REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7352306
Amanda de Souza Casali1
Ana Clara Eusebio de Paula1
Bruno Roggério Tieppo1
Priscila Ferreira Silva2
Paulo Roberto Palma Urbano2
RESUMO
A vitamina D exerce um papel extremamente importante em nosso organismo, sendo responsável principalmente pela homeostase óssea, além de que estudos mostram que a comprovação da expressão do receptor de vitamina D está em vários tecidos corporais como: cérebro, pele, intestino, gônadas, próstata, mamas entre outros, visto a quantidade de locais que esses receptores se encontram, acredita-se que a forma ativa dela apresente efeitos imunomoduladores, suprimindo ou ativando o sistema imunológico, tendo assim uma influência em distúrbios associados à esse sistema. Estudos recentes têm relacionado a deficiência ou a insuficiência de vitamina D a várias doenças imunológicas como o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), artrite reumatóide, Diabetes mellitus tipo I e esclerose múltipla. No caso do LES, a hipervitaminose D parece estar relacionada a atividade e ao desequilíbrio da produção de citocinas no Lúpus, por este motivo o uso de protetores solares e a não exposição ao sol no período recomendado podem favorecer a diminuição da síntese cutânea dessa vitamina. Este é um tema muito propício e que vem despertando interesse para o profissional nutricionista que pode intervir junto aos pacientes que apresentam esta doença, visto que estudos apontam que pacientes com essa patologia e com deficiência de vitamina D, demonstraram que a suplementação desta vitamina melhorou a função endotelial destes pacientes. Este projeto, com o objetivo de demonstrar os efeitos da vitamina D em pacientes imunossuprimidos com ênfase em pacientes com LES, foi feito através do levantamento de artigos científicos e revisões bibliográficas.
Palavras chaves: Vitamina D, LES, Doenças autoimunes, suplementação, Lúpus.
ABSTRACT
Vitamin D plays an extremely important role in our organism, being mainly responsible for bone homeostasis, besides that studies show that the evidence of vitamin D receptor expression is in several body tissues such as: brain, skin, intestine, gonads, prostate, breasts, among others, since there are many places where these receptors are found, it is believed that its active form has immunomodulatory effects, suppressing or activating the immune system, thus having an influence on disorders associated with this system. Recent studies have linked vitamin D deficiency or insufficiency to various immunological diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis, type I diabetes mellitus, and multiple sclerosis. In the case of SLE, hypervitaminosis D seems to be related to the activity and imbalance of cytokine production in Lupus, for this reason the use of sunscreen and not being exposed to the sun in the recommended period may favor a decrease in the cutaneous synthesis of this vitamin. This is a very propitious theme and has been arousing interest for the nutritionist, who can intervene with patients who present this disease, since studies show that patients with this pathology and with vitamin D deficiency have demonstrated that supplementation of this vitamin improved the endothelial function of these patients. This project, with the objective of demonstrating the effects of vitamin D in immunosuppressed patients, with emphasis on patients with SLE, was made through the survey of scientific articles and bibliographic reviews.
Keywords: Vitamin D, SLE, immunological diseases, supplementation, lupus.
