RISKS OF CHRONIC AND INDISCRIMINATE USE OF ZOLPIDEM: A LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7944835
Daniel Barros de Oliveira1
Demcy Desmond Mogagabe2
Verônica da Silveira Leite3
RESUMO
A insônia é um distúrbio do sono que afeta mais de um terço dos adultos em algum momento de suas vidas. Ela pode ser causada por uma variedade de fatores, incluindo estresse, ansiedade, depressão, condições médicas subjacentes e hábitos de sono inadequados. O tratamento farmacológico é uma opção comum, e o zolpidem é um dos medicamentos mais prescritos para a insônia. Trata-se um hipnótico não-benzodiazepínico que se liga seletivamente aos receptores GABA-A do subtipo 1, com propriedades sedativas, ansiolíticas e hipnóticas. Embora este medicamento possa ser eficaz no tratamento da insônia, ele também pode levar à dependência química e psicológica se não for usado corretamente. A dependência deste hipnótico pode ocorrer quando a medicação é usada por longos períodos de tempo ou em doses mais altas do que as prescritas pelo médico. Os sintomas de dependência incluem dificuldade em dormir sem a medicação, abstinência, ansiedade e comportamento alterado. Por essa razão, é essencial que o zolpidem seja prescrito e utilizado somente sob a orientação de um médico qualificado e que as diretrizes de prescrição sejam seguidas cuidadosamente. Além disso, o zolpidem não deve ser tomado por pessoas com histórico de abuso de substâncias ou alcoolismo. Em conclusão, o uso do zolpidem no tratamento da insônia pode trazer benefícios significativos para a qualidade de vida do paciente, mas é fundamental ter precaução e responsabilidade em relação ao seu uso. Importante lembrar que existem outras opções de tratamento para a insônia que podem ser consideradas em conjunto com a orientação médica.
Palavras-chave: Insônia. Zolpidem. Dependência. Uso indiscriminado de medicamentos.
ABSTRACT
Insomnia is a sleep disorder that affects more than a third of adults at some point in their lives. It can be caused by a variety of factors, including stress, anxiety, depression, underlying medical conditions and poor sleep habits. Pharmacological treatment is a common option, and zolpidem is one of the most commonly prescribed medications for insomnia. It’s about, is a nonbenzodiazepine hypnotic that selectively binds to subtype 1 GABA-A receptors, with sedative, anxiolytic and hypnotic properties. While zolpidem can be effective in treating insomnia, it can also lead to chemical and psychological dependence if not used correctly. Addiction to zolpidem can occur when the medication is used for long periods of time or in higher doses than prescribed by the doctor. Addiction symptoms include difficulty sleeping without medication, withdrawal, anxiety, and altered behavior. For this reason, it is essential that zolpidem is prescribed and used only under the guidance of a qualified physician and that prescribing guidelines are followed carefully. Also, zolpidem should not be taken by people with a history of substance abuse or alcoholism. In conclusion, the use of zolpidem in the treatment of insomnia can bring significant benefits to the patient’s quality of life, but it is essential to be careful and responsible in relation to its use. It is important to remember that there are other treatment options for insomnia that can be considered in conjunction with medical advice.
Keywords: Insomnia. Zolpidem. Dependency. Indiscriminate use of drugs. Collateral effects.
1. INTRODUÇÃO
O sono é essencial para a saúde física, desempenho cognitivo e funcionamento diurno (WATSON et al., 2015). Os distúrbios do sono englobam uma ampla gama de condições que afetam negativamente o sono e, por consequência, a qualidade de vida, com possíveis e graves consequências de longo prazo em diversos aspectos (K. PAVLOVA; LATREILLE, 2019), sendo a insônia uma das perturbações do sono mais comuns, trata-se de uma das principais queixas dos pacientes que recorrem aos cuidados médicos (RIBEIRO, 2016).
A prevalência de distúrbios do sono é comumente observada na população em geral em várias regiões do mundo. No Brasil, estudos realizados no estado de São Paulo demonstraram estimativas de queixas de sono na população em geral variando de 46,7% a 64,9% (DRAGER et al., 2022). A insônia transitória afeta mais de um terço dos adultos em algum momento de suas vidas. Em aproximadamente 40% dos casos, a insônia pode progredir para uma condição mais crônica e persistente (K. PAVLOVA; LATREILLE, 2019).
De acordo com a 3ª edição da Classificação Internacional dos Transtornos de Sono (International Classification of Sleep Disorders – ICSD), a insônia é definida como “dificuldade persistente com o início, duração, consolidação ou qualidade do sono que ocorre, apesar da oportunidade e das circunstâncias adequadas para o sono, e resulta em alguma forma de prejuízo durante o dia.” (AMERICAN ACADEMY OF SLEEP MEDICINE, 2014).
A 11ª edição da Classificação Internacional de Doenças (CID-11), publicada em 2018, adota os princípios dos manuais supracitados e define a insônia crônica como uma dificuldade frequente e persistente em iniciar ou manter o sono, apesar de oportunidades e circunstâncias adequadas para o sono, resultando em insatisfação com o sono e em alterações no funcionamento diurno. Os sintomas diurnos típicos incluem fadiga, irritabilidade, alterações de humor, mal-estar e disfunção cognitiva. O distúrbio do sono e os sintomas associados ocorrem várias vezes por semana (sem especificação quanto ao número de episódios), durante pelo menos 3 meses. (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2018).
