REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7781157
Luis Portela Pires
Mayla Chaves Praça
Laura Vida Penafiel Diniz Amaral
Daniela Machado Bezerra
Manoel Aguiar Fenelon Junior
Joilson Ramos-Jesus
RESUMO
A Doença de Alzheimer (DA), é um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal, e, caracteriza-se pelo acúmulo de placas senis e emaranhadas neurofibrilares. Dentre os fatores de risco, destaca-se a idade avançada; e, mesmo com o aumento da população idosa a causa da doença permanece desconhecida. Atualmente, seu tratamento baseia-se em condutas paliativas, com isso, a proposta dos futuros fármacos é alcançar uma terapêutica curativa. Assim, o presente estudo teve como objetivo realizar uma revisão sistemática da literatura sobre as alternativas terapêuticas para a DA. Tendo como questão norteadora do estudo, “alternativas terapêuticas para a Doença de Alzheimer são eficazes?”, iniciou-se as buscas de evidências nas bases de dados (Scielo, PubMed e LILACS) mediante a utilização de descritores (medicamento de 1º escolha, envelhecimento, medicamentos de nova geração, Alzheimer) obtidos na biblioteca virtual em saúde (BVS). Em seguida, se realizou a seleção dos artigos por título e resumo; foi avaliado a qualidade metodológica e de evidências do artigo por meio do emprego da classificação de Silva et. al., 2015. Por fim, foi efetuado a fase de redação e publicação dos resultados. Foram encontrados 1.982 artigos, contudo, com base nos critérios de elegibilidade 9 artigos foram selecionados para a realização do presente estudo, dentre os quais houveram uma predominância de ensaios clínicos, representados por 7 artigos (14,2%). Foi observado que ainda não há um tratamento de cura para a DA; a maioria destes, visa retardar a progressão da doença e garantir uma melhor qualidade de vida aos pacientes. Ademais, os estudos demonstram um predomínio nos inibidores da ACHE, canabis, fitocanabinóides e anticorpos monoclonais como alternativas terapêuticas para a DA.
Palavras-chave/Descritores: Doença de Alzheimer. Envelhecimento. Tratamento. Beta-amilóide.
ABSTRACT
Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive and fatal neurodegenerative disorder, and is characterized by the accumulation of senile plaques and neurofibrillary tangles. Among the risk factors, advanced age stands out and even with the increase in the elderly population, the cause of the disease remains unknown. Currently, its treatment is based on palliative measures, therefore, the proposal of future drugs is to achieve a curative therapy. Thus, the present study aimed to carry out a systematic review of the literature on therapeutic alternatives for AD. With the guiding question of the study, “Are therapeutic alternatives for Alzheimer’s disease effective?”, the search for evidence in the databases (Scielo, PubMed and LILACS) began through the use of descriptors (first-choice drug, aging , new generation drugs, Alzheimer’s) obtained from the virtual health library (VHL). Then, the articles were selected by title and abstract; the methodological and evidence quality of the article was assessed using the classification by Silva et. al., 2015. Finally, the writing and publication phase of the results was carried out. A total of 1,982 articles were found, however, based on the eligibility criteria, 9 articles were selected for the present study, among which there was a predominance of clinical trials, represented by 7 articles (14.2%). It has been observed that there is still no cure for AD; most of these aim to slow the progression of the disease and ensure a better quality of life for patients. Furthermore, studies demonstrate a predominance of ACHE inhibitors, cannabis, phytocannabinoids and monoclonal antibodies as therapeutic alternatives for AD.
Keywords: Alzheimer Disease. Aging. Amyloid beta. Treatment.
INTRODUÇÃO
Segundo o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), em 2019 o número de idosos no Brasil ultrapassou a marca 29 milhões, desses, quase dois milhões tinham demências, sendo que cerca de 40 a 60% delas eram do tipo Alzheimer. Em vista disso, é notório o atual envelhecimento da população em decorrência do aumento da expectativa de vida, que no Brasil é superior a 76 anos.
A doença de Alzheimer (DA), foi primeiramente descrita em 1906 pelo neuropatologista e psiquiatra alemão Alois Alzheimer, após análise de uma autópsia bastante peculiar, onde ele observou um acúmulo de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares. A paciente em questão era August D., 51 anos, e apresentava problemas de linguagem e memória com piora progressiva, falecendo poucos anos depois do início das consultas.
Desta forma, conclui-se que o Alzheimer é um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal, sendo, as principais áreas cerebrais afetadas as amídalas cerebelosas, hipocampo e o córtex entorrinal, que são estruturas do sistema límbico, o qual atua no processo cognitivo.
