REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7357007
Juliana Rocha Pires1
Prof. Me. Ademilton Costa Alves 2
Orientador: Prof. Me. Ademilton Costa Alves
RESUMO
INTRODUÇÃO: A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa, ela é um tipo de câncer não hereditário que se desenvolve na medula óssea, sendo acometido na maior parte dos casos, em adultos. A LMC pode ser dividida em três fases clínicas, iniciando pela fase crônica, seguida da fase acelerada e culminando na crise blástica. Se caracteriza pela presença de um cromossomo denominado Philadelphia pela translocação do cromossomo 9 e do cromossomo 22, resultando em um gene híbrido o “BCR-ABL”. A Leucemia mieloide crônica possui terapias como: quimioterapia, transplante de medula óssea, e os inibidores da tirosina quinase – TKIs como tratamento padrão atual para pacientes portadores dessa malignidade.
OBJETIVO: Este artigo tem como objetivo realizar uma revisão integrativa sobre a importância farmacoterapêutica dos TKIs na leucemia mieloide crônica.
MÉTODOS: Para o levantamento dos artigos na literatura, realizou-se uma busca na base de dados Pubmed, tendo em vista que esta base compila diversos periódicos de fontes confiáveis e, sendo o tema bem discutido, pode-se encontrar uma quantidade substancial de publicações. Os buscadores utilizados foram: “tyrosine kinase inhibitors; chronic myeloid”, no título e resumo do trabalho, utilizando o operador “AND”. Os critérios de inclusão para busca desse estudo foram: artigos completos gratuitos em inglês, meta-análises, análises e ensaios clínicos, no período de 2016 a 2022. Para a pré-seleção dos artigos, primeiramente, foi realizada uma leitura dos títulos e resumos, sendo selecionados aqueles que se enquadraram no tema desse trabalho.
RESULTADOS: Foi possível observar por de levantamento bibliográfico, no total foram encontrados 5.794 trabalhos de acordo com os critérios adotados na metodologia. No entanto, desses 5.794, com os critérios de inclusão houve um afunilamento para 356 artigos científicos, que após leitura minuciosa dos textos completos e conforme a temática da pesquisa base nos artigos estudados – 10 artigos científicos – foram incluídos com base nos estudos, a importância farmacoterapêutica dos TKIS na leucemia mieloide crônica.
CONCLUSÃO: Em conclusão, os dados obtidos neste trabalho ressaltaram a importância farmacoterapêutica dos inibidores da tirosina quinase – TKIs, que tem como principal objetivo garantir que o paciente sobreviva normalmente e tenha uma boa qualidade de vida após o término do tratamento. Os cuidados especializados para complicações da terapia crônica com os TKIs são importantes e necessários para um manejo ideal dessas drogas.
Palavras-chave: BCR-ABL; Tratamentos; Inibidores da tirosina quinase.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disease, it is a non-hereditary type of cancer that develops in the bone marrow, being affected in most cases in adults. CML can be divided into three clinical phases, starting with the chronic phase, followed by the accelerated phase and culminating in the blast crisis. It is characterized by the presence of a chromosome called Philadelphia by the translocation of chromosome 9 and chromosome 22, resulting in a hybrid gene called “BCR-ABL”. Chronic myeloid leukemia has therapies such as chemotherapy, bone marrow transplantation, and tyrosine kinase inhibitors – TKIs as current standard treatment for patients with this malignancy.
PURPOSE: This article aims to perform an integrative review on the pharmacotherapeutic importance of TKIs in chronic myeloid leukemia.
METHODS: For the survey of articles in the literature, a search was carried out in the Pubmed database, considering that this database compiles several periodicals from reliable sources and, being the subject well discussed, a substantial amount of publications can be found. The search engines used were: “tyrosine kinase inhibitors; chronic myeloid leukemia”, in the title and abstract of the work, using the “AND” operator. The inclusion criteria for the search for this study were: free full articles in English, meta-analyses, analyzes and clinical trials, from 2016 to 2022. For the pre-selection of articles, first, a reading of titles and abstracts was carried out , being selected those that fit the theme of this work.
RESULTS: It was possible to observe by bibliographic survey, in total, 5,794 works were found according to the criteria adopted in the methodology. However, these 5,794, with the inclusion criteria there was a narrowing to 356 scientific articles, which after thorough reading of the full texts and according to the theme of the base research in the articles studied – 10 scientific articles – were included based on the studies, the importance pharmacotherapeutics of TKIS in chronic myeloid leukemia.
