GENETIC SUSCEPTIBILITY TO COVID-19
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7636435
Letícia Almeida de Assunção1
Ana Paula de Azevedo Banhos Raposo2
Ana Paula Figueiredo Barbosa3
Patrício Macêdo de Sousa4
Jackline Leite de Oliveira5
Carlos Marcelo da Silva Moraes6
Edioneise Dantas de Souza7
Luciana Gonçalves de Oliveira8
Jacidalva Ribeiro Mendes9
Adriane Wosny Guimarães10
Evelyn Tatiane Cavalcante Ramos11
Leonardo Silva da Costa12
Francielma Pinheiro das Chagas13
Milton Nazareno de Quadros Miranda14
Fernanda Cals de Oliveira Caraciolo15
Lidiane Lidiane de Nazaré Noronha Ferreira Baia16
Luana da Silva Freitas17
Irlan Menezes da Paixão18
Cristiane Patricia Siqueira Monteiro19
Monique Lindsy de Souza Baia20
Alzinei Simor21
Lucrecia Aline Cabral Formigosa22
Jéssica Gonçalves de Souza23
Ana Caroline Guedes Souza Martins24
Resumo
A doença causada pelo Novo Coronavírus (COVID-19) é uma infecção viral de gravidade altamente heterogênea, variando de sintomas leves ou inexistentes a casos graves. Os fatores de risco genéticos têm um papel importante na progressão da doença. Desta forma, o objetivo deste estudo foi realizar um levantamento na literatura científica acerca dos fatores genéticos do hospedeiro em relação ao adoecimento pela COVID-19 e investigar o perfil genômico dos genes (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 e ABO) por meio de uma revisão narrativa. Encontrou-se estudos de associação genômica ampla (GWAS), os quais detectaram no lócus 3p21.31, o sinal de associação que abrangeu os genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 e XCR1, vários dos quais têm funções potencialmente relevantes para o COVID-19. A associação do sinal no lócus 9q34.2 coincidiu com o lócus do grupo sanguíneo ABO. Este estudo fornece dados genômicos que podem dar subsídios a novas pesquisas para melhorar os resultados de enfrentamento à COVID-19.
Palavras-Chaves: COVID-19. Genes. Fatores de risco. Variação genética.
Abstract
The disease caused by the Novel Coronavirus (COVID-19) is a viral infection of highly heterogeneous severity, ranging from mild or nonexistent symptoms to severe cases. Genetic risk factors play an important role in disease progression. In this way, the objective of this study was to carry out a survey in the scientific literature about the genetic factors of the host in relation to illness by COVID-19 and to investigate the genomic profile of the genes (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 and ABO) through a narrative review. Genomic wide association studies (GWAS) were found, which detected in the locus 3p21.31, the association signal that covered the genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 and XCR1, several of which have potentially relevant functions for the COVID-19. Signal association at the 9q34.2 locus coincided with the ABO blood group locus. This study provides genomic data that can support new research to improve outcomes in coping with COVID-19.
Keywords: COVID-19. Genes. Risk factors. Genetic variation.
1 INTRODUÇÃO
A doença do Novo Coronavírus (COVID-19) é uma infecção viral patogênica causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) (HU et al., 2021). Em março de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou o surto de COVID-19 uma pandemia. Em 26 de fevereiro de 2020, o primeiro caso de COVID- 19 no Brasil foi confirmado (STEIN et al., 2021).
A pandemia de COVID-19 causou morbidade e mortalidade consideráveis e em agosto de 2022, 581,8 milhões de casos confirmados e 6,4 milhões de mortes foram relatados em todo o mundo (WHO, 2022). Os sintomas mais comuns da doença incluem Febre 81,2%, Tosse 58,5%; Fadiga 38,5%, Dispneia: 26,1%, e Escarro: 25,8%. Já as formas graves da doença apresentam pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), falência de múltiplos órgãos, choque séptico e morte (HUI et al., 2020; MURTHY; GOMERSALL; FOWLER, 2020).