Com isso, o quadro clínico do paciente cursa com deterioração cognitiva, afetando sobretudo a memória recente, a linguagem, a capacidade de julgamento, a atenção e as funções executivas o que tende a tornar-se mais significativo com o passar dos anos, e, consequentemente diminuindo a expectativa de vida desses pacientes para no máximo 12 anos.
À título de curiosidade a DA é dita de início tardia, quando acomete indivíduos com idade superior a 65 anos e DA de início precoce, quando acomete indivíduos com idade inferior a 65 anos, esta última mais rara.
Ademais, esta patologia não apresenta etiologia esclarecida, porém, possui fatores de risco bem estabelecidos, são eles: idade avançada, fatores genéticos, histórico familiar da doença, fatores associados ao risco cardiovascular e fatores associados ao estilo de vida. Entretanto, existem algumas teorias que tentam explicar o surgimento e progressão da DA, são elas: hipótese da cascata amilóide, hipótese colinérgica, hipótese da disfunção glutamatérgica, dentre outras.
Acerca da investigação diagnóstica, este é fundamentado na observação clínica por meio do auxílio de testes que mensuram o declínio cognitivo. Todavia, o diagnóstico apenas pode ser confirmado post mortem, por meio da biópsia do tecido.
Atualmente, o tratamento da DA, baseia-se em uma terapia paliativa e sintomática com o intuito de reduzir a sintomatologia, atrasar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida do doente com um mínimo de efeitos adversos. Os grupos de fármacos utilizados atualmente são: os inibidores da colinesterase (Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina e Galantamina) e o antagonista do receptor NMDA (memantina).
Até o momento não existe nenhum medicamento capaz de alterar a progressão do Alzheimer, por isso novos métodos terapêuticos vêm sendo estudados para alcançar essa meta, destacando como alvo os mecanismos patogênicos da DA: o acúmulo de Aβ e a hiperfosforilização da proteína tau.
Como esperança em junho de 2021, a FDA aprovou o Aducanumabe, anticorpo monoclonal que atua removendo as placas de proteína beta-amilóide cerebral nas fases iniciais da DA. Esta é primeira droga que atua diretamente na fisiopatologia do Alzheimer. O presente estudo tem o objetivo de avaliar as alternativas terapêuticas da Doença de Alzheimer.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma revisão sistemática da literatura. Assim, com base no tema, nos objetivos da pesquisa e na estratégia de acrônimo PICO, sendo, P (problema): Doença de Alzheimer em idosos; I (intervenção): alternativas terapêuticas para o Alzheimer; C (controle): medicamentos de primeira escolha; O (outcome/desfecho): melhora do quadro clínico em idosos com DA, foi estabelecida como questão norteadora: “Alternativas terapêuticas para o Alzheimer são eficazes?”.
Em seguida, foram definidos os critérios de inclusão e exclusão, com o intuito de delimitar o conjunto de artigos que fizeram parte do escopo da revisão. Neste sentido, as buscas das melhores evidências foram realizadas nas bases de dados (Scielo, PubMed e LILACS) mediante utilização de descritores “Doença de Alzheimer”, “Envelhecimento”, “Tratamento” “Beta-amilóide” obtidos na BVS (Quadro 1).
Quadro 1. Descritores obtidos da BVS
| Inglês | Espanhol | Português |
| Treatment AND Aging | Tratamiento AND Envejecimiento | Tratamento AND Envelhecimento |
| Treatment AND Alzheimer´s disease | Tratamiento AND Enfermedad de Alzheimer | Tratamento AND Doença de Alzheimer |
| Treatment AND Amyloid beta | Tratamiento AND Beta amiloide | Tratamento AND Beta-amilóide |
| Aging AND Alzheimer´s disease | Envejecimiento AND Enfermedad de Alzheimer | Envelhecimento AND Doença de Alzheimer |
| Aging AND Amyloid beta | Envejecimiento AND Beta amiloide | Envelhecimento AND Beta-amilóide |
| Alzheimer´s disease AND Amyloid beta | Enfermedad de Alzheimer AND Beta amiloide | Doença de Alzheimer AND Beta-amilóide |
| Treatment AND Aging AND Alzheimer´s disease | Tratamiento AND Envejecimiento AND Enfermedad de Alzheimer | Tratamento AND Envelhecimento AND Doença de Alzheimer |
| Treatment AND Alzheimer´s disease AND Amyloid beta | Tratamiento AND Enfermedad de Alzheimer AND Beta amiloide | Tratamento AND Doença de Alzheimer AND Beta-amilóide |
| Treatment AND Aging AND Amyloid beta | Tratamiento AND Envejecimiento AND Beta amiloide | Tratamento AND Envelhecimento AND Beta-amilóide |
Quadro 2. Cruzamento dos descritores
| Descritor em português | Descritor em inglês | Descritor em espanhol |
| Tratamento | Treatment | Tratamiento |
| Envelhecimento | Aging | Envejecimiento |
| Doença de Alzheimer | Alzheimer´s disease | Enfermedad de Alzheimer |
| Beta-amilóide | Amyloid beta | Beta amiloide |
Os descritores foram associados/combinados na busca mediante a utilização do operador lógico “AND”, onde apenas textos em inglês, português e espanhol foram considerados (Quadro 2).