CONCLUSION: In conclusion, the data obtained in this study highlighted the pharmacotherapeutic importance of tyrosine kinase inhibitors – TKIs, whose main objective is to ensure that the patient survives normally and has a good quality of life after the end of treatment. Specialized care for complications of chronic therapy with TKIs is important and necessary for optimal management of these drugs.
Keywords: BCR-ABL; Treatments; Tyrosine kinase inhibitors.
1. INTRODUÇÃO
Dentre os variados tipos de câncer, o grupo das leucemias correspondem as alterações hematológicas malignas, oriundas da medula óssea e caracterizadas pelo aumento descontrolado de células doentes. As células imaturas, originárias de mutações genéticas, desenvolverão defeitos que impedem uma produção celular efetiva, dificultando assim o funcionamento das células normais e estimulando o aparecimento de células cancerosas (CASTANHOLA; PICCININ, 2021). As leucemias são organizadas de acordo com o tipo de célula envolvido e o nível de maturação celular. Portanto, existem muitos tipos de leucemias, as da linhagem mieloide e às da linfoide; assim como as agudas e às crônicas, que são classificadas de acordo com sua taxa de evolução e o tipo de células afetadas. A classificação correta da leucemia é importante para auxiliar diretamente na determinação do tratamento adequado e, assim, promover um melhor prognóstico para os pacientes (BIBI et al., 2020).
Os sintomas mais comuns que se manifestam em casos de leucemias, decorrem do acúmulo de células imaturas ou de células maduras de clones leucêmicos, na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção das células sanguíneas normais. A diminuição das hemácias ocasiona anemia, cujos sintomas incluem: fadiga, falta de ar, palpitação, dor de cabeça, entre outros. A redução dos leucócitos leva à diminuição da imunidade do paciente, deixando o organismo mais vulnerável a infecções, que são muitas vezes graves ou recorrentes (AMEO, 2022). Já a diminuição das plaquetas é responsável por sangramentos e manchas roxas (equimoses) e/ou pontos roxos (petéquias). Febre ou suores noturnos; perda de peso sem motivo aparente; desconforto abdominal (provocado pelo inchaço do baço ou fígado); dores nos ossos e nas articulações, são outros registros observados (INCA, 2022).
Entre as leucemias do tipo crônica, a denominada Leucemia Mieloide Crônica (LMC) registrou seus primeiros relatos no ano de 1845, no início foi chamada de leucemia granulocítica crônica, e naquela época, quase simultaneamente, dois patologistas independentes, John Bennett e Rudolf Virchow, publicaram relatos de casos de pacientes com hepatoesplenomegalia e leucocitose. No entanto, pouco ou nada se sabia sobre a doença. Virchow criou o termo “Leukämie”, que significa “sangue branco”, para indicar que os sintomas observados eram o resultado de uma hematopoiese alterada. Logo depois, Ernst Neumann descobriu que a leucemia era uma doença que se originava na medula óssea. (MINCIACCHI et al., 2021).
A LMC é caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia, que é o resultado de uma translocação recíproca balanceada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22 [t (9; 22) (q34; q11)]. A fusão do gene da leucemia murina de Abelson (ABL) no cromossomo 9 com o gene da região de agrupamento do ponto de interrupção (BCR) no cromossomo 22, resulta no gene de fusão BCR-ABL1, que codifica a oncoproteína BCR-ABL. Essa proteína é uma tirosina quinase persistentemente ativa que promove replicação irrestrita, diferenciação inadequada e resistência à apoptose. A proliferação contínua dessas células-tronco com alta capacidade de diferenciação favorece o aparecimento de mutações adicionais que podem fornecer resistência ao tratamento padrão, representando um impacto negativo no prognóstico dessa patologia (Sampaio et al., 2021)
O diagnóstico definitivo da LMC só foi possível 82 anos depois, quando o cromossomo Filadélfia (Ph) foi descoberto e a translocação t (9;22) foi identificada como a marca da doença (HEHLMANN, 2020). E o exame de hemograma é o exame de triagem de todas as alterações hematológicas, inclusive para a leucemia mieloide crônica. Podendo observar presença de determinadas alterações nos leucócitos, até mesmo os blastos (ANDRIOLO et al., 2008; DUTRA et al., 2020). Porém a confirmação só vem mesmo a partir de um exame da medula óssea, o mielograma em que se retira o líquido cefalorraquidiano para analisar as células mais de perto. Em alguns casos, é feita a biópsia da medula óssea (ABRALE, 2022).