A gravidade dos sintomas pode ser classificada em quatro grupos: leve, moderado, grave e crítico (WANG et al., 2020). Para Anca et al. (2021), a maioria dos casos de COVID-19 apresenta sintomas leves ou inexistentes, enquanto alguns dos pacientes desenvolvem graves problemas de saúde. Segundo Guérin et al. (2022) a gravidade da doença é altamente heterogênea. Idade avançada, sexo masculino, excesso de peso ou obesidade (principalmente em pacientes mais jovens), imunossupressão, diabetes, doença renal crônica e inflamação alta são os principais fatores de risco para a forma grave da COVID-19 (KAEUFFER et al., 2020).
Esses fatores de risco, no entanto, não explicam completamente por que algumas pessoas não apresentam sintomas ou apresentam sintomas leves, enquanto outras apresentam sintomas graves. Desta forma, fatores de risco genéticos podem ter um papel na progressão da doença (PAIRO-CASTINEIRA et al., 2021).
Um estudo de Genome Wide Association Studies (GWAS), também conhecido como estudos de associação genômica ampla, detectou no lócus 3p21.31, o sinal de associação abrangeu os genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 e XCR1, vários dos quais têm funções potencialmente relevantes para o Covid-19. A associação do sinal no lócus 9q34.2 coincidiu com o lócus do grupo sanguíneo ABO (ELLINGHAUS et al., 2020).
Pastana et al. (2022) realizaram um estudo com o objetivo de associar variantes genéticas nos genes (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 e ABO) com o risco de formas graves de COVID-19 em nativos americanos da Amazônia e comparar as frequências com populações continentais. Foram identificados 15 polimorfismos com previsão de impacto moderado em 4 genes (ABO, CXCR6, FYCO1 e SLC6A20).
Desta forma, as variantes genéticas associadas ao COVID-19 grave não foram encontradas na população nativa americana da Amazônia. A frequência alélica para os genes candidatos no grupo de nativos americanos da Amazônia foi significativamente diferente das frequências observadas nos grupos continentais. Isso pode fornecer um fator de proteção contra casos graves de COVID-19. Também foram identificadas duas novas variantes genéticas com impacto modificador na população amazônica que poderiam ser estudadas para validar as possíveis associações com os resultados do COVID-19 (PASTANA et al., 2022).
Está claro que o SARS-CoV-2 não está totalmente erradicado. E a aplicação de estratégias de medicina de precisão abrange muito mais do que direcionar uma mutação específica ou modificar a dose de um medicamento, mas implica em melhorar a precisão dos métodos de diagnóstico, aumentar os resultados positivos dos ensaios clínicos e prevenção dos casos graves (CHUA et al., 2020; PAIRO-CASTINEIRA et al., 2021).
Desta forma, o objetivo deste estudo foi realizar um levantamento na literatura científica acerca dos fatores genéticos do hospedeiro em relação ao adoecimento pela COVID-19 e investigar o perfil genômico dos genes (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 e ABO).
METODOLOGIA
O presente estudo consiste em uma revisão narrativa da literatura. O objetivo desta metodologia é obter um conhecimento profundo de determinado fenômeno, baseando-se em estudos anteriores sobre o tema. Este método permite que as pesquisas publicadas sejam sintetizadas em um único artigo, tornando os resultados mais acessíveis (GRANT; BOOTH, 2009).
As revisões narrativas caracterizam-se por análises críticas da literatura, do ponto de vista teórico ou contextual. Não há necessidade de estabelecer critérios ou sistematizar a descrição e desenvolvimento de determinada pesquisa ou assunto, o que possibilita conhecer e discutir novos temas e caminhos teórico-metodológicos, a partir de diversas fontes documentais, além de utilizar a subjetividade de pesquisadores para a interpretação das informações (GRANT; BOOTH, 2009).
Nesta revisão, a busca ocorreu em três bases eletrônicas: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e PubMed.