Durante as buscas foram utilizados como critérios de inclusão: artigos publicados nos últimos 5 anos, estudos realizados em humanos, estudos observacionais (coorte, corte transversal, caso controle, relato de caso) e ensaios clínicos. E como critérios de exclusão: artigos publicados há mais de 5 anos, estudos em animais, revisão narrativa, sistemática ou integrativa.
Posteriormente os artigos foram selecionados pelo título e pelo resumo, e então lidos na integra para o processo de extração de dados. E na etapa seguinte foi feita à avaliação da qualidade metodológica e os níveis de evidências dos artigos baseados na classificação elaborada por Silva et. al., 2015:
Nível I – evidências oriundas de revisões sistemáticas ou metanálise de relevantes ensaios clínicos;
Nível II – evidências derivadas de pelo menos um ensaio clínico randomizado controlado bem delineado;
Nível III – ensaios clínicos bem delineados, sem randomização;
Nível IV – estudos de coorte e de caso-controle bem delineados;
Nível V – revisão sistemática de estudos descritivos e qualitativos; nível VI – evidências derivadas de um único estudo descritivo ou qualitativo;
Nível VII – opinião de autoridades ou relatório de comitês de especialistas.
Por fim, será efetuado a fase de redação e publicação dos resultados.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
As buscas nas bases de dados Scielo, PubMed e LILACS resultou em 1.982 artigos. Desse total, 639 foram encontrados na base de dados LILACS, 1249 na PubMed e 94 na SCIELO. Entretanto, foram excluídos: 1.497, por estarem em desacordo com os critérios de elegibilidade; 357, após a leitura do título; e, 116, após a leitura do resumo. Por fim, um total de 9 artigos foram selecionados para leitura na integra e foram utilizados para a realização do presente estudo.
Figura 1. Fluxograma da metodologia de identificação e extração de dados.
Adiante, o Quadro 3 apresenta os dados sobre o título, autor, ano, delineamento, número amostral, principais resultados, principais tratamentos e efeitos adversos.
Ademais, desse total de artigos, destacou-se em critérios quantitativos, a predominância de ensaios clínicos, representados por 7 artigos (14,2%). Ainda, adentraram a esta pesquisa 1 (11,1%) estudo descritivo e 1 (11,1%) relato de caso. Ademais, destaca-se a presença de efeitos adversos informados em 6 artigos (66,6%) frente à totalidade de 3 artigos (33,3%) que não informam presença ou ausência de efeitos colaterais associados às medicações de estudo. Por fim, os medicamentos mais estudados são a Rivastigmina e o Cloridrato de Donepezila, ambos foram citados em 2 artigos.
Quadro 3. Síntese dos estudos primários incluídos na revisão.
