REGISTRO DOI:
Lidia Belfort Bastos 1
Prof. Dr. Darlan Ferreira da Silva 2
Drª. Terezinha Rêgo3
RESUMO
INTRODUÇÃO: O controle de qualidade inclui uma série de atividades destinadas a verificar se um produto atende às especificações da farmacopeia. A indústria farmacêutica disponibiliza diversas alternativas farmacêuticas, medicamentos de referência e alternativas mais econômicas como genéricos e similares. O comprimido de etinilestradiol + acetato de ciproterona é utilizado como um contraceptivo oral e em ajustes das irregularidades menstruais.
OBJETIVOS: O objetivo do trabalho foi realizar o controle de qualidade de algumas marcas comerciais de anticoncepcionais composto por etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg), onde foram realizados testes de peso médio, dureza e desintegração seguindo as normas da farmacopeia brasileira.
MÉTODOS: Para a execução desse trabalho, foram obtidos caixas de medicametos de etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg) em diferentes farmácias na cidade de São Luís – MA, de 5 laboratorios distintos, para a realização dos testes físico-químicos: dureja, peso médio e desintegração.
RESULTADOS: Após analise estatística dos dados, todos os medicamentos foram aprovados, nos testes de dureza, peso médio e desintegração, apresentando-se dentro das exigências da farmacopeia brasileira.
CONCLUSÃO: O controle de qualidade visa preservar o principio ativo. Com os testes realizados, podemos observar a importância de se realizar os ensaios de qualidade físico-quimica em medicamentos para não ocorrer complicações devido a sua utilização, logo, a execução da pesquisa proporcionou debates sobre a qualidade dos medicamentos testados.
Palavra-chave: Farmacopeia brasileira, medicamentos, analise estatística.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Quality control includes a series of activities aimed at verifying that a product meets pharmacopoeia specifications. The pharmaceutical industry offers several pharmaceutical alternatives, reference drugs and more economical alternatives such as generics and the like. Ethinyl estradiol + cyproterone acetate tablet is used as an oral contraceptive and in adjustments of menstrual irregularities.
PURPOSE: The objective of this work was to carry out the quality control of some commercial brands of contraceptives composed of ethinylestradiol (0.035) mg + cyproterone acetate (2 mg), where tests of average weight, hardness and disintegration were carried out following the norms of the Brazilian pharmacopoeia.
METHODS: To carry out this work, boxes of ethinyl estradiol (0.035) mg + cyproterone acetate (2 mg) were obtained from different pharmacies in the city of São Luís – MA, from 5 different laboratories, to carry out the physical-chemical tests: hardness, average weight and disintegration.
RESULTS: After statistical analysis of the data, all drugs were approved in the hardness, average weight and disintegration tests, presenting themselves within the requirements of the Brazilian pharmacopoeia.
CONCLUSION: The quality control aims to preserve the active principle. With the tests carried out, we can observe the importance of carrying out the tests of physical-chemical quality in medicines so as not to occur complications due to their use, therefore, the execution of the research provided debates on the quality of the tested medicines.
Keywords: Brazilian pharmacopoeia, drugs, statistical analysis.
1. INTRODUÇÃO
O processo de produção do medicamento é fiscalizado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária Nacional (ANVISA), que tem por objetivo promover a saúde coletiva da população por meio de controles sanitários, condições do processo de comercialização e produção do medicamento, entre outros. O processo de produção da droga é descrito na Farmacopeia Brasileira. Para ser comercializado, o medicamento deve ser autorizado pela Anvisa, para isso, deve ser fabricado com base na Farmacopeia e seguir os procedimentos de validação, fabricação e controle de qualidade adequado (LEITE, 2014).
O objetivo do controle de qualidade dos medicamentos é garantir que os produtos comercializados atendam os critérios determinados, de forma a atingir a finalidade especificada. As propriedades físico-químicas são os determinantes da qualidade, segurança e efeito terapêutico. Os parâmetros avaliados na droga incluem dosagem, pureza, determinação de pH, peso médio, e outros (HESS, 2016; ROCHA et al. 2014).
A indústria farmacêutica disponibiliza aos consumidores e profissionais da saúde, diversas alternativas farmacêuticas, medicamentos de referência e alternativas mais econômicas como genéricos e similares. (SILVA et al., 2017). O medicamento de referência é um produto inovador, protocolado no órgão federal de fiscalização sanitária e consumido no país pela sua ação, garantia e qualidade que foram atestados cientificamente pelo órgão federal competente, seguindo as recomendações na presente lei nº 9.787 de 10 de fevereiro de 1999 (BRASIL,1999).