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INTRODUÇÃO
A vitamina D é um hormônio esteroide, conhecido principalmente pela sua ação reguladora do metabolismo do cálcio, fósforo e da mineralização óssea. Pode ser adquirida de forma endógena, nos tecidos cutâneos, através da exposição solar, bem como pode ser obtida pela alimentação ou em alguns casos, faz-se necessário a suplementação desta vitamina, disponível tanto na forma oral como injetável. Os receptores de vitamina D estão presentes em vários tipos celulares que não estão envolvidos no metabolismo ósseo e mineral e, nos últimos anos, várias ações não calcêmicas da vitamina D estão sendo estudadas. 8
A atividade da vitamina D associada em processos do metabolismo é estudada desde o século XVII, este assunto de pesquisa conquistou um prêmio Nobel em 1938. Desde então as pesquisas continuaram evoluindo e hoje já são conhecidas mais de 40 metabólitos da vitamina D, sendo o 1,25dihidroxicalciferol [1,25(OH)2D], esse hormônio desempenha um papel importante como ligante a um fator de transcrição nuclear e este processo é realizado graças a um receptor de vitamina D (RVD), responsável por regular a transcrição gênica e as funções celulares em diversos tecidos.14
A importância deste pró-hormonio na metabolização do cálcio já é de grande conhecimento há mais de três décadas, entretanto, estudos atuais, mostram que a contribuição da Vitamina D também está relacionada a respostas sobre o sistema imunitário, pois a sua deficiência está diretamente ligada ao desenvolvimento de doenças autoimunes, tais como: diabetes melittus, lúpus, doença inflamatória intestinal, artrite reumatoide e esclerose múltipla. Mas seu contributo não está restrito somente a doenças autoimunes, outros casos clínicos, como distúrbios psiquiátricos, cancro, doenças cardiovasculares e neuromusculares também estão associadas à sua deficiência. 7
O Lúpus Eritematoso Sistêmico é definido como uma doença crônica imunomediada e inflamatória, que acomete múltiplos órgãos do corpo humano, desencadeada pela disfunção do sistema autoimune. Esta patologia tem causa desconhecida, mas muito se sabe que seu desenvolvimento pode ter ligações com fatores genéticos e ambientais, além disso, uso de determinados medicamentos e longa exposição aos raios ultravioleta. O LES, caracteriza-se principalmente pela produção de anticorpos que agem contra componentes do próprio organismo humano, causando lesões aos órgãos. 5
A relação do déficit da Vitamina D com a prevalência da Lúpus foi descrita pela primeira vez em 1979. 4
Sabe-se que, através de alguns estudos, realizados na França, nos pacientes portadores de LES há uma depleção de um tipo de célula do sistema imune,os linfócitos T reguladores e por meio da investigação feita nestes pacientes, foi visto que: a Vitamina D teve um grande papel no aumento dos linfócitos T CD4+, além de outros benefícios, como a diminuição de linfócitos produtores de citocinas, influenciando diretamente em uma melhora dos sintomas clínicos dosindivíduos. 10
O Lúpus Eritematoso Sistêmico é uma doença rara que pode ocorrer em todas as etnias, sendo mais frequentemente em mulheres jovens, com uma proporção que varia entre 9 a 10 mulheres para um homem, e com prevalência de em média 32/100.000 habitantes. 6
O tratamento para esta doença depende dos órgãos ou dos sistemas acometidos, bem como da gravidade destes acometimentos. Independente do órgão ou sistema afetado, o uso contínuo de antimaláricos e glicocorticóides são os fármacos mais utilizados no tratamento, os pacientes que utilizam esse último no tratamento, necessitam de suplementação de vitamina D, visto que o uso regular deste fármaco altera o seu metabolismo. 6
Pesquisas sugerem que os níveis de vitamina D são inversamente relacionados com a atividade da doença, logo, evidencia-se que a melhora da atividade da doença e dos níveis de marcadores inflamatórios, fadiga e função endotelial foram efeitos positivos com a suplementação de vitamina D. 10
Dado a importância destas informações, a revisão bibliográfica que será feita ao decorrer deste projeto, buscará realizar uma análise sobre a relação entre a vitamina D e o LES.
OBJETIVOS
Geral
Com esta revisão pretendia-se demonstrar os efeitos da vitamina D em pacientes imunossuprimidos com ênfase em pacientes com LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico).
Específico
Apresentar os feitos dos ensaios clínicos sobre o efeito da suplementação de vitamina D sobre o Lúpus Eritematoso Sistêmico, demonstrando resultados de eficácia da suplementação de vitamina D na redução da atividade da doença nos níveis de marcadores inflamatórios, fadiga e função endotelial, além de expor resultados que comprovam aumento dos níveis séricos de vitamina D e apresentar funções da Vitamina D nas células imunológicas.
MATERIAL E MÉTODOS
Os artigos que vão compor esse estudo foram extraídos das bases de dados de diversos sites, entre eles Google acadêmico, Scielo, Scopus, BibliotecaCochran, Pubmed livros acadêmicos.
A metodologia utilizada será a revisão bibliográfica, tendo como preferência artigos publicados entre 2002 e 2022, nos idiomas português, inglês e espanhol, que contém as palavraschaves: Vitamina D, LES, Doenças autoimunes, suplementação, Lúpus, além de revisar sobre a importância da suplementação da vitamina D no corpo, com ênfase em seus efeitos sobre o tratamento do Lúpus.
Os critérios de exclusão deste projeto envolvem artigos com mais de 20 anos de publicação, além de artigos com ênfase em outras doenças autoimunes que não o LES.