| Título\Autor\Ano | Delineamento | Número amostral | Principal resultado | Principal tratamento | Efeitos adversos |
| Uso dos canabinóides no tratamento de pessoas portadoras de Alzheimer / Use of cannabinoids in the treatment of persons with Alzheimer / Uso de cannabinoides en el tratamiento de personas con Alzheimer.Bittes, YP et. al.2021. | Estudo de caso | Não informado | Em suma, a pesquisa aborda as vantagens do uso de canabis e fitocanabinóides no tratamento de pacientes portadores de Alzheimer, como: menor custo e menores efeitos colaterais. Destaca-se, como vantagens a melhora no apetite e na agressividade. | Canabidiol | Não informado |
| BACE inhibition causes rapid, regional, and non-progressive volume reduction in Alzheimer’s disease brain.Cyrille Sura t all.2020. | Ensaio clínico | Não informado | O tratamento com o inibidor de BACE verubecestat não melhorou cognição em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada, mas foi associada à redução do volume do hipocampo após 78 semanas, conforme avaliado por ressonância magnética. | BACE verubecestat | Não informado |
| Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease.Lawrence S. Honig, M.D., Ph.D, at all.2018. | Ensaio clínico | 2.121 | Não houve diferença significativa entre os grupos na semana 80 na mudança na pontuação da linha de base (alteração, 6,65 no grupo solanezumab e 7,44 no grupo placebo; diferença, -0,80; P = 0,10) | Solanezumab. | Sim. Deficiência de vitamina D, congestão nasal, osteoartrite espinhal e disúria |
| A 48-Week, Multicenter, Open-Label, Observational Study Evaluating Oral Rivastigmine in Patients with Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease in Taiwan.Chiung-Chih Chang, at all.2019. | Ensaio clínico | 151 pacientes com DA. | A rivastigmina mostrou um efeito estabilizador no declínio da cognição em pacientes com DA leve a moderada em um cenário do mundo real. | Rivastigmina | Tontura e náuseas. |
| Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease.Samantha Budd Haeberlein, at all.2022. | Ensaio clínico | 3285 (Idade entre 50 e 80 anos) | Uma redução dependente da dose e do tempo nos marcadores fisiopatológicos da doença de Alzheimer foi observada em ambos os ensaios. | Aducanumabe | Anormalidades de imagem relacionadas à amiloide-edema. |
| Treatment Effects of Vortioxetine on Cognitive Functions in Mild Alzheimer’s Disease Patients with Depressive Symptoms: A 12 Month, Open-Label, Observational Study.E Cumbo, at all.2019. | Ensaio Clínico. | 108 | Melhora estatisticamente significativa em relação aos controles foi observada para vortioxetina na maioria dos testes cognitivos e mostrou redução significativa da linha de base para o ponto final nos escores totais de HAM-D e Cornell. | Vortioxetine | Ensaio Clínico. |
| Donanemab (LY3002813) Phase 1b Study in Alzheimer’s Disease: Rapid and Sustained Reduction of Brain Amyloid Measured by Florbetapir F18 Imaging.S L Lowe, at all.2021. | Ensaio clínico. | 61 | Doses únicas e múltiplas de donanemab demonstraram uma redução rápida, robusta e sustentada de até 72 semanas na placa amilóide cerebral. | Donanemab | |
| Dengzhan shengmai capsule combined with donepezil hydrochloride in the treatment of alzheimers disease: preliminary findings, randomized and controlled clinical trialHuang, pan, he, xiao-ying, xu, min, 2021 | Ensaio clínico | 294 | Aos 3 e 6 meses de tratamento, a pontuação adas-cog do grupo de tratamento foi de 48,69±6,23 e 44,24±5,53; para o grupo controle, 45,48±5,94 e 41,57±5,10. A diferença entre os dois grupos é estatisticamente significativa (p<0,05). Aos 3 e 6 meses de tratamento, o nível de no no grupo de tratamento foi (46,28±6,68) umol/l, (43,55±7,92) umol/l, e o grupo controle foi (42,95±7,92) umol/l, (38,89 ±5,93) umol/l. As diferenças entre os dois grupos foram estatisticamente significativas (p<0,05). Aos 3 e 6 meses de tratamento, os níveis de et no grupo de tratamento foram (156,08±17,39) ng/l, (144,91±17,60) ng/l, e o grupo controle foi (150,48±22,94) ng/l, (135,04± 10,08) ng/l. A análise de correlação mostrou que o escore adas-cog se correlacionou negativamente com no e et (p<0,001). | Cloridrato de donepezila (Grupo de tratamento) Dengzhan shengmai (Grupo de controle) | Durante os seis meses de tratamento (áusea, insônia, cefaleia, tontura, diarreia, erupção cutânea). No grupo controle (náusea, insônia, erupção cutânea, fadiga) |
| Trends and disparities in the use of cholinesterase inhibitors to treat alzheimer’s disease dispensed by the brazilian public health system – 2008 to 2014: a nation-wide analysisMoraes, flávia silva de souza, mariana lima cerqueira de, lucchetti, giancarlo, lucchetti, alessandra lamas granero, 2018 | Estudo descritivo | 20.589.903 | Estima-se que 9,7% da população que possui síndromes demenciais usa anticolinesterásicos, assim como 16,1% dos pacientes com doença de alzheimer. Uma clara desigualdade entre o uso e a distribuição dos anticolinesterásicos foi encontrada, variando de acordo com a região. Houve um aumento na distribuição de anticolinesterásicos ao longo do tempo. Em 2008, o uso era de 12% e, em 2014, foi de 16,1%, resultando em um aumento de 34% em 6 anos. | Anticolinesterásicos (ache): RivastigminaDonepezil Galantamina. | insônia, dores de cabeça, náuseas, vômitos, anorexia e dispepsia. Menos comuns são sonolência, tontura, depressão, sintomas urinários, síncope, bradicardia, tremores e fadiga |
Fonte: Pires et al., 2023.