No tratamento da Leucemia mieloide crônica, pode ser utilizada a terapia celular por meio do transplante de células-tronco hematopoiéticas, ou o tratamento medicamentoso, com a utilização de bussulfan, hidroxiureia, interferon alfa ou inibidores da tirosina-quinase (TKIs). Atualmente, o mesilato de imatinibe, inibidor da tirosina-quinase, é considerado tratamento de primeira linha para estes pacientes. O imatinibe age como inibidor específico da proteína BCR-ABL, por meio da competição pelo sítio de ligação de ATP da tirosina-quinase, bloqueando a fosforilação de substratos relacionados com a regulação do ciclo celular, reativando o mecanismo de morte celular (Sossela, et al., 2017).
O estudo sobre o tratamento da Leucemia Mieloide Crônica, embora ainda considerada uma doença incurável, traz aos seus portadores, uma real esperança de poder receber um benefício nos seus aportes terapêuticos, que possibilitem uma condição mais humanizada para essa população afetada, assim como viabilizar ao portador dessa neoplasia hematológica, uma possível melhor sobrevida, evitando talvez tratamentos mais complexos, severos e possivelmente prejudicados em sua eficácia.
Dessa forma esse artigo tem como objetivo realizar uma revisão integrativa que possa ressaltar a importância da farmacoterapêutica dos TKIs na leucemia mieloide crônica.
2. MÉTODOS
2.1 Critérios para Levantamento de Artigos
Trata-se de um trabalho de revisão integrativa de literatura. Assim, a busca foi realizada na seguinte base de dado: PUBMED, no período de 29 de agosto de 2022 a 15 de novembro de 2022. Os descritores utilizados em inglês, foram: “tyrosine kinase inhibitors; chronic myeloid leukemia”; utilizando o operador “AND”.
Foram incluídos artigos completos, gratuitos, no idioma inglês, dos tipos de artigos meta-análises, análises e ensaios clínicos. Para a pré-seleção dos trabalhos, primeiramente, foi realizada uma leitura dos títulos e resumos, sendo selecionados aqueles que se enquadraram no tema desse trabalho “A IMPORTÂNCIA FARMACOTERAPÊUTICA DOS TKIs NA LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA”.
Como critérios de exclusão, foram: excluídos artigos que não estiveram inclusos na faixa temporal de 2016 a 2022, descartados artigos repetidos; que não apresentavam texto completo; ou no idioma que não fosse o selecionado; ou que fugiram do escopo do trabalho, uma vez que abordou outros aspectos de doenças e tratamentos que não eram essenciais ao tema proposto.
3. RESULTADOS
A partir da base de dados pesquisada, foram encontrados, inicialmente, um total de 5.794 trabalhos somente com os descritores selecionados, desses, após a submissão de outros critérios de inclusão, houve um afunilamento para 356 artigos científicos, logo após, esses trabalhos foram avaliados e posteriormente selecionados os elegíveis, restando 28 artigos, e após leitura minuciosa dos textos completos e conforme a temática da pesquisa, somente 10 artigos científicos foram escolhidos, conforme apresentado na Figura 1:
Figura 1. Fluxograma dos artigos incluídos na revisão
Os dados principais dos artigos selecionados para fazer parte deste estudo estão evidenciados no Quadro 1.
Quadro 1: Artigos utilizados nesta revisão integrativa.
| Procedêcia | Título do Trabalho | Autores | Períodico | Considerações relevantes do trabalho |
| PubMed | O WHO 2016 Definition of Chronic Myeloid Leukemia and Tyrosine Kinase Inhibitors | Haznedaroğlu et al, 2020 | Turk J Haematol 20 de fevereiro 2020;37(1):42-47. | Relatou que a Leucemia Mieloide Crônica-LMC pode evoluir para a fase blástica podendo ser tratada com TKI de primeira linha e segunda linha. |
| Pubmed | Pharmacology of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia; a clinician’s perspective | Pushpam, et al, 2020 | Daru 2020 jun;28(1):371-385. | O trabalho relata a farmacodinâmica dos TKI, onde o imatinibe é o mais seguro e alcança melhores resultados na inibição da progressão da LMC. |
| Pubmed | Third-line therapy for chronic myeloid leukemia: current status and future directions | Cortes & Lang 2021. | J Hematol Oncol. 2021 Mar 18;14(1):44. | Relatou que muitos pacientes com LMC estão em risco de progressão da doença, no entanto, com o desenvolvimento da terapia com TKI melhorou o prognóstico da doença, aumentando a probabilidade de vida dos pacientes. |
| Pubmed | Chronic Myeloid Leukemia: Modern therapies, current challenges and future directions | OSMAN AEG et al, 2021 | Blood Rev. 2021 Sep;49:100825. | Traz estudos sobre a proteína BCR-ABL, resultante da tirosina quinase, proporcionando que a maioria dos pacientes tem remissões de longo prazo e expectativa de vida quase normal. Contudo, muitos pacientes desistem do uso dos TKIs, denominado remissão livre de tratamento. |