Desenvolvimento
O colecalciferol (vitamina D) é considerado um hormônio esteroide e seu principal papel está relacionado com a regulação da homeostase de cálcio, que é responsável pela formação e reabsorção óssea e isso ocorre através de uma relação com as paratireoides, o intestino e os rins. 15
A principal forma de obtenção desta vitamina é feita de forma endógena pelos tecidos cutâneos e realizada através da exposição solar (radiação ultravioleta B). Mas outra fonte de obtenção é através da suplementação oral e dietética, porém esta forma é menos eficaz, já que ela só corresponde a 20% das necessidades corporais, mas que possui sua importância, principalmente para idosos, habitantes de climas temperados e pessoas institucionalizadas. 18
O precursor cutâneo da vitamina D, o 7desidrocolesterol quando exposto ao sol e a radiação ultravioleta, sofre uma clivagem fotoquímica dando origem à pré-vitamina D3. Esta molécula originada a partir do 7desidrocolesterol é termolábil, sofrendo um rearranjo molecular dependente da temperatura em um período de aproximadamente 48 horas, resultante na formação da vitamina D3, o colecalciferol. É possível que a prévitamina D3 possa sofrer um processo de isomerização dando origem a produtos biologicamente inativos como o luminosterol e taquisterol, e este mecanismo de isomerização é importante para que possa evitar a superprodução da vitamina D após longos períodos de exposição solar. Outro fator limitante para a produção da vitamina D é o grau de pigmentação da pele, já que indivíduos de pele negra apresentam uma barreira física natural, assim limitando a penetração dos raiosUVs. 18
Na circulação sanguínea a vitamina D fica ligada principalmente a uma proteína ligadora de vitamina D, mas uma pequena quantidade pode estar ligada à albumina. No fígado o colecalciferol sofre uma hidroxilação, mediada pela enzima citocromo P450like, e a partir desta etapa é convertida em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] que retrata a forma circulante em grande quantidade, porém biologicamente inativa. A etapa de hidroxilação hepática possui uma regulação baixa, refletindo nos níveis de 25(OH)D que entram na circulação, sendo semelhante a quantidade de vitamina D produzida na pele e ingerida. 17
A etapa final da síntese deste hormônio (vitamina D) é a hidroxilação adicional que ocorre nas células do túbulo contorcido proximal dos néfrons, que são células renais, gerando a 1,25 desidroxivitamina D [1,25(OH)2D3], sua molécula biologicamente ativa. 15
Pesquisas mostram e reconhecem a existência da hidroxilação extrarrenal da vitamina D, formando a vitamina que agirá de forma autócrina (molécula sinalizadora é sintetizada por uma célula sinalizadora e que também é a célula-alvo) e parácrina (molécula sinalizadora é liberada e atua em células que estão próximas a ela), com funções de bloqueio da proliferação celular, estímulo da diferenciação celular a da regulação do sistema imunológico. O ajuste da atividade da 1-α-hidroxilase renal é ligada a ingestão de fósforo e cálcio, dos níveis que circulam nos metabólitos da1,25(OH)2D3 e do paratormônio (PTH) que refere-se ao hormônio da paratireóide. De outro modo, a regulação da hidroxilase extrarrenal é estabelecida por fatores locais, como a geração de fatores de crescimento, citocinas e pelos níveis de 25(OH)D, sendo esta via mais vulnerável àdeficiência da vitamina D. 17
A vitamina D tem como principal função o aumento da absorção de cálcio nos intestinos, contribuindo com a estimulação do transporte ativo deste íon nos enterócitos, além de atuar na mobilização do cálcio dos ossos, na presença do paratormônio, aumentando a reabsorção renal do cálcio no túbulo distal dos néfrons. 18
O raquitismo e a osteomalácia são ocasionados por uma deficiência de vitamina D por um longo período de tempo, e essas doenças quando associadas a osteoporose, eleva orisco de fraturas ósseas. 21
A vitamina D possui outras funções importantes na formação do tecido ósseo, incluindo: o bloqueio da produção de colágeno tipo I; estímulo da diferenciação, in vitro, de precursores celulares monócitosmacrofagos em osteoclastos; indução da produção de osteocalcina. Também auxilia promovendo a síntese do ligante RANK (RANK-L), resultando em um efeito facilitador de maturação dos precursores de osteoclastos para osteoblastos, mobilizando assim os depósitos de cálcio dos ossos para assim manter a homeostase de cálcio no organismo. 15