Tabela 01. Síntese das variáveis N amostral, delineamento, efeitos adversos e principais tratamentos.
| VARIÁVEIS | N (%) |
| N AMOSTRAL | |
| Média | 411.9610,4 |
| Máximo | 20.589.903 |
| Mínimo | 1 |
| DELINEAMENTO | |
| Estudo Descritivo | 1 (11,1%) |
| Estudo de relato de caso | 1(11,1%) |
| Estudo Clínico | 7(14,2%) |
| EFEITOS ADVERSOS | |
| Sim | 6 (66,0%) |
| Não informados | 3 (33,3%) |
| PRINCIPAIS TRATAMENTOS | |
| Canabidiol | 1 (11,1%) |
| BACE verubecestat | 1 (11,1%) |
| Rivastigmina | 2 (22,2%) |
| Solanezumab | 1 (11,1%) |
| Aducanumabe | 1 (11,1%) |
| Vortioxetina | 1 (11,1%) |
| Cloridrato de Donepezila | 2 (22,2%) |
| Dengzhan Shengmai | 1 (11,1%) |
| Galantamina | 1 (11,1%) |
| Donanemab | 1 (11,1%) |
Fonte: Pires et al., 2023.
Além disso, de acordo com os artigos analisados, foi possível observar que houve uma predominância entre os artigos quanto ao uso rivastigmina, solanezumab e cloridrato de donepezila. Observa-se que dois dos ciganos fazem parte do uso de anticolinesterásicos ACHE, onde evidenciam sobre o seu uso em potencial para o controle dos sintomas da doença de Alzheimer.
Os outros fármacos, como o uso da canabis e seus derivados, BACE verubecestat, aducanumabe, vortioxetina, dengzhan shengmai, galantamina, donanemab, apareceram uma vez em cada artigo, representando um total de 60%, destacando que o cloridrato de donezeptina apareceram simultaneamente em um dos artigos.
Outrossim, a partir da análise qualitativa desses artigos, é possível inferir que algumas terapias experimentais têm mostrado eficácia no tratamento da doença de Alzheimer, contudo, alguns desses estudos ainda estão em fase experimental. Dessa forma, a partir disso, podemos citar como exemplo o uso de canabis como medidas terapêuticas, já que, em comparação a alguns fármacos, eles apresentam um menor custo ao paciente, bem como menores efeitos colaterais.
Por outro lado, alguns medicamentos que estavam em análise não apresentaram os efeitos esperados, dentro os quais podemos destacar o uso dos inibidores de BACE, que após a realização do estudo não demonstrou sinais de melhoria na cognição dos portadores da DA. Todavia, a rivastigmina foi testada em condições reais e demonstrou ser um fármaco com potencial estabilizador para a decadência da cognição nos pacientes com Alzheimer. Outro fármaco em potencial é a donanemab, que se mostrou capaz de reduzir rapidamente e de forma sustentada a placa amiloide cerebral.
Por fim, no campo experimental, existem os derivados do ácido caurenóico e os alcalóides neuroesteróide isolado de cassiopea Andrômeda, que se mostraram potenciais inibidores da ACHE, podendo combater os sintomas da DA, contudo ainda necessitam de mais tempo para análises e estudos.
CONCLUSÃO
Logo, foi observado que ainda não há um tratamento de cura para a doença de Alzheimer e que a maioria dos tratamentos visa retardar a progressão da doença e garantir uma melhor qualidade de vida a esses pacientes, dentro das suas respectivas limitações. Ademais, os estudos demonstram um predomínio nos inibidores da ACHE, que permite uma maior atividade da acetilcolinesterase, garantindo um melhor prognóstico dos pacientes com Alzheimer. Assim como o uso de canabis e fitocanabinóides, tem se mostrado eficaz pelo seu basto custo e pequena quantidade de efeitos adversos.