Para as bases de dados, foram utilizados descritores em português COVID-19; Genes; Fatores de risco; Variação genética, e em inglês: COVID-19; genes; Risk factors; Genetic variation, por meio dos operadores booleanos “E/AND”. Os descritores foram selecionados a partir de sua identificação nos sites Descritores em Ciência da Saúde (Descritores em Ciências da Saúde) e Títulos de Assuntos Médicos (DeCS/MeSH). A pesquisa ocorreu em janeiro de 2022. Não houve limitações para esta pesquisa, como tipo de estudo, ano e idioma da publicação, visto que se trata de um contexto recente, com poucas pesquisas realizadas.
Os critérios de inclusão foram: artigos publicados em bases indexadas, publicados a partir de 2020 nos idiomas inglês, português e espanhol. Foram excluídos outros tipos de estudos tais como teses, resumos de congressos, editoriais, etc.
Dessa forma, para a seleção dos estudos foram seguidas as seguintes etapas: leitura dos títulos de todos os artigos encontrados; leitura dos resumos da pré-seleção, de acordo com critérios de inclusão e exclusão; leitura, na íntegra, dos artigos da amostra parcial; exploração dos artigos; codificação dos conteúdos emergentes e relevantes; e apresentação dos resultados a partir de categorias identificadas no material pesquisado.
Para garantir a identificação da relevância da produção, as 15 publicações encontradas foram lidas na íntegra, com o objetivo de responder à questão norteadora deste estudo.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A primeira identificação de um caso de coronavírus em humanos ocorreu em 1960, quando ainda era inofensivo na infecção em humanos. O primeiro surto de infecção pelo vírus corona ocorreu no inverno de 2002, na China, ocasionado pelo SARS-Cov. O vírus se disseminou para vários países asiáticos, sendo controlado após julho de 2003. As análises virais realizadas durante esse surto identificaram que os morcegos eram os reservatórios naturais do vírus e os gatos selvagens e guaxinins eram os hospedeiros intermediários (YESUDHAS; SRIVASTAVA; GROMIHA, 2021).
O segundo surto ocorreu no Oriente Médio, em 2012, com o coronavírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS-Cov), foi identificada em humanos, mas apresentou indícios de que a primeira infecção ocorreu passando de animais para humanos. O MERS-Cov apresentou letalidade maior que o seu antecessor, com cerca de 36% de letalidade, mas uma disseminação mais lenta, por isso, ficando restrito ao oriente médio (YESUDHAS; SRIVASTAVA; GROMIHA, 2021).
Por fim, no cenário atual, com o mais recente surto iniciado em 2019, com o primeiro caso identificado na província de Ghagdong, na China, e, posteriormente, espalhando-se para outros países, até o ponto em que foi anunciado estado de pandemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS). O primeiro caso identificado no Brasil ocorreu em fevereiro de 2020, durante o período das festas de Carnaval, oriundo de um indivíduo que havia retornado de viagem da Itália (AQUINO et al., 2020; YESUDHAS; SRIVASTAVA; GROMIHA, 2021).
Os primeiros genes relacionados à severidade da COVID-19 foram descritos no artigo de Ellinghaus (2020). Os principais alvos genéticos encontrados neste estudo de exoma com uma extensa amostra composta por pacientes do continente europeu. Os genes descritos foram SLC6A20, LZTFL1, CCR9, CXCR6, XCR1, FYCO1 e ABO, os quais estavam localizados em duas regiões cromossômicas: 3p21.31 e 9q34.21.
De acordo com Abolfazl et al. (2022), as variações genéticas individuais e populacionais podem influenciar a predisposição à doenças, resistência a doenças e patógenos e responsividade a terapias farmacológicas. Reconhecer e rastrear essas variantes é fundamental para entender a base e os processos de diferentes doenças, encontrar novas estratégias terapêuticas e desenvolver novas terapêuticas.
Os genes identificados podem ser agrupados de acordo com seu tipo de função. O primeiro grupo é composto pelos genes que influenciam na entrada do vírus na célula. Os genes componentes deste grupo são o SLC6A20 e o ABO. O primeiro participa como co-fator da entrada do vírus pelo receptor ACE2 (CAMARGO et al., 2020).