A vitamina D executa seu papel biológico graças a sua ligação a receptores nucleares, os receptores de vitamina D (RVD), sua função é regular a transcrição do DNA e RNA, similar aos receptores para hormônios tireoidianos e esteróides. Esses receptores são expressos por inúmeros tipos celulares, dos quais incluem epitélio intestinal (intestino delgado) e tubular renal, linfócitos, células hematopoiéticas, células do tecido ósseo (osteoblastos e osteoclastos), células pancreáticas, miócitos,neurônios e células epidérmicas. 13
Atualmente, há estudos que demonstram as ações não calcêmicas da Vitamina D, mediadas pelo RVD, como diferenciação e a proliferação celular, além de imunomodulação. O RVD expressa um papel muito importante na maioria das células imunológicas, dentre elas nos macrófagos, monócitos, células dendríticas, células NK e linfócitos (T eB). Mas está presente em maior concentração em células imunológicas imaturas localizadas no timo e nos linfócitos CD8 maduros, de forma a não interferir no seu estado de ativação. 22
Embora a forma ativa da vitamina D seja a 1,25OH2D3, esta não deve ser utilizada para avaliar sua concentração sérica, uma vez que sua meia-vida é de apenas 4h e sua concentração é 1.000 vezes menor do que a de 25(OH)D. 25
Além disso, no caso de deficiência de vitamina D, existe um aumento compensatório na secreção do PTH, o que estimula o rim a produzir mais a 1,25OH2D3. Desse modo, quando ocorre deficiência de vitamina D e queda dos níveis de 25(OH)D, as concentrações de 1,25OH2D3 se mantêm dentro dos níveis normais e, em alguns casos, até mesmo mais elevadas. 25
A presença de RVD em células imunológicas, como nas células dendríticas e nos linfócitos B e T, vem despertando um interesse, principalmente em relação a esta vitamina ser um fator imunoregulatório.10
As principais ações da vitamina D nos linfócitos são: alterações relacionadas a secreção de citocina próinflamatórias, assim causando uma diminuição dos níveis de Interleucina-2 (IL-2) e Interferon-Gama (IFN- γ), causando um bloqueio no principal sinal relacionado a retroalimentação das células dendríticas, isso causa uma limitação na capacidade desta célula apresentar antígenos aos linfócitos, além da redução da expansão e ativação dos linfócitos. Simultaneamente há o aumento da síntese de IL-4, IL-5 e IL-10, gerando assim uma mudança no fenótipo T helper 1 e 2 (Th1 e Th2), levando a um aumento de tolerância imunológica. 11
Os linfócitos B são uma das células imunológicas que também são alvos da ação da vitamina D, atuando na estimulação do processo de apoptose, vetando sua proliferação e a formação das células responsáveis pela memória celular, evitando a diferenciação de células plasmáticas e a formação de imunoglobulinas. 12
As células T (Tregs reguladoras) são de extrema importância para a manutenção da tolerância imunológica e é definida pela expressão elevada de células CD4+. Foi notado um aumento na expressão das células T reguladoras na presença da vitamina D[1,25(OH)2D] e que essas células caracterizam-se pela secreção de IL-10 e prevenindo o desenvolvimento de doenças autoimunes. 13
A atuação da Vitamina D sobre o sistema imunológico influencia no aumento da população de linfócitos do tipo Th17. Essas células (linfócitos T helper) são caracterizadas pela secreção de IL-17, contribuindo assim na fisiopatologia de doenças autoimunes. Pode haver a diminuição na produção de vitamina D em outras citocinas, como: IL-6, IL-12 e IL-23. 12
Em resumo, a Vitamina D é responsável por inúmeras funções sobre as células imunológicas e podemos destacar o aumento de inúmeras funções das células Treg (T reguladoras); regulamentação da ativação e da diferenciação de linfócitos CD4; Diminuição da síntese de citocinas como: interferon-g, IL-2 eTNF-α, a partir de células Th1 e estímulo de funções de células Th2 helper; Bloqueio in vitro relacionado a diferenciação de monócitos em células dendríticas, além da estimulação de células T NK (Natural killer) in vivo e também in vitro. 4
As enzimas metabolizadoras da vitamina D e os receptores da vitamina D estão presentes em muitos tipos de células, incluindo várias células imunes, como células apresentadoras de antígenos, células T, células B e monócitos. 24