A fisiopatologia da insônia ainda não é completamente compreendida. Trata-se de uma condição complexa e heterogênea, frequentemente associada a comorbidades, cuja evolução pode não depender necessariamente da resolução da comorbidade subjacente. De forma geral, a insônia resulta de uma interação complexa entre atividade cognitiva, psicológica e somática, associada a alterações nos mecanismos circadianos e homeostáticos (DOPHEIDE, 2020).
Devido à natureza crônica da insônia, este distúrbio do sono tem sido associado um comprometimento significativo na qualidade de vida (LUCENA et al., 2020). Os indivíduos afetados pela falta de sono fisiológico relatam maior incidência de problemas de saúde, maior utilização de serviços médicos, maior consumo de medicamentos em geral, taxas mais elevadas de absenteísmo, desempenho reduzido em tarefas profissionais, maior risco de acidentes, diminuição da concentração e da atenção, bem como maior queixa de fadiga (DALEY et al., 2009). Ademais, o distúrbio de insônia também pode levar a consequências cardiovasculares e metabólicas (MALLON; BROMAN; HETTA, 2002), além de estar correlacionada com depressão, ansiedade, hipertensão arterial sistêmica, comprometimento das funções cognitivas e psicomotoras, bem como sintomas de irritabilidade, déficit de atenção e memória (TAVARES et al., 2023).
O tratamento farmacológico para distúrbio do sono tem sido recomendado como uma boa opção nas diretrizes internacionais. Não obstante, é importante destacar que os sedativos-hipnóticos, em sua maioria, são indicados para uso a curto prazo (< 4 semanas), mesmo nos casos de insônia crônica (TAVARES et al., 2023).
A partir da década de 50, houve evolução na psicofarmacologia do tratamento da insônia em busca de um ideal hipnótico que promova um sono fisiológico e, principalmente, seja seguro para uso a longo prazo, considerando a cronicidade desse transtorno (MORPHY et al., 2007).
Desde 1955, quando o clordiazepóxido, o primeiro benzodiazepínico, foi desenvolvido e lançado comercialmente, essa classe de medicamentos continua sendo constantemente prescrita não apenas para o tratamento da insônia, mas também como ansiolíticos, relaxantes musculares e antiepilépticos. Os benzodiazepínicos atuam potencializando a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, sobre o receptor GABAérgico do tipo A (AZEVEDO; ALÓE; HASAN, 2004).
A partir do final da década de 80, surgiram os hipnóticos não-benzodiazepínicos, como zolpidem, zopiclona, zaleplona e eszopiclona, conhecidos como hipnóticos-z, drogas-z ou ainda como agonistas seletivos de receptores GABA-A. Estes fármacos foram desenvolvidos com a promessa de baixo potencial de desenvolvimento de tolerância e dependência, comprometimento mínimo da memória, ausência de sedação residual diurna e de insônia rebote, sendo prescritos rotineiramente para adultos no tratamento da insônia.
O zolpidem, um composto imidazopiridina, foi o primeiro agonista seletivo de GABA-A para a subunidade α1. É amplamente prescrito como hipnótico em todo o mundo e está disponível em várias formulações, incluindo liberação imediata, liberação controlada, sublingual, spray e efervescente (TAVARES et al., 2023).
No Brasil, os hipnóticos-z são medicamentos controlados de acordo com a Portaria nº 344, de 12 de maio de 1998, o zolpidem começou a ser comercializado em território nacional em 2007. Nos últimos anos, houve um aumento no consumo de zolpidem no Brasil. De acordo com dados do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC), o número de comprimidos deste fármaco vendidos no país aumentou de 6,8 milhões em 2016 para 9,3 milhões em 2019, o que representa um aumento de cerca de 37%. Em um levantamento realizado pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED), foi constatado um pico de vendas deste medicamento em 2020, o primeiro ano da pandemia, quando mais de 23 milhões de caixas de zolpidem foram comercializadas, sendo considerável parte desse consumo exercido de maneira indiscriminada e sem um rigoroso acompanhamento médico.
Cumpre apontar que o uso indiscriminado do zolpidem pode apresentar riscos significativos para a saúde dos pacientes. Estudos têm demonstrado que o uso prolongado deste medicamento pode levar ao desenvolvimento de tolerância, dependência física e psicológica, resultando em sintomas de abstinência quando o medicamento é interrompido abruptamente. Além disso, este hipnótico-sedativo pode causar uma série de efeitos colaterais, como sonolência excessiva, tonturas, confusão, problemas de coordenação motora, dificuldade de memória e alterações de humor, que podem comprometer a qualidade de vida dos pacientes e interferir em suas atividades diárias. Estudo recente ainda associa o uso deste fármaco a ideações e execuções de ações suicidas.