Acredita-se que o gene ABO influência na entrada do vírus na célula pela presença dos anticorpos anti-A e anti-B que poderiam dificultar a ligação da proteína Spike do vírus com receptor ACE2 (BREIMAN; RUVE N-CLOUET; PENDU, 2020). Outra possibilidade seria a ação deste gene na formação do fator de Von Willebrand e sua influência na capacidade da expressão do fator pelo endotélio pulmonar, influenciando de forma indireta na regulação pró-inflamatória e na adesão celular (GOEL et al., 2021; MURRAY; POST; POST, 2020).
O segundo grupo é composto pelas quimiocinas e seus receptores. Neste grupo estão presentes os genes CCR9, CXCR6 e XCR1. O gene CCR9 é o receptor para o C-C ligante de quimiocina 25 (CCL25) e possivelmente participa da resposta T helper 1 (Th1) (PATHAK; LAL, 2020; WU et al., 2021). O gene CXCR6 é o receptor do ligante CXCL16 e, em modelos animais, demonstrou regular a atividade inflamatória e influenciou nos níveis de INF-γ e TNF-α secretados pelas células T CD4+ (LIU et al., 2021; LUOMA et al., 2020).
O terceiro grupo é composto pelos genes responsáveis por participar de forma indireta no processo de defesa imunológica. Dentro deste grupo estão presentes os genes FYCO1 e LZTFL1. O gene FYCO1 é responsável pela produção da proteína de adaptação Rab7 e possui a função de auxiliar no transporte intracelular de vesículas autofágicas (IQBAL et al., 2020; ROTHWELL; LILLEKER; LAMB, 2017).
Por fim, o gene LZTFL1 codifica a leucine zipper transcription factor-like 1 e sua função está relacionada a ação supressora tumoral e sua ação reguladora negativa na via de sinalização hedgehog. Sugere-se que ele esteja relacionado ao funcionamento dos cílios do epitélio pulmonar e à sinalização de vias intracelulares importantes, regulando a transformação epitélio-mesenquimal (ELHABYAN et al., 2020; WEI et al., 2019).
Na pandemia de COVID-19, as autoridades sanitárias ressaltam a importância das iniciativas de saúde pública na proteção da saúde da população (HUI et al, 2020). Os testes em larga escala, rastreamento de contatos, distanciamento físico e uso de máscaras foram medidas eficazes para retardar a propagação de infecções por SARS-CoV-2 (GÜNER et al., 2021). Mas, dado o surgimento da pandemia em muitas partes do mundo, encontrar maneiras de apoiar os esforços de saúde pública continua sendo uma meta urgente (BIGONI et al., 2022).
À medida que a ciência avança sobre a COVID-19, pode ser possível considerar formas mais direcionadas de prevenir e tratar infecções (HU et al., 2021). Embora os fatores ambientais, sociais e clínicos desempenhem seu papel na exposição ao vírus e na gravidade do COVID-19, a composição genética individual é responsável por uma parte considerável da suscetibilidade e resposta à infecção por SARS-CoV-2 (TEODORI et al., 2022). A super enfatização dos fatores de risco pessoais, sendo eles idade, condições subjacentes ou fatores mais específicos, como tipo sanguíneo pode diminuir a disposição daqueles que se veem em menor risco de adotar medidas preventivas.
Segundo Degenhardt et al. (2022), a medicina personalizada pode desempenhar um papel fundamental na elucidação da suscetibilidade individual à infecção, bem como na variabilidade interindividual no curso clínico, prognóstico e resposta ao tratamento. Para Demerle, Angus e Aeymouor (2021) a infecção por COVID-19 é altamente variável, desde infecções assintomáticas a manifestações graves e com risco de vida.
A medicina de precisão consiste na adaptação do tratamento médico às características individuais de cada paciente e sua resposta a um tratamento específico. Intervenções preventivas ou terapêuticas podem então ser concentradas naqueles que irão se beneficiar, poupando despesas e efeitos colaterais para aqueles que não irão (GAMEIRO et al., 2018).
De acordo com Ellinghaus et al. (2020), a medicina de precisão visa adequar o tratamento e as intervenções a características individuais ou populacionais únicas, que podem complementar as abordagens convencionais de saúde pública. Neste contexto, o conhecimento de GWAS se apresenta como relevante para lidar com o COVID-19 (DEGENHARDT et al., 2022).