| Pubmed | BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia | CUELLAR et al, 2018 | J Oncol Pharm Pract. 2018 Sep;24(6):433-452. | Relata que inibidores da tirosina quinase BCR-ABL 1 fizeram que a leucemia mieloide crônica ficasse controlável. No tratamento, é indispensável o trabalho de um farmacêutico. O tratamento mais conhecido e, por vez, o mais eficaz é obtido através dos inibidores da tirosina quinase, que dependerá da fase da doença e as características de cada paciente. |
| Pubmed | Tailored tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment of chronic myeloid leukemia (CML) based on current evidence | Ciftociler, R et al. 2021. | Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021 Dec;25(24):7787-7798 | A LCM é uma doença funcionalmente curável através de drogas inibidoras de tirosina quinase. No qual a expectativa de vida do paciente em frase crônica é relativamente normal de acordo com a idade. |
| Pubmed | The Role of New Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia | Phophali PA et al, 2016 | Cancer J. 2016 Jan-Feb;22(1):40-50. | O mesilato de imatinibe foi o primeiro inibidor de TKI destinado ao tratamento da leucemia mieloide crônica. Cerca de 60% dos pacientes respondem bem aos tratamentos, 20% são intolerantes e os outros 20% desenvolvem resistência. A criação de novos TKIs forneceram maiores opções aos pacientes. |
| Pubmed | Towards a Personalized Treatment of Patients with Chronic Myeloid Leukemia | Rabian et al, 2019 | Curr Hematol Malig Rep. 2019 Dec;14(6):492-500. | Desde que o imatinibe da primeira geração foi disponibilizado, além dos medicamentos de segunda e terceira geração, os pacientes de LCM possuem uma expectativa de vida maior e uma qualidade de vida aceitável. |
| PubMed | Development of asciminib, a novel allosteric inhibitor of BCR-ABL1 | Réa &Hughes, 2022 | Crit Rev Oncol Hematol 2022 Mar; 171:103580. | Apresentou o asciminibe como um novo inibidor da atividade de tirosina quinase, mas que ainda está em processo de desenvolvimento, que diferente das TKIs convencionais, ele não enfrentarar resistência pelo tratamento, devido o seu método de inibir o gene BCR-ABL, que é diferente das TKI que já estão no mercado. |
| PubMed | The role of b osutinib in the treatment of chronic myeloid leucemia | Gambacorti-Passerini et al, 2020 | Future Oncol. 2020 Jan;16(2):4395-4408. | As várias opções dos inibidores de TKI permitem que os médicos e pacientes selecionem o tratamento mais adequado para pacientes que sofrem de Leucemia Mieloide crônica. A utilização da primeira ou última geração vai depender de vários fatores clínicos. |
Fonte: Autor, 2022
4. REVISÃO INTEGRATIVA
Gambacorti et al., 2020, relatam que a leucemia mieloide crônica – LMC atinge pessoas de todas as idades, no entanto, é mais frequente em pessoas com a faixa etária entre 65 a 74 anos. As opções de tratamento atuais para pacientes adultos com LMC, com presença do cromossomo Philadelfia registrado, recém-diagnosticada, serão os inibidores da tirosina quinase – TKIs, de primeira linha, imatinib, dasatinib, nilotinib e bosutinib, drogas que apresentam um grande impacto no processo de seleção no tratamento para a LMC.
Com base no estudo de Haznedaroğlu et al., 2020, a leucemia mieloide crônica apresenta três fases. A fase crônica que é a fase inicial da doença, podendo evoluir para a fase acelerada (AP) e (PB) que é a fase blástica. Nesse caso, para fins terapêuticos, os TKIs são divididos em duas gerações de medicamentos, selecionados de acordo com os três estágios dessa patologia. Para o tratamento inicial da LMC a droga de escolha é o imatinibe; e os medicamentos de segunda geração incluem: nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe para o tratamento da resistência à terapia com TKI de primeira geração, e em pacientes com alto risco de doença de Sokal para LMC, para prevenir a progressão da doença e uma possível crise blástica, mas podem ser usados junto com imatinibe como adjuvante ao tratamento inicial dessa patologia.
No estudo de Cortes & Lang, 2021 foi citado que a leucemia mieloide crônica é causada pela proteína BCR-ABL, translocação dos cromossomos 9 e 22, que criam o cromossomo Philadelphia (Ph). E a terapia com os inibidores da tirosina quinase serviram para melhorar o prognóstico dessa doença, porém, muitos pacientes falham no tratamento de primeira linha com imatinibe, sendo necessário terapia com outras linhas do TKI.