Outro risco associado ao uso indiscriminado do zolpidem é o aumento do risco de quedas e acidentes. Outrossim, este medicamento pode causar sonolência e comprometer a coordenação motora, especialmente em doses mais altas e em idosos, que são mais suscetíveis a esse efeito. Isso pode levar a quedas e acidentes, aumentando o risco de lesões, fraturas e outras complicações. Além disso, este fármaco pode interagir com outras substâncias que o paciente esteja usando, como sedativos, tranquilizantes, álcool e outros depressores do sistema nervoso central, potencializando os efeitos sedativos e aumentando ainda mais o risco de quedas e acidentes.
Desta feita, este trabalho realizou uma análise, através de pesquisa de revisão, sobre a utilização do zolpidem, bem como as reações adversas apresentadas por seus usuários.
2. METODOLOGIA
Na presente revisão integrativa (WHITTEMORE; KNAFL, 2005) foram utilizados artigos de periódicos disponibilizados e indexados nas bases de dados PubMed, Scientific Electronic Library Online (SciELO) e UpToDate, com texto completo ou com resumo, além de livros e informações fornecidas pelas fabricantes do fármaco; em português, inglês ou espanhol; no recorte temporal de 1995 a 2023. Foram utilizados os descritores
“Zolpidem”, “Dependência”, “Transtorno relacionado ao uso de substâncias”, “Uso abusivo”, “Efeitos Colaterais”, “Intoxicação”, “Addiction”, “Substance-Related Disorder”, “Abusive Use”, “Side Effects” e “Intoxication”. Inicialmente, os artigos foram selecionados por meio dos títulos e resumos encontrados na pesquisa eletrônica. Foram excluídos os estudos que não obedecessem aos critérios de inclusão elencados, os repetidos; os que não contemplassem o uso de medicamento zolpidem; e os estudos que embora tivessem os descritores da revisão, não contemplassem o tema que é objeto de estudo.
Foram encontrados 363 artigos na seleção inicial, sendo 28 artigos da base de dados Scielo, 57 no UpToDate e 279 da PubMed. Foi realizada a leitura exploratória dos artigos excluindo aqueles que estavam repetidos nas bases de dados, utilizando estudos com animais, por serem revisões sistemáticas, ou não possuírem versão online completa disponível. Posteriormente a esta análise, foram selecionados os 39 trabalhos relevantes, os quais foram utilizados para análise completa e construção deste estudo.
3. RESULTADO E DISCUSSÃO
3.1 Mecanismo de Ação e Farmacocinética
O hemitartarato de zolpidem é um composto imidazopiridínico utilizado como hipnótico no tratamento da insônia em adultos. Este composto é classificado como não benzodiazepínico e possui um rápido início de ação e curta duração, devido à sua ligação aos receptores benzodiazepínicos, principalmente no cerebelo. Os sítios de ligação BZ(ω) estão associados ao subtipo GABA A de receptores, que são canais iônicos controlados por ligantes compostos por cinco subunidades responsáveis pela ação do neurotransmissor inibitório GABA (EDINOFF et al., 2021).
O zolpidem interage com locais de ligação específicos no complexo receptor do ácido γ-aminobutírico (GABA) de maneira similar aos benzodiazepínicos. Este medicamento parece potencializar a transmissão GABAérgica, resultando na inibição da excitação neural. Além disso, o hipnótico em questão demonstra maior seletividade para receptores contendo subunidades α em comparação com a zopiclona, o triazolam ou o midazolam. (INAGAKI et al., 2010).
Diferentemente dos benzodiazepínicos, que se ligam de forma indiscriminada a todos os subtipos de receptores benzodiazepínicos (BZ), o zolpidem apresenta uma maior afinidade por receptores BZ(ω) contendo subunidades α1, o que é evidenciado pela potencialização dos efeitos do GABA em baixas concentrações da substância. Por outro lado, concentrações mais elevadas de zolpidem são necessárias para potencializar os efeitos do GABA em receptores contendo subunidades α2 e α3. Em receptores contendo subunidades α5, há pouca ou nenhuma resposta a este hipnótico. (PARK et al., 2016; SANGER; DEPORTERE, 1998).
Corroborando com esta premissa, temos estudo mais recente que aponta que o zolpidem age seletivamente nos subtipos de receptores de benzodiazepínicos (BZD) que contém a subunidade α1, em oposição aos benzodiazepínicos. Ele também pode vir a atuar com baixa afinidade com os receptores α2, α3 e α5 dos receptores GABA (SABE et al., 2019).
Em resumo, zolpidem é um hipnótico imidazopiridínico que atua aumentando a atividade do neurotransmissor inibitório ácido γ-aminobutírico (GABA), por meio de agonista seletivo do receptor benzodiazepínico-1 (BZ1). Isso resulta em um aumento da condutância de cloreto, hiperpolarização neuronal, inibição do potencial de ação e diminuição da excitabilidade neuronal, o que leva a efeitos sedativos e hipnóticos (NEUBAUER, 2023).
Cumpre apontar que esta droga Z exibe um padrão de absorção bifásica, com absorção inicial rápida no trato gastrointestinal e concentrações plasmáticas prolongadas. A principal via de metabolismo do zolpidem é mediada pela enzima CYP3A4, sendo também metabolizado em menor extensão pelas enzimas CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C19, conforme evidenciado por BYEON et al. (2018). Os metabólitos resultantes são inativos e o zolpidem e seus metabólitos são principalmente eliminados por excreção renal (DROVER et al., 2000).