A meta-análise de múltiplos estudos de GWAS, tornou-se uma prática comum nos últimos anos (GAMEIRO et al., 2018). Segundo Degenhardt et al. (2022), a principal vantagem desta técnica é a maximização do poder de detectar os efeitos genéticos sutis para características comuns. Além disso, pode-se usar a meta-análise para sondar e identificar a heterogeneidade nos tamanhos de efeito entre os estudos combinados.
Através dos estudos de genomas, é possível descobrir novas vulnerabilidades genéticas e biológicas em relação ao COVID-19, indivíduos que estejam mais suscetíveis ao vírus e as formas mais graves da doença. Identificando assim, indivíduos de alto risco e acelerando os processos de compreensão e tratamento da doença COVID- 19, levando a estratégias eficazes que ajudarão no gerenciamento da pandemia.
Zhao et al. (2022) e Hu et al. (2020) afirmam que o genoma do SARS-CoV-2 está em constante evolução. Portanto, compreender o genoma do SARS-CoV-2 é fundamental para o desenvolvimento de novos tratamentos eficazes. O aumento da transmissibilidade de algumas variantes indica que as mutações do vírus estão associadas a diferentes infectividades, gravidade e transmissibilidade (VILLOUTREIX et al., 2021).
Segundo Pairo-Castineira et al. (2021), a variação genética provavelmente contribui para diferenças individuais na suscetibilidade e gravidade da infecção por COVID-19 após a exposição ao SARS-CoV-2. Então compreender os mecanismos de mutação e modelar determinantes e vias de mutação também ajudaria a prever qual seria a próxima fase da evolução viral, antecipando a trajetória evolutiva do SARS-CoV-2 e aprendendo as lições da armadilha no gerenciamento esta pandemia (EGUIA et al., 2021; YAO et al., 2021)
Dada a heterogeneidade no hospedeiro e no vírus, a vacinação em massa pode não ser adequada para todos. Portanto, uma meta-análise crítica de dados clínicos e sequência do genoma SARS-CoV-2 é aconselhável e desejável para o gerenciamento bem-sucedido do COVID-19 e, acima de tudo, para prever e possivelmente evitar efeitos colaterais indesejados (DEMERLE; ANGUS; SEYMOUR, 2021).
Neste momento, dois anos após a primeira onda de COVID-19, a COVID-19 longa ou síndrome pós-COVID-19 ganha reconhecimento nas comunidades científicas e médicas. Essa condição ainda é pouco compreendida, pois afeta os sobreviventes da COVID-19 em todos os níveis de gravidade da doença, até mesmo adultos mais jovens, crianças e pessoas não hospitalizadas (YONG, 2021).
CONCLUSÃO
Constatou-se que a maioria dos estudos genéticos do COVID-19 até o momento se concentrou em identificar fatores que tornam alguns indivíduos mais suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2 e explicar por que outros desenvolvem sintomas graves. No entanto, com a compreensão cada vez maior da doença e dos dados coletados, estudos genéticos futuros podem se expandir para investigar, em escala, sintomas específicos associados à infecção ou condições de comorbidades graves, como síndromes inflamatórias multissistêmicas.
Além disso, alguns indivíduos que contraíram COVID-19 apresentam sintomas de longo prazo que podem resultar em um fardo considerável para a saúde nos próximos anos. Existe uma grande variabilidade nos sintomas experimentados pelos afetados pela COVID-19 longa.
Entender a genética humana pode ser útil neste contexto porque alguns dos sintomas pós-COVID-19 foram estudados direta ou indiretamente pelo GWAS. Por exemplo, pode-se testar a hipótese de que o COVID-19 acelera as predisposições genéticas existentes para alguns dos sintomas. Juntamente com a análise epidemiológica observacional, a pesquisa em biologia molecular pode ser usada como um pilar adicional para triangular evidências de relação causal entre COVID-19 e suas consequências.
A redes global de pesquisa sobre a COVID-19 pode desempenhar um papel fundamental em tais empreendimentos porque reúne estudos com diferentes designs, incluindo estudos de biobancos com informações médicas longitudinais pré e pós-infecção e estudos diretos que podem capturar sintomas relatados em um grande número de indivíduos.