De forma semelhante, OSMAN et al., 2021 relataram que a leucemia mieloide crônica foi objeto de avanços terapêuticos nas últimas décadas, o que demonstrou que pacientes tratados com os inibidores de tirosina quinase tem mais chances de sobrevida, esse grupo de fármacos melhorou muito o prognóstico de pacientes, porem podem causar efeitos colaterais, como fadiga, perda de peso ou sudorese noturna.
RÉA & HUGHES, 2022 apresentaram, em suas pesquisas, que o asciminibe é um novo fármaco, em fase experimental, que associado ao nilotinibe levaram à regressão completa do tumor em camundongos. Ele expressa uma eficaz inibição da atividade da tirosina quinase, mas diferentemente das TKIs já utilizadas, ele não inibe o BCR-ABL1 ao direcionar, competitivamente, seu local de ligação ao trifosfato de adenosina (ATP), que apresenta bastante eficácia no tratamento da LMC. Embora, o principal problema que os TKIs enfrentam são a resistência e a tolerância em alguns casos.
Pushpam et al., 2020, em seu estudo enfatizou sobre os efeitos adversos do imatinibe, nilotinibe, desatinibe, bosutinibe, ponatinibe e demais inibidores, sobretudo na fase 3 da LCM. Há muitos fármacos que podem ser utilizados no tratamento, no entanto, o imatinibe parece apresentar resultados mais eficazes, principalmente quando o assunto é a sobrevivência do paciente. Por sua vez, o imatinibe empata o crescimento das células hematopoiéticas, expressadas pelo BCR-ABL. O medicamento é utilizado por vias orais, absorvido pelo trato gastrointestinal, com duração de ação de 18-20h, por isso é administrado uma vez ao dia.
De acordo com Rabian et al., 2019 acerca da intolerância/resistência dos pacientes ao imatinibe, provocadas na maioria dos casos, pelas mutações genéticas foram desenvolvidos inibidores de TKI de segunda e terceira geração. A identificação da resistência exige uma mudança na estratégia do tratamento. Raramente, um paciente apresenta os efeitos tóxicos dos inibidores de TKI, porém, se surgir, é preciso descontinuar o tratamento, a menos que seja realizada uma redução na dose.
Em seus estudos CUELLAR et al., 2018 discutem sobre os inibidores da tirosina quinase BCR-ABL1 para o tratamento da leucemia mieloide crônica, que depois destes medicamentos passou a ser uma doença tratável e também curável. Para tanto, o farmacêutico pode ser fundamental na seleção do tratamento mais indicado para cada paciente. Para esses mesmos autores, a resposta precoce é um objetivo importante para tratar os pacientes com LMC. Com isso, os autores trouxeram estudos dos benefícios a longo prazo e os resultados positivos alcançados com a terapia TKI. O tratamento mais efetivo, de forma precoce, é desenvolvido com o uso do desatinibe e posteriormente, usando o imatinibe.
Phophali et al., 2016 relataram que em 2003 conseguiu-se provar que o mesilato de imatinibe tinha efeito superior ao tratamento anterior. Com o uso do imatinibe, a sobrevida dos pacientes de LCM cresceu drasticamente, porém, em certo tempo 20%-30% apresentaram resistência à doença, associada a mutações, isso levou a criação de novos inibidores, como: desatinibe, ponatinibe, nilotinibe, bosutinibe, por suas vezes, estes apresentam diferentes potências e diferentes efeitos colaterais.
Por fim, Ciftciler et al (2021) relata que a LCM é funcionalmente curável devido aos inibidores de tirosina quinase direcionados a ABL. Existem vários tratamentos com essas drogas, por isso é importante analisar as características individuais dos pacientes e identificar aquelas com maior risco de progressão ou resistência, influenciando na escolha do medicamento mais adequado.
5. CONCLUSÃO
Em conclusão, os cuidados especializados para complicações da TKIs são importantes e necessários para um manejo ideal dessas drogas. Foram evidenciadas, nesta pesquisa, que a Leucemia Mieloide crônica- LMC não é mais considerada uma doença fatal, em vez disso, evoluiu para uma condição crônica com comorbidades. A maioria dos pacientes diagnosticados com LMC tem uma expectativa de vida semelhante à da população em geral. No entanto, o sucesso do tratamento depende em grande parte do uso criterioso dos TKIs disponíveis, pois muitos pacientes requerem terapia sequencial devido a resposta inadequada ou efeitos.
REFERÊNCIAS
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1Acadêmica do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.
Artigo científico apresentado ao Curso de Farmácia da Universidade CEUMA, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia.
2Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.