Outro ponto a ser destacado é que o zolpidem é extensivamente metabolizado no fígado, com até 96% sendo eliminado na bile, urina e fezes como metabólitos. As principais vias de metabolismo deste medicamento são a hidroxilação com subsequente oxidação, sendo mediadas por diversas isoenzimas do citocromo P450, incluindo CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C19, em ordem decrescente de importância. Os principais metabólitos deste fármaco são o ácido 6-carboxílico (ZCA) e o ácido fenil-4-carboxílico (ZPCA); no entanto, não se observou atividade farmacológica nos metabólitos do zolpidem. (SHEN; SHI; XIANG, 2013). A eliminação do medicamento ocorre na forma de metabólitos inativos na urina e nas fezes, 60% e 40%, respectivamente (EMS, 2022).
Este fármaco é prontamente absorvido pelo trato gastrointestinal, apresentando uma biodisponibilidade de cerca de 70% (SALVÀ; COSTA, 1995). O pico de concentração plasmática é alcançado entre 0,5 e 3 horas após a administração oral, e sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 2,4 horas. O medicamento é amplamente distribuído pelos tecidos do organismo, com cerca de 92% deles se ligando às proteínas plasmáticas. (SALVÀ; COSTA, 1995).
Oportuno se faz expor que em pacientes idosos, é observada uma diminuição na depuração hepática do zolpidem, resultando em um aumento de aproximadamente 50% nas concentrações plasmáticas de pico, sem prolongamento significativo da meia-vida, que tem uma média de 3 horas. Na presença de insuficiência renal, com ou sem diálise, há uma leve diminuição na depuração renal do fármaco, mas os outros parâmetros farmacocinéticos não são alterados. O zolpidem não é eliminado por diálise. Outrossim, a biodisponibilidade do zolpidem é aumentada em pacientes com insuficiência hepática. A depuração do fármaco é consideravelmente reduzida e sua meia-vida é prolongada, com uma média de aproximadamente 10 horas. (EMS, 2022).
Tendo em vista que o zolpidem é metabolizado principalmente pelo citocromo P450 CYP3A4, e que o uso concomitante de inibidores desse sistema enzimático pode aumentar os seus níveis plasmáticos, temos que isso leva a um risco maior de efeitos colaterais e eventos adversos. Portanto, é importante avaliar interações medicamentosas antes de prescrevê-lo.
Neste contexto, vale apontar que compostos que inibem o citocromo P450 podem aumentar a atividade de alguns hipnóticos como o zolpidem. O ciprofloxacino tem se mostrado um moderado inibidor de enzimas do fígado CYP1A2 e CYP3A4, assim, a coadministração deste antibiótico pode aumentar os níveis sanguíneos do hipnótico, por esse motivo o uso concomitante não é recomendado. Outrossim, o fluvoxamina por ser um potente inibidor de enzimas do fígado CYP1A2 e de moderado a fraco inibidor das enzimas hepáticas CYP2C9 e CYP3A4, também pode aumentar os níveis sanguíneos de zolpidem, por isso o uso concomitante também está proscrito (NOVARTIS, 2020)
3.2 Dependência Biopsicológica
Embora estudos iniciais tenham relatado falta de tolerância e dependência associadas ao uso de drogas Z, com o passar do tempo foi possível constatar a ocorrência de insônia rebote e sintomas de abstinência após a descontinuação abrupta de dosagem terapêutica. Referidos efeitos adversos foram um fator determinante para orientação de redução e cuidados extras para prescrição dessas drogas, especialmente em pacientes com histórico de dependência de álcool ou outras drogas (CHIARO et al., 2018; SCHIFANO et al., 2019).
Com base em uma revisão da literatura, constatou-se que 50% dos casos de dependência de zolpidem ocorre em indivíduos com histórico prévio de dependência química, sugerindo que pacientes com antecedentes de dependência química têm maior probabilidade de desenvolver dependência deste hipnótico-sedativo (BOULANGER-ROSTOWSKY et al., 2004).
É relevante ressaltar que o risco de dependência e abuso do zolpidem também é mais elevado em pacientes idosos com diagnóstico de transtornos depressivos, frequentemente prescritos com doses de aproximadamente 5 mg por noite (POURSHAMS; MALAKOUTI, 2014).
Apesar de o zolpidem ser um hipnótico seletivo com potencial de abuso reduzido, há relatos de casos em que pacientes desenvolveram tolerância e dependência, incluindo sintomas de abstinência, já no primeiro mês de uso do medicamento (SAKKAS et al., 1999).
Alguns estudos evidenciaram que a descontinuação abrupta desta droga Z, em doses dentro da faixa normal recomendada (2 a 4 semanas de tratamento), não foi associada a sintomas de abstinência. Entretanto, foi observado que pacientes que receberam doses diárias de 160 a 2.000 mg apresentaram sinais de abstinência e dependência mesmo em períodos curtos (CUBAŁA; LANDOWSKI, 2007; HUANG; LIN; CHEN, 2007).