Entretanto, BACE não demonstrou efetividade no tratamento da DA, contudo o uso de anticorpos monoclonais, como a donanemab, demonstrou eficácia pelo seu potencial de reduzir rapidamente e de forma sustentada a placa amiloide cerebral. Dessa maneira, pode-se afirmar a efetividade dos inibidores da ACHE, cabanis e fitocanabinóides através de estudos, aplicando-se uma melhor qualidade de vida à idosos portadores da Doença de Alzheimer.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BARBOSA, Michael Gabriel Agustinho et al. O uso do composto de Canabidiol no tratamento da doença de Alzheimer (revisão da literatura). Research, Society and Development, v. 9, n. 8, p. e442986073-e442986073, 2020.
BITTES, Yara Paiva et al. Uso dos canabinóides no tratamento de pessoas portadoras de Alzheimer. Revista de Divulgação Científica Sena Aires, v. 10, p. 887-898, 2021.
BUTTERFIELD, D. Allan; HALLIWELL, Barry. Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nature Reviews Neuroscience, v. 20, n. 3, p. 148-160, 2019.
CARVALHO, Jane Maria Silva; DOS SANTOS, Laurita; NAVARRO, Ricardo Scarparo. Impacto terapêutico da fotobiomodulação no tratamento da doença de Alzheimer: Uma revisão integrativa. Research, Society and Development, v. 10, n. 8, p. e32910817046-e32910817046, 2021.
COSTA, Andry Fiteman et al. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas-Doença de Alzheimer. Portaria SAS/MS, n. 1298, p. 147-67, 2013.
CUMMINGS, Jeffrey et al. Aducanumab: Appropriate use recommendations. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, p. 1-13, 2021.
DA SILVA, Eduarda Vanzing et al. CARACTERÍSTICAS SOCIAIS, DEMOGRÁFICAS E PREVALÊNCIA DE DOENÇA DE ALZHEIMER EM IDOSOS NA POPULAÇÃO BRASILEIRA: UMA REVISÃO DE LITERATURA. In: Anais do Congresso de Geriatria e Gerontologia do UNIFACIG. 2021.
DE SOUZA, Elizabeth Scatolino; DA SILVA SANTOS, Amanda Maria; SILVA, Andreza de Jesus Dutra. DOENÇA DE ALZHEIMER: Abordagem Sobre a Fisiopatologia. Episteme Transversalis, v. 12, n. 2, 2021.
FALCO, Anna De et al. Doença de Alzheimer: hipóteses etiológicas e perspectivas de tratamento. Química Nova, v. 39, p. 63-80, 2016.
FERNANDES, Janaína da Silva Gonçalves; DE ANDRADE, Márcia Siqueira. Revisão sobre a doença de alzheimer: diagnóstico, evolução e cuidados. Psicologia, Saúde e Doenças, v. 18, n. 1, p. 131-139, 2017.
FIGUEIREDO, Francisco de Assis et al. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Doença de Alzheimer. Portaria conjunta, n. 13, 2017.
HUANG, Li-Kai; CHAO, Shu-Ping; HU, Chaur-Jong. Clinical trials of new drugs for Alzheimer disease. Journal of biomedical science, v. 27, n. 1, p. 1-13, 2020.
LONG, Justin M.; HOLTZMAN, David M. Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell, v. 179, n. 2, p. 312-339, 2019.
PALAVECINO, Louise Azulay et al. Inventive step assessment of top selling monoclonal antibodies in Brazil. Expert Opinion on Therapeutic Patents, v. 31, n. 3, p. 193-202, 2021.
SANT’ANA, Natalia Jordy et al. Terapia antiamiloide: uma nova estratégia para tratamento da doença de Alzheimer. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, v. 16, n. 2, p. 127-131, 2018.
SEQUEIRA, Joana Alves. Tratamento da Doença de Alzheimer: na atualidade e no futuro. 2020. Tese de Doutorado.
SULAREVISCZ, Alan Rodrigo; DE FATIMA CARVALHO, Camila; JASINSKI, Vanessa Cristina Godoy. DELINEAMENTO ETIOLÓGICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER EM UM GRUPO DE PORTADORES NO MUNICÍPIO DE PONTA GROSSA E REGIÃO. Visão Acadêmica, v. 21, n. 3, 2020.
VON BORSTEL, Gabriela Carolina Cremonese et al. Doença de Alzheimer: revisão de literatura Alzheimer’s disease: a literature review. Brazilian Journal of Health Review, v. 4, n. 3, p. 14211-14222, 2021.
Faculdade de Ciências Humanas, Exatas e da Saúde do Piauí – FAHESP/ Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba – IESVAP