A partir de 1999 pela lei 9,787 que os medicamentos genéricos começaram a ser comercializados no Brasil, sendo primordial para a redução dos preços dos medicamentos facilitando o poder de aquisição da população (JÚNIOR et al., 2017). Medicamentos genéricos referem-se aos medicamentos que contêm os mesmos princípios ativos, forma farmacêutica, dosagem, via de administração, posologia, indicações terapêuticas, logo a sua segurança e eficácia são equivalentes ao medicamento de referência. As drogas, podem ser trocadas por serem intercambiáveis, ou seja, é uma substituição assegurada do medicamento de referência pelo seu genérico, onde é garantida pelo teste de equivalência de medicamentos e estudos in vivo, bem como monitoramento de pesquisas de bioequivalência submetidas à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (BRASIL,1999).
O medicamento genérico é definido por uma faixa amarela escrito “medicamento genérico e a letra G de genérico.”, além de “Lei de Medicamentos Genéricos nº 9787/99” tem que constar na embalagem. Como não há marca para medicamentos genéricos, o que você vê na embalagem é o princípio ativo do medicamento (BRASIL,1999). Já o medicamento similar refere-se a medicamentos que possuem o mesmo princípio ativo, concentração, via de administração, forma farmacêutica, prescrição terapêutica e posologia. Parâmetros como tamanho e forma do medicamento, validade, embalagens, rótulos, excipientes e transportadores são diferentes, e devem sempre ser caracterizados pelo nome comercial ou marca (MORAIS et al., 2015; LOURENÇO et al., 2019).
Os anticoncepcionais hormonais orais estão entre os métodos de contracepção mais usados no mundo, porque são eficazes na prevenção de gravidezes indesejadas (COUTO et al., 2020). Eles possuem dois hormônios sintéticos que são o estrogênio e o progestagênio, podendo ser encontrados em associação ou isolados (ALMEIDA et al., 2017). O mecanismo de ação dos anticoncepcionais hormonais é a modificação do eixo neuroendócrino, que favorece o impedimento das gonadotrofinas, principalmente do pico do hormônio luteinizante (LH), que impede a ovulação. Por outro lado, o progestagênio também expande a espessura do muco cervical, evitando o acesso dos espermatozoides (OLIVEIRA et al., 2019).
O etinilestradiol é o principal estrogênio contido nos anticoncepcionais orais combinados, e sua dose é de 0,035 mg por dia. São encontrados no mercado comprimidos com doses de 50 microgramas, 35 microgramas, 30 microgramas, 20 microgramas e 15 microgramas. Os comprimidos que contêm doses inferiores a 50 microgramas de etinilestradiol são classificados como doses baixas. Além disso, podem ainda ser classificadas como monofásicas, bifásicas ou trifásicas. Os comprimidos monofásicos têm as mesmas doses de estrogênio e progesterona em todos os comprimidos, os bifásicos têm doses diferentes de estrogênio e progesterona, os comprimidos com tripla mudança de dose de hormônio são trifásicos (FINOTTI, 2015; BRASIL, 2016).
O estudo tem como o objetivo realizar a avaliação da qualidade de comprimidos de etinilestradiol + acetato de ciproterona, em estudo comparativo entre os medicamentos de marcas comerciais, através de análises físico-químicas de ensaios de dureza, friabilidade, desintegração, peso médio e pH, e com isso, avaliar se estes medicamentos, quando submetidos aos testes de avaliação de qualidade, atendem a todos os critérios de um produto adequado para o consumo, acatando aos critérios de qualificação e especificações determinadas pela Farmacopeia Brasileira.
2. MÉTODOS
2.1 Obtenção dos medicamentos
As caixas dos medicamentos contendo etinilestradiol 0,035 mg + acetato de ciproterona 2,0 mg, foram adquiridas em diferentes farmácias na cidade de São Luís – MA, sendo eles, Selene® o de referencia, Repopil e Diclin os similares, e os dois generios do laboratório da Neo química e Merck, foram utilizadas amostras contendo o mesmo lote de cada medicamento testado.