Cumpre expor que os sintomas de abstinência associados à descontinuação abrupta de doses elevadas e uso prolongado do zolpidem são geralmente observados. Os sinais e sintomas mais frequentemente relatados na síndrome de abstinência incluem convulsões, insônia, euforia, inquietação, irritabilidade, tremores, sudorese, ansiedade, depressão e crises epilépticas (HUANG; LIN; CHEN, 2007; JAVADI; HAJIALI; NASSIRI-ASL, 2014; SABE et al., 2019).
O zolpidem é um fármaco amplamente prescrito não apenas na psiquiatria, mas também em várias especialidades médicas. Ele tem sido relatado como sendo utilizado indevidamente e até mesmo excessivamente em muitos casos, portanto, ao prescrevê-lo, é importante considerar a possibilidade de desenvolvimento de dependência e subsequente síndrome de abstinência, uma vez que esses efeitos adversos são frequentes (BARBOSA EYLER; UTRIA CASTRO, 2021).
É responsabilidade do médico considerar sempre os efeitos adversos ao prescrever zolpidem para qualquer paciente, em qualquer dose, especialmente para aqueles com histórico prévio de abuso de drogas ou substâncias, e em doses elevadas (JAVADI; HAJIALI; NASSIRIASL, 2014).
3.3 Consumo Indiscriminado
Em 1992, o zolpidem foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) como uma formulação de liberação imediata para tratamento de curto prazo (4 a 5 semanas) da insônia.
Em um estudo realizado em 2015 com 35.427 indivíduos que usavam ou haviam usado zolpidem, observou-se que a maioria dos pacientes não seguiu a recomendação de uso ideal de até 4 semanas, e que mesmo com a redução da eficácia do medicamento após 14 dias de administração contínua, a maioria dos pacientes relatou uso prolongado. (MOORE; MATTISON, 2018).
Conforme estudo conduzido pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), em 2015, o zolpidem foi o segundo medicamento psicoativo mais frequentemente prescrito, totalizando aproximadamente 40 milhões de prescrições. (KHAN et al., 2022).
No Brasil, houve um aumento no consumo de zolpidem nos últimos anos. De acordo com dados do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC), o número de comprimidos deste hipnótico vendidos no país aumentou de 6,8 milhões em 2016 para 9,3 milhões em 2019, o que representa um aumento de cerca de 37%. Em um levantamento realizado pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED), foi constatado um pico de vendas deste medicamento em 2020, o primeiro ano da pandemia, quando mais de 23 milhões de caixas de zolpidem foram comercializadas, sendo considerável parte desse consumo exercido de maneira indiscriminada e sem um rigoroso acompanhamento médico.
Uma análise abrangente conduzida no Brasil evidenciou um aumento significativo de até 113% na demanda por medicamentos utilizados no tratamento da ansiedade, depressão e insônia, comparando-se os seis meses anteriores à pandemia com o período subsequente de agosto de 2020 a fevereiro de 2021. Notou-se que o maior aumento de busca foi observado para o Hemitartarato de Zolpidem, indicado para o tratamento da insônia, seguido pelo Cloridrato de Fluoxetina, Oxalato de Escitalopram, Sertralina e Clonazepam, utilizados para o tratamento da depressão e transtornos psicológicos. (MEDICINA S/A, 2021).
Apesar de a droga sedativa-hipnótica em estudo ser considerada uma opção terapêutica com perfil de segurança superior aos benzodiazepínicos no tratamento da insônia, o uso prolongado está associado ao potencial de desenvolvimento de tolerância, bem como ao aumento do risco de dependência e overdose (MOORE; MATTISON, 2018), sendo este um dos principais riscos do uso indiscriminado do medicamento.
Um outro fator de risco identificado em um estudo realizado em 2022, com 42.279 usuários de zolpidem, foi que o medicamento está associado ao aumento do risco de suicídio ou tentativa de suicídio e morte suicida (KHAN et al., 2022). Mais um motivo que elucida como a prescrição deste hipnótico deve ser cuidadosa, assim como o seu consumo indiscriminado combatido, por se de uma questão de saúde pública.
3.4 Contraindicações
A primeira contraindicação consiste na hipersensibilidade ao zolpidem ou a qualquer componente da formulação, destacando-se que entre os alérgenos mais comuns, utiliza-se lactose na composição deste medicamento (EMS, 2022; NEUBAUER, 2023; NOVARTIS, 2020) .
Outrossim, a coadministração de hemitartarato de zolpidem com bebidas alcoólicas ou medicamentos que contenham álcool também é contraindicada. O álcool potencializa os efeitos sedativos e hipnóticos do medicamento em estudo, ou de substâncias relacionadas, comprometendo a vigilância e aumentando o risco de acidentes durante a condução de veículos ou operação de máquinas (NOVARTIS, 2020).
Fator relevante a se apontar é que um aumento da depressão do Sistema Nervoso Central pode ser observado com o uso concomitante de zolpidem com antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, agentes antidepressivos, analgésicos narcóticos, drogas antiepiléticas, anestésicos e anti-histamínicos. Essa combinação pode potencializar a sonolência e o comprometimento psicomotor, incluindo a habilidade de dirigir. Além disso, o uso concomitante de zolpidem com analgésicos narcóticos pode resultar em aumento da sensação de euforia, o que pode levar ao desenvolvimento de dependência psicológica (NOVARTIS, 2020).
