REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7343439
Andréia Larissa Campos Ferreira1
Prof. Dr. Paulo De Tarso Silva Barros2
RESUMO
INTRODUÇÃO: O vírus da COVID-19 causa uma série de infecções no trato respiratório, que podem variar de um resfriado leve a síndrome respiratória aguda grave. Esse agravamento da COVID-19 não possui envolvimento somente com a via respiratória ou imune, pois há todo um fator sindrômico que abrange outros fatores. Descobriu-se também que algumas comorbidades têm grande relação com a manifestação da forma grave do novo coronavírus. Dentre essas doenças, podemos destacar o Diabetes Mellitus, que está associado a um risco aumentado de infecções bacterianas graves e virais do sistema respiratório, como, pneumonia e influenza. Vários estudos clínicos apontam uma alta relação do diabetes com a manifestação grave da COVID-19.
OBJETIVO: Efetuar uma revisão integrativa da literatura sobre quais os fatores fisiológicos que relacionam o diabetes mellitus a um pior prognostico da COVID-19.
MÉTODOS: O presente estudo trata-se de uma revisão integrativa científica, a qual tem por finalidade agrupar e resumir o conhecimento cientifico já produzido e publicados entre os anos de 2019 e 2022 referente ao tema investigado. Para o levantamento dos artigos efetuou-se uma busca sistemática nas seguintes bases de dados: PubMed, Scielo e Google Acadêmico. Os descritores utilizados em inglês com o booleano AND foram “Diabetes Mellitus AND COVID-19”.
RESULTADOS: Foi possível encontrar com o levantamento bibliográfico um total de 32.132 artigos, e a partir dos critérios de inclusão e exclusão, vinte e cinto artigos foram pré-selecionados e após leitura minuciosa quatorze trabalhos foram selecionados e analisados na íntegra mediante a coerência de conteúdo do tema abordado. Com embasamento nos artigos estudados observou-se que, em indivíduos com diabetes, os processos metabólicos, importantes mediadores dos mecanismos de defesa, não atuam adequadamente no sentido de proteger o organismo contra danos fisiológicos decorrentes de infecções, o que possivelmente pode explicar a relação entre diabéticos e pior prognóstico da COVID-19.
CONCLUSÃO: O DM está relacionado a um maior risco de infecção grave e mortalidade. O que destaca a necessidade urgente de uma abordagem de equipe multidisciplinar para o manejo dessa população de pacientes, além disso futuros estudos são necessários para entender melhor a relação entre o diabetes e risco de agravamento e mortalidade associada ao COVID-19.
Palavras-chave: Citocinas, Receptores ACE-2, Hiperglicemia.
ABSTRACT
INTRODUCTION: The COVID-19 virus causes a range of respiratory tract infections, which can range from a mild cold to severe acute respiratory syndrome. This worsening of COVID-19 does not involve only the respiratory or immune system, as there is a whole syndromic factor that encompasses some other factors, it was also discovered that some comorbidities have a great relationship with the manifestation of the severe form of the new coronavirus. Among these diseases, we can highlight Diabetes Mellitus, which is associated with an increased risk of serious bacterial and viral infections of the respiratory system, such as pneumonia and influenza. Several clinical studies point to a high relationship between diabetes and the severe manifestation of COVID-19.
PURPOSE: To carry out an integrative review of the literature on which physiological factors relate diabetes mellitus to a worse prognosis of COVID-19.
METHODS: The present study is an integrative scientific review, which aims to group and summarize the scientific knowledge already produced and published between the years 2019 and 2022 regarding the investigated topic. To find the articles, a systematic search was carried out in the following databases: PubMed, Scielo and Google Scholar. The descriptors used in English with the Boolean AND were “