercise. CytokineAcademic Press, , 1 abr. 2018.
VITLIC, A.; LORD, J. M.; PHILLIPS, A. C. Stress, ageing and their influence on functional, cellular and molecular aspects of the immune system. AgeKluwer Academic Publishers, , 2014.
WOHLEB, E. S. et al. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nature Reviews NeuroscienceNature Publishing Group, , 19 jul. 2016.
YARIBEYGI, H. et al. The impact of stress on body function: A review. EXCLI JournalLeibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors, , 21 jul. 2017.
ZEFFERINO, R.; DI GIOIA, S.; CONESE, M. Molecular links between endocrine, nervous and immune system during chronic stress. Brain and BehaviorJohn Wiley and Sons Ltd, , 1 fev. 2021.
1Acadêmica do curso de Medicina, Campus Maringá/PR, Universidade Cesumar – UNICESUMAR. melinamartins@alunos.unicesumar.edu.br
2Acadêmico do curso de Medicina,Campus Maringá/PR, Universidade Cesumar – UNICESUMAR. pedroaoshima@hotmail.com
3Co-orientadora,Doutora, Departamento de Medicina, UNICESUMAR. Pesquisadora do instituto Cesumar, Tecnologia e inovação- ICETI. valeriadoamaral@docentes.unicesumar.edu.br
4Orientadora, Mestre, Departamento de Medicina, UNICESUMAR. Pesquisadora do instituto Cesumar, Tecnologia e inovação-ICETI. sandra.mainardes@docentes.unicesumar.edu.br