Ademais, a coadministração de benzodiazepínicos, outros fármacos hipnóticos sedativos, incluindo zolpidem, e opióides podem aumentar o risco de sedação, depressão respiratória, coma e óbito, devido ao efeito aditivo depressor do Sistema Nervoso Central (SNC). Portanto, se o uso concomitante for necessário, a dose e a duração dessa combinação de benzodiazepínicos e opióides devem ser estritamente limitadas (NOVARTIS, 2020).
Mulheres grávidas devem evitar o uso de zolpidem, devido à sua classificação como medicamento de categoria IV sob a Convenção de 1971 sobre Drogas Psicotrópicas. Estudos em humanos e animais relataram que o medicamento possui capacidade de atravessar a placenta em quantidades clinicamente significativas (SAITO et al., 2022). Além disso, cumpre apontar que, embora a concentração da droga sedativa-hipnótica no leite materno seja baixa, ele não deve ser utilizado por mulheres durante o período de amamentação (EMS, 2022).
Pacientes com síndrome de apneia obstrutiva do sono ou comprometimento agudo ou grave de função respiratória também devem evitar o medicamento (NEUBAUER, 2023). Assim como pessoas que possuem comprometimento hepático grave (EMS, 2022; NEUBAUER, 2023).
3.5 Efeitos Colaterais
Cumpre expor que o citocromo P450 (CYP), uma classe de enzimas metabolizadoras de medicamentos (DMEs), exibe múltiplas variações genéticas que podem resultar em diferenças interindividuais na resposta aos medicamentos, o que pode levar a efeitos colaterais adversos no consumo de zolpidem (SHEN; SHI; XIANG, 2013).
Outro elemento relevante é que o metabolismo desta droga sedativa-hipnótica é mais lento em mulheres, o que requer maior cautela na prescrição deste medicamento para esse grupo populacional, devido ao potencial aumentado de ocorrência de eventos adversos (BARBOSA EYLER; UTRIA CASTRO, 2021).
Os efeitos adversos do zolpidem descritos na literatura incluem alucinações visuais e distorções sensoriais, com relatos de alguns pacientes desenvolvendo alucinações visuais e amnésia após a ingestão do medicamento. Ao longo dos anos, tem havido um aumento observado no número de eventos neuropsiquiátricos, como alucinações e distorções sensoriais, associados ao aumento do uso deste fármaco. (INAGAKI et al., 2010).
Outras reações psiquiátricas e paradoxais como: exacerbação da insônia, pesadelos, nervosismo, irritabilidade, agitação, agressividade, acessos de raiva, ideias delirantes, alucinações, comportamento inapropriado e outros distúrbios de comportamento, podem ocorrer com o uso de sedativos e hipnóticos, como o zolpidem. Nesse caso, o medicamento deve ser descontinuado. Essas reações são mais prováveis de ocorrer em idosos (NOVARTIS, 2020).
É relevante destacar que a terapia medicamentosa em estudo tem sido associado a casos de sonambulismo. O risco de sonambulismo é especialmente aumentado em pacientes que utilizam doses superiores a 10mg de zolpidem e combinam com outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC) (EDINOFF et al., 2021).
Um estudo in vitro eletrofisiológico cardíaco demonstrou que o medicamento em estudo pode reduzir o hERG, relacionado aos canais de potássio, sob condições experimentais com concentrações muito altas e pluripotentes de células-tronco. Como as potenciais consequências disso em pacientes com síndrome do QT longo congênito são desconhecidas, é recomendado que o médico avalie cuidadosamente a relação risco/benefício do tratamento com zolpidem caso o paciente seja diagnosticado com síndrome do QT longo congênito, como medida de precaução (NOVARTIS, 2020).
Outrossim, o uso desta droga hipnótica foi associado a um aumento do risco de fratura de quadril, especialmente em idosos. O mecanismo subjacente está relacionado aos efeitos colaterais do zolpidem no sistema nervoso central, como sonolência, tontura, comprometimento do controle postural e falta de coordenação devido à modulação do receptor GABAA. Todos esses efeitos podem resultar em quedas e fraturas subsequentes, sendo a região do quadril a mais comumente afetada. O risco de fraturas é maior durante as primeiras semanas de uso deste medicamento e diminui gradualmente. (PARK et al., 2016).
Vale apontar que sedativos e hipnóticos, como o zolpidem, podem induzir amnésia anterógrada, que geralmente ocorre algumas horas após a administração do medicamento. Por essa razão, é aconselhável tomar o medicamento imediatamente antes de se deitar. (EMS, 2022; NOVARTIS, 2020).
Um dos fatores mais preocupantes observados nesta revisão está no fato de o zolpidem estar associado ao risco aumentado de suicídio ou tentativa de suicídio e morte suicida (KHAN et al., 2022). Vários estudos epidemiológicos demonstraram um aumento da incidência de suicídio e tentativa de suicídio em pacientes com ou sem depressão, tratados com benzodiazepínicos e outros hipnóticos, incluindo zolpidem (NOVARTIS, 2020).
As reações adversas mais comuns, encontradas em >10% dos pacientes, está relacionada ao sistema nervoso, tais como tontura, sonolência e cefaleia. Outros sintomas comuns, observados entre 1 e 10% dos pacientes que fazem consumo de zolpidem são: desconforto torácico, aumento da pressão arterial, palpitações, erupção cutânea, sangramento menstrual intenso, desconforto abdominal, diarréia, alteração do apetite, náuseas, vômitos, xerostomia, sonhos anormais, amnésia, ansiedade, ataxia, comprometimento do equilíbrio, depressão, desorientação, perturbação da atenção, alucinação, sensação de embriaguez, letargia, comprometimento da memória, comprometimento psicomotor, vertigem, dor nas costas, mialgia e visão turva (EMS, 2022; NEUBAUER, 2023; NOVARTIS, 2020).
3.6 Tratamentos Alternativos
A terapia cognitivo-comportamental para insônia (TCC-I) e a farmacoterapia são as principais modalidades de tratamento para a insônia crônica que persiste mesmo após a identificação e manejo adequados dos fatores precipitantes e perpetuantes. (WINKELMAN, 2023).
Com base nos guidelines da Academia Americana de Medicina do Sono (AASM), da European Sleep Research Society (ESRS), da Associação Britânica de Psicofarmacologia e do Consenso da Associação Brasileira do Sono, o padrão de tratamento inicial para todos os pacientes com insônia crônica é a TCC-I, pois apresenta resultados mais sólidos na resposta de médio e longo prazos e menores riscos de efeitos colaterais (BACELAR; PINTO JR, 2019; SATEIA et al., 2017).
Medicamentos para transtorno de falta de sono crônica devem ser considerados principalmente em pacientes incapazes de participar da TCC-I, que não possuem adesão à TCCI, que ainda apresentam sintomas apesar da participação em tais tratamentos ou, em casos selecionados, como adjuvantes temporários da TCC-I (BACELAR; PINTO JR, 2019; SATEIA et al., 2017).
É importante destacar que a falta de acesso à terapia cognitivo-comportamental para Insônia (TCC-I) não deve impedir o médico de fornecer recomendações durante as consultas regulares. Essas recomendações podem incluir orientações sobre higiene do sono, esclarecimento de dúvidas sobre as expectativas em relação ao sono, ensino de estratégias de controle de estímulo, apoio na mudança de comportamentos desadaptativos e de antecipação, e até mesmo o uso de estratégias de restrição do tempo de sono (BACELAR; PINTO JR, 2019).
Para pacientes que não obtiveram resposta à terapia cognitivo-comportamental para Insônia (TCC-I), a consideração dos riscos associados à insônia não tratada, tais como quedas durante a noite, comprometimento cognitivo, desenvolvimento de transtornos de humor/ansiedade e agravamento de condições médicas, também influencia na tomada de decisão. A escolha de medicamentos para insônia é individualizada e baseada em uma variedade de fatores, incluindo idade do paciente, comorbidades médicas e psiquiátricas, tipo de queixa de insônia, perfis de efeitos colaterais, custo e preferências do clínico e do paciente. (WINKELMAN, 2023).
Cumpre expor que ao optar por uma abordagem farmacológica, é crucial que o prescritor esteja ciente das comorbidades médicas e psiquiátricas do paciente, bem como do uso de outros medicamentos e substâncias que possam interferir no sono, além do ambiente de sono do paciente (SATEIA et al., 2017).
Não obstante, antes de ingressar com um tratamento farmacológico tradicional, dependendo da situação, demonstra-se interessante a utilização de fitoterápicos.
A Valeriana, por exemplo, contém compostos químicos, incluindo ácido valerênico e derivados, que atuam sinergicamente para exercer um efeito sedativo. É bem tolerada e seus efeitos colaterais são pouco relevantes, inclusive em causar sonolência diurna (BACELAR; PINTO JR, 2019). Todavia, sua ação não é totalmente compreendida, existindo evidências de que ela interage com neurotransmissores como o GABA e produz liberação de dose dependente. Esta atividade similar aos agonistas gabaérgicos, pode ter efeito sedativo, ansiolítico e miorrelaxante (MORIN, Charles M. et al., 2005).
No Brasil, os extratos e preparações à base de plantas do gênero Passiflora, conhecidos popularmente como maracujá, também são amplamente utilizados. A espécie mais investigada é a Passiflora Incarnata L. Embora alguns estudos sugiram possíveis efeitos benéficos e segurança em seu uso, ainda há carência de rigor metodológico ou replicação dessas pesquisas que evidenciem a eficácia do maracujá no tratamento da insônia (BACELAR; PINTO JR, 2019).