2.2 Ensaios físico-químicos de qualidade
Após a obtenção, os medicamentos foram transportados para o laboratório de controle de qualidade da farmácia universitária Drª. Terezinha Rêgo, onde foram realizados os testes de dureza, peso médio, e desintegração, todos baseados segundo a Farmacopeia brasileira, 6º edição.
2.2.1 Ensaio de dureza
Para a realização do teste de dureza, utilizou-se o aparelho durômetro (Nova ética, modelo 298), (Figura 1), foi utilizado 10 comprimidos de cada medicamento onde foram testados individualmente obecendo sempre o mesmo padrão, os resultados foram denominados através de média, segundo a farmacopeia brasileira cada comprimido deve ter dureza superior a 30N, o que equivale a 3kg (FARMACOPEIA, 2019).
Figura 1 – Durômetro.
2.2.2Ensaio de peso médio
No teste de peso médio, os comprimidos foram pesados individualmente em uma balança analítica de bancada (Bel Engineering, modelo 210A), foi utilizado 20 comprimidos por laboratório. Logo após, a soma das medidas individuais é dividida pela quantidade de amostra para obter o peso médio, e também calculamos os desvios superior, inferior e padrão da amostra.
O desvio padrão das amostras a serem analisadas não deve variar mais de 5% em relação ao seu peso médio. Para medicamentos com mais de 250 mg de princípio ativo, pode haver até duas amostras fora do padrão, mas o valor não pode exceder duas vezes os limites superior e inferior.
Tabela 1 – Critérios de avaliação da determinação de peso para formas farmacêuticas sólidas de dose unitária.
| Formas farmacêuticas em dose unitária | Peso médio | Limites de variação |
| Comprimidos não-revestidos ou revestidos com filme, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguais, comprimidos vaginais e pastilhas | 80 mg ou menosMais que 80 mg e menos que 250 mg250 mg ou mais | ± 10,0%± 7,5 %± 5,0% |
2.2.3 Ensaio de desintegração
Para a realização do teste, foram utilizados 6 comprimidos de cada marca comecial, colocados em uma cesta com um disco em cada tubo, mergundado a cesta em água destilada a 37 ° C até que todos os comprimidos sejam desintegrados em um aparelho desintegrador (Nova ética, modelo 301AC) (Figura 2). De acordo com a Farmacopeia Brasileira (2019), o tempo para desintegração completa de um comprimido não deve ultrapassar 30 minutos.
Figura 2: Desintegrador
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES
As amostras foram submetidas aos ensaios e os resultados alcançados foram comparados com as especificações da 5ª Edição da Farmacopeia Brasileira. De acordo com os resultados obtidos, observaram-se as análises de desintegração, dureza, peso médio se as mesmas se apresentaram dentro das especificações da literatura.
3.1 Ensaio de dureza
Os resultados obtidos, para o teste de dureza, das cinco amostras de medicamentos, são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2 – Valores de dureza individual e média (em Kgf).
| SELENE® | REPOPIL(S1) | DICLIN(S1) | NEO QUIMICA(G1) | MERCK (G2) | |
| 1 | 8,0 | 6,0 | 5,0 | 6,0 | 8,0 |
| 2 | 7,5 | 5,0 | 5,5 | 6,5 | 6,5 |
| 3 | 8,0 | 6,5 | 5,0 | 6,5 | 6,0 |
| 4 | 8,5 | 5,0 | 5,0 | 5,5 | 6,0 |
| 5 | 8,0 | 5,5 | 7,0 | 6,5 | 6,0 |
| 6 | 8,0 | 5,5 | 7,0 | 6,5 | 6,5 |
| 7 | 7,5 | 4,5 | 7,0 | 5,5 | 7,5 |
| 8 | 8,0 | 5,5 | 6,5 | 6,5 | 7,0 |
| 9 | 8,0 | 5,0 | 5,0 | 5,5 | 6,0 |
| 10 | 8,0 | 5,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
MÉDIA | 7,9 | 5,3 | 5,9 | 6,1 | 6,5 |
No teste de dureza, todas as marcas foram aprovadas. A farmacopeia exige que os compridos sejam resistentes a 30N (3kgf) ou mais de força aplicada. Portanto, o medicamento de referência foi submetido a uma força média de 7,9 Kgf, maior que os dados obtidos para as demais amostras.
3.2. Ensaio de Peso médio
Os dados obtidos, para o peso médio, das cinco amostras de medicamentos, são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3 – Valores de peso médio (em g)
| Amostra | SELENE ® | REPOPIL (S1) | DICLIN(S1) | NEO QUIMICA (G1) | MERCK(G2) |
| 1 | 0,084 | 0,082 | 0,087 | 0,072 | 0,085 |
| 2 | 0,087 | 0,082 | 0,087 | 0,071 | 0,084 |
| 3 | 0,084 | 0,084 | 0,083 | 0,072 | 0,082 |
| 4 | 0,088 | 0,084 | 0,086 | 0,073 | 0,085 |
| 5 | 0,085 | 0,082 | 0,087 | 0,072 | 0,081 |
| 6 | 0,083 | 0,080 | 0,084 | 0,073 | 0,083 |
| 7 | 0,084 | 0,083 | 0,084 | 0,072 | 0,087 |
| 8 | 0,087 | 0,083 | 0,081 | 0,071 | 0,085 |
| 9 | 0,084 | 0,083 | 0,082 | 0,068 | 0,082 |
| 10 | 0,089 | 0,084 | 0,082 | 0,070 | 0,083 |
| 11 | 0,086 | 0,084 | 0,086 | 0,069 | 0,085 |
| 12 | 0,088 | 0,081 | 0,079 | 0,070 | 0,081 |
| 13 | 0,087 | 0,084 | 0,085 | 0,073 | 0,084 |
| 14 | 0,086 | 0,083 | 0,084 | 0,072 | 0,089 |
| 15 | 0,085 | 0,084 | 0,084 | 0,073 | 0,084 |
| 16 | 0,084 | 0,084 | 0,082 | 0,072 | 0,086 |
| 17 | 0,083 | 0,083 | 0,082 | 0,069 | 0,088 |
| 18 | 0,087 | 0,082 | 0,082 | 0,072 | 0,084 |
| 19 | 0,087 | 0,081 | 0,084 | 0,072 | 0,083 |
| 20 | 0,087 | 0,080 | 0,086 | 0,071 | 0,085 |
| PESO MÉDIO | 0,085 g | 0,08 g | 0,08 g | 0,07 g | 0,08 g |
| LIMITE SUPERIOR | 0,091 g | 0,088 g | 0,088 g | 0,077 g | 0,088 g |
| LIMITE INFERIOR | 0,078 g | 0,072 g | 0,072 g | 0,063 g | 0,072 g |
| DESVIO PADRÃO | 0,001 % | 0,001% | 0,002% | 0,001 % | 0,002% |
| FORA DO PADRÃO | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
3.2 Teste de desintegração
Os resultados obtidos, para o teste de desintegração, das cinco amostras de medicamentos, são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4 – Ensaio de desintegração
| SELENE ® | REPOPIL (S1) | DICLIN (S2) | NEO QUIMICA (G1) | MERCK (G2) |
| 12 minutos | 5 minutos | 4 minutos | 5 minutos | 5 minutos |
3.4. Análise estatística dos dados (ANOVA)
A Análise de Variância (ANOVA) é um tipo de método paramétrico para comparação de médias e uma extensão do teste-t. A ANOVA é aplicada quando se quer averiguar a diferença estatística de um conjunto de dados (VIEIRA, 2006). Na Tabela 5 são apresentados os dados de peso médio, dureza e desintegração dos medicamentos Selene (referencia), Repopil (similar 1), Diclin (similar 2), Neo química (genérico 1) e Merck (genérico 2).
Tabela 5 – Análise de variância dos dados de peso médio, dureza e desintegração.
| Amostras | Peso médio (g)* | Dureza (Kgf)** | Desintegração (min) |
| Selene | 0,085±0,0018 a | 7,95±0,2838 a | 12 minutos |
| Repopil | 0,082±0,0013 b | 5,35±0,5797 b | 5 minutos |
| Diclin | 0,083±0,0022 bd | 5,90±0,9067 b | 4 minutos |
| Neo química (g1)Merck (g2) | 0,071±0,0014 c0,084±0,0021 ad | 6,10±0,4594 b6,55±0,7245 bc | 5 minutos5 minutos |
Médias seguidas pela mesma letra na coluna, não diferem estatisticamente entre si, de acordo com o teste de Tukey (p<0,05).
* média de 20 comprimidos
**média de 10 comprimidos
De acordo com os testes de peso médio, as amostras dos medicamentos similar 1 e 2, não apresentaram diferença estatística. Já entre os medicamentos de referencia e genérico (Selene e Neo química), a diferença estatística foi significante, sendo o peso médio do medicamento genérico 1, o menor entre os medicamentos avaliados (0,071 g).
Quanto aos ensaios de dureza, não houve diferença estatísticas entre os medicamentos similares e genéricos, sendo o medicamento de referencia o que apresentou maior resistência (77,95 Kgf) nos testes. Nas Figuras 3 e 4 são apresentados os diagramas de caixas com os dados de dureza e peso médio para os cinco medicamentos avaliados no estudo.
Do gráfico, confirma-se que o medicamento de referencia (Selene) foi o que apresentou maior dureza e, que os demais medicamentos apresentaram dados médios bem próximos.
Da Figura 4, destaca-se que o medicamento genérico 1 (Neo Quimica) apresentou o menor peso médio em relação às demias amostras. quanto ao peso dos comprimidos. Por outro lado, os medicamentos, similar 1 (Repopil), similar 2 (Diclin) e genérico 2 (Merck) apresentaram semelhança estatística quanto a média dos dados da massa dos comprimidos.
Por fim, apresentamos os resultados dos testes de qualidade dos medicamentos em suas formas comeciais, genérica, similar e de referência, nas Tabelas 6,7,8,9 e 10 a seguir.
Tabela 6. Medicamento referência Selene ®, Lote xxx – apresentção etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg).
| Ensaio | Especificação | Resultado | Conclusão |
| Peso médio | 0,085g | Em conformidade | Aprovado |
| Desvio padrão | 0,001% | Em conformidade | Aprovado |
| Dureza | > 3,0% Kgf | Em conformidade | Aprovado |
| Desintegração | 12 minutos | Em conformidade | Aprovado |
Tabela 7. Medicamento similar Repopil, (S1) Lote xxxxx – apresentção etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg).
| Ensaio | Especificação | Resultado | Conclusão |
| Peso médio | 0,08g | Em conformidade | Aprovado |
| Desvio padrão | 0,001% | Em conformidade | Aprovado |
| Dureza | > 3,0% Kgf | Em conformidade | Aprovado |
| Desintegração | 5 minutos | Em conformidade | Aprovado |
Tabela 8. Medicamento similar Diclin (S2) , Lote xxxx, apresentção etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg).
| Ensaio | Especificação | Resultado | Conclusão |
| Peso médio | 0,07g | Em conformidade | Aprovado |
| Desvio padrão | 0,002% | Em conformidade | Aprovado |
| Dureza | > 3,0% Kgf | Em conformidade | Aprovado |
| Desintegração | 4 minutos | Em conformidade | Aprovado |
Tabela 9. Medicamento genérico Neo química (G1), Lote XXX – apresentção etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg).
| Ensaio | Especificação | Resultado | Conclusão |
| Peso médio | 0,07g | Em conformidade | Aprovado |
| Desvio padrão | 0,001% | Em conformidade | Aprovado |
| Dureza | > 3,0% Kgf | Em conformidade | Aprovado |
| Desintegração | 5 minutos | Em conformidade | Aprovado |
Tabela 10. Medicamento genérico Merck (G2), Lote XXX – apresentção etinilestradiol (0,035) mg + acetato de ciproterona (2 mg).
| Ensaio | Especificação | Resultado | Conclusão |
| Peso médio | 0,08g | Em conformidade | Aprovado |
| Desvio padrão | 0,002% | Em conformidade | Aprovado |
| Dureza | > 3,0% Kgf | Em conformidade | Aprovado |
| Desintegração | 5 minutos | Em conformidade | Aprovado |
4. CONCLUSÃO
A qualidade de um medicamento é o conjunto de características e propriedades que o tornam adequado para atender às necessidades do paciente, sendo essencial a fase de controle físico-químico de qualidade de um medicamento na indústria farmacêutica, pois garante a adequação do produto, os testes de qualidade física- químico podem dar uma boa indicação se um medicamento é produzido de forma satisfatório analisando os resultados obtidos, pode-se concluir que os testes realizados atendem aos padrões exigidos pela Farmacopeia.
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1Acadêmico do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.
Artigo científico apresentado à Universidade CEUMA, como requisito parcial para a obtenção do título de Bacharel em Farmácia
2 Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA
3Farmácia Universitária