Investigações contínuas sobre os fatores genéticos do hospedeiro que contribuem para a COVID-19 grave e a suscetibilidade à infecção viral por SARS-CoV-2 são essenciais para maximizar as chances de encontrar novos caminhos terapêuticos para o tratamento da doença, seja por meio do reaproveitamento de medicamentos ou de tratamentos mais prolongados. longo esforço de desenvolvimento de novos medicamentos.
Tais descobertas devem ser integradas aos resultados multi-ômicos para fornecer informações biológicas mais claras. Como para qualquer outra doença complexa, a previsão de risco genético provavelmente agrega valor à previsão de risco clínico em um ambiente hospitalar para identificação de pacientes com maior probabilidade de desenvolver sintomas mais graves e, portanto, esforços contínuos na identificação de fatores de risco e no desenvolvimento de biomarcadores preditivos são garantidos.
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1Enfermeira. Mestre em Oncologia e Ciências Médicas. Universidade Federal do Pará (UFPA).
2Médica Oncologista. Mestranda em Oncologia e Ciências Médicas – UFPA.
3Enfermeira. Universidade da Amazônia.
4Licenciatura em Ciências Biológicas. Pós-Graduado em Educação especial na perspectiva da inclusão e Microbiologia e Parasitologia Clínica. Universidade da Amazônia.
5Enfermeira pela UFPA. Mestre em Gestão de Riscos em Desastres Naturais (UFPA), Especialista em Saúde Mental (UFMA) e Saúde Coletiva (UFPA).
6Enfermeiro. Mestrando em Enfermagem. Universidade do Estado do Pará (UEPA/UFAM).
7Enfermeira. Especialista em Enfermagem Obstétrica e Ginecologia. Coordenadora da CME do hospital de retaguarda Dom Vicente Zico.
8Graduação em medicina (UFPA).
9Bacharelado e Licenciatura em Enfermagem. Especialista em Enfermagem em Terapia Intensiva Adulto.
10Medicina – UEPA, Especialista em Pediatra pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Médica
legista do Centro de Perícias Científicas Renato Chaves. Mestre em Ensino em Saúde, Centro Universitário do Pará (CESUPA).
11Enfermeira pela UCDB. Especialista em Urgência e Emergência (FacuMinas).
12Enfermeiro. Especialista em ginecologia e obstetrícia.
13Enfermeira. Especialista em obstetrícia e neonatologia e enfermagem do trabalho.
14Enfermeiro. Especialista em enfermagem do trabalho, neonatologia, obstetrícia e Auditoria.
15Enfermeira. Especialista em Pediatria e Neonatologia – Esamaz, Terapia Intensiva Pediátrica – Esamaz, Gestão, Auditoria e Qualidade – Faculdade inspirar e Doenças infectocontagiosas e Parasitárias (UFPA).
16Enfermeira. Mestre em Virologia pelo Instituto Evandro Chagas. Docente do Curso de Enfermagem no Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU).
17Enfermeira. Mestre em Saúde na Amazônia (UFPA). Fundação Pública Estadual Hospital de Clínicas Gaspar Vianna.
18Enfermeiro. Faculdade Estácio Castanhal. Especialista em Terapia Intensiva (ICTQ).
19Enfermeira. Especialista em Enfermagem Obstétrica – Fundação Santa Casa de Misericórdia do Pará.
20Enfermeira. Especialista em Enfermagem Obstétrica (UFPA). Mestre em Enfermagem –(UEPA).
21Enfermeiro. SESPA/HOL/UEPA, Mestre em Enfermagem (UEPA/UFAM).
22Enfermeira. Mestre em Saúde Coletiva (UFPA).
23Enfermeira. Especialista em Saúde Pública e Saúde da Família, Docência e Pesquisa para área de Saúde e Saúde do Trabalho. Professora da Escola de Saúde Agulhas Negras, Enfermeira PSF da Prefeitura Municipal de Resende.
24Enfermeira. Doutoranda em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas (INI-FIOCRUZ).