O tratamento farmacológico da insônia é baseado em como os fármacos atuam sobre as vias neurais que controlam o ciclo vigília-sono e as variáveis clínicas que o paciente apresenta (BACELAR; PINTO JR, 2019). Os principais mecanismos são: antagonismo histaminérgico, antagonista serotoninérgico, antagonismo noradrenérgico, antagonista colinérgico, antagonismo hipocretinérgico, agonista gabaérgico, agonismo melatonérgico
Tanto as diretrizes americanas quanto as europeias reconhecem que, para o tratamento desse distúrbio do sono, o nível de evidência para o uso de fármacos específicos é considerado fraco. Portanto, a escolha do fármaco deve ser individualizada para cada paciente, levando em consideração características clínicas e objetivos de tratamento, presença de comorbidades, resposta prévia a outros medicamentos, disponibilidade do fármaco, segurança da prescrição, preferência do paciente e custos associados (RIEMANN et al., 2017; SATEIA et al., 2017).
A escolha do tratamento será fundamentada na natureza da queixa apresentada pelo paciente com problemas no sono, bem como nas características farmacológicas dos medicamentos disponíveis. A avaliação clínica do paciente desempenha um papel crucial na determinação de uma abordagem terapêutica adequada e eficaz.
Na escolha terapêutica, serão consideradas a associação de comorbidades, tais como transtornos psiquiátricos (depressão, ansiedade), a presença de outros transtornos do sono (apneia obstrutiva do sono, síndrome das pernas inquietas), doenças neurodegenerativas (doença de Parkinson e síndromes demenciais), alergias (obstrução nasal ou prurido), incontinência urinária, alterações do ciclo menstrual, menopausa e gestação, refluxo gastroesofágico, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, dores e doenças reumatológicas, DPOC, entre outras condições específicas de saúde. (BACELAR; PINTO JR, 2019).
Os medicamentos mais utilizados como alternativa ao Zolpidem são: antidepressivos sedativos (ex: trazodona, amitriptilina, doxepina e mirtazapina); agonistas seletivos de receptores de benzodiazepínicos (ex: zopiclona e eszopiclona); benzodiazepínicos (ex: midazolam, lorazepam, bromazepam, alprazolam, diazepam e clonazepam); antipsicóticos (ex: olanzapina e quetiapina); agonistas melatoninérgicos (ex: remelteona e agomelatina); melatonina; fármacos antiepilépticos (ex: gabapentina e pregalina); anti-histamínicos (ex: prometazina, hidroxizina e difenidramina); e os antagonistas hipocretinérgicos (ex: suvorexanto) (BACELAR; PINTO JR, 2019; RIEMANN et al., 2017; SATEIA et al., 2017).
Cabe elencar que dos antidepressivos sedativos, a doxepina é a única com aprovação de uma agência regulatória governamental (FDA) para o tratamento do transtorno da insônia. Seu uso é recomendado para o tratamento do transtorno da insônia de manutenção. Outrossim, os medicamentos mirtazapina, trazodona e amitriptilina são utilizados de forma off-label no Brasil (BACELAR; PINTO JR, 2019).
Por último, é relevante destacar que a utilização de agentes de ação de curta duração e a menor dose eficaz podem contribuir para a diminuição das complicações associadas à sedação. O aconselhamento apropriado do paciente e a monitorização cuidadosa também são importantes para mitigar o risco. A descontinuação completa desses medicamentos também deve ser considerada em pacientes que podem ser particularmente suscetíveis a efeitos adversos (SATEIA et al., 2017).
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O Zolpidem é um medicamento hipnótico de ação rápida que tem sido amplamente utilizado no tratamento de distúrbios do sono, devido à sua alta eficácia em induzir o sono. No entanto, seu uso indiscriminado tem sido associado a diversos efeitos adversos, incluindo dependência biopsicológica, efeitos colaterais e agravamento de condições pré-existentes. Por isso, é fundamental que profissionais da saúde estejam cientes dos mecanismos de ação, suas contra indicações e possíveis tratamentos alternativos.
O mecanismo de ação do Zolpidem envolve uma interação específica com os receptores GABAérgicos, resultando em uma diminuição da atividade cerebral e consequente indução do sono. No entanto, o consumo indiscriminado deste medicamento pode levar a problemas sérios de saúde, incluindo dependência biopsicológica, que é caracterizada por uma necessidade cada vez maior de doses mais altas para alcançar o mesmo efeito.
Embora o Zolpidem seja uma opção eficaz para o tratamento de distúrbios do sono, é importante que os profissionais da saúde estejam cientes das contraindicações e possíveis efeitos colaterais deste medicamento. Além disso, é necessário considerar alternativas de tratamento, como terapias comportamentais, fitoterápicos e outros fármacos hipnóticos mais seguros e menos propensos a causar dependência biopsicológica. É importante que o corpo clínico seja capaz de identificar pacientes que podem estar em risco de desenvolver dependência ao Zolpidem, e que forneçam informações precisas e adequadas sobre os riscos e benefícios do uso deste medicamento aos pacientes.
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1Acadêmico de Medicina na Universidade Federal do Tocantins – UFT, Palmas, Tocantins E-mail:
barros.oliveira@mail.uft.edu.br
2Acadêmico de Medicina na Universidade Federal do Tocantins – UFT, Palmas, Tocantins E-mail:
dmogagabe@mail.uft.edu.br
3Médica Psiquiatra – Professora Mestre na Universidade Federal do Tocantins – UFT, Palmas,
Tocantins E-mail: veronica.leite@mail.uft.edu.br