Dados in vivo de animais e de estudos de suplementação de vitamina D em humanos mostraram efeitos benéficos da vitamina D na função imunológica, em particula no contexto daautoimunidade. 24
Várias observações mostraram que a vitamina D inibe os processos próinflamatórios, suprimindo a atividade aumentada das células imunes que participam da reação autoimune.15
Alguns relatórios sugerem que a vitamina D pode até ser preventiva em certos distúrbios, como esclerosemúltipla e diabetes tipo 1. 15
Parece que a vitamina D ultrapassou os limites do metabolismo do cálcio e se tornou um fator significativo em várias funções fisiológicas, especificamente como um inibidor biológico da hiperatividade inflamatória. 15
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo, de etiologia multifatorial, que se caracteriza por acometer diversos órgãos e sistemas e apresentar importantes distúrbios imunológicos, com a presença de autoanticorpos dirigidos, sobretudo contra antígenos nucleares, alguns dos quais participam de lesão tissular imunologicamente mediada. 26
No LES, o sistema de defesa age de forma contrária às condições normais do organismo. Assim, ao invés de produzir proteção por meio de anticorpos, o indivíduo com LES cria anticorpos que atacam os tecidos do próprio organismo, podendo afetar a pele, articulações, rins, pulmões, sistema nervoso e outros órgãos do corpo. 27
Até meados da década de 1940, o LES era considerado uma doença fatal, pois não havia nenhum tratamento eficaz para combatê-lo, e afetava principalmente mulheres jovens. Com os avanços da medicina, o LES deixou de ser considerado uma doença apenas com manifestações cutâneas e passou a ser classificado como uma doença sistêmica. O LES caracteriza-se por ser uma doença inflamatória crônica pouco frequente, e até hoje acomete principalmente mulheres jovens. 27
É uma doença rara, incidindo, mais frequentemente, em mulheres jovens, ou seja, na fase reprodutiva, na proporção de nove a dez mulheres para um homem, e com prevalência variando de 14 a 50/100.000 habitantes, em estudos norte-americanos. 6
O LES pode ocorrer em todas as raças e condições socioeconômicas, mas vários estudos mostram que a prevalência de LES em negros e asiáticos é maior quando comparada à população branca. 6
No geral, as manifestações descritas pelos portadores da doença são cansaço, desânimo, mal-estar geral, febre baixa (com temperatura de 37º), perda de peso, falta de apetite, presença de inchaço nos gânglios (ínguas). As manifestações podem surgir isoladamente, em conjunto ou de forma sequencial e devem-se à produção de anticorpos contra as células do sangue (glóbulos vermelhos e brancos) e à inflamação na pele, articulações e alterações sistêmicas. 27
Estudo aponta que a suplementação de vitamina D como rotina melhorou a função endotelial em pacientes com LES e deficiência de vitamina D. 23
Durante um período de 12 meses, um estudo utilizou 2.000 UI de colecalciferol por via oral ao dia em um grupo controle e placebo em outro grupo, resultando em um aumento dos níveis de vitamina D no grupo suplementado e uma melhora significativa dos marcadores inflamatórios e hemostáticos. 23
Outro estudo relacionado, utilizaram uma suplementação de colecalciferol oral, 50.000 UI/semana ou placebo, resultando em uma eficácia na diminuição da fadiga e na atividade da doença em pacientes com LES juvenil no grupo que recebeu a suplementação. 23
Na maioria das publicações, a suplementação com vitamina D além de ter melhorado os níveis séricos de vitamina D, melhorou também os sintomas da doença e suas complicações, com uma melhora significativa dos níveis de marcadores inflamatórios, fadiga e função endotelial. 20
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os resultados deste estudo mostraram que a suplementação com vitamina D na maioria das publicações além de melhorar os níveis séricos da vitamina D, reduziu os sintomas da doença e suas complicações, com uma melhora significativa nos níveis de marcadores inflamatórios, fadiga e função endotelial.
Contudo, novos estudos de intervenção são necessários para verificar uma terapêutica mais eficiente para a proteção do organismo dos efeitos deletérios da LES.
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¹Discente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil
²Docente da Universidade Anhembi Morumbi, São Paulo / SP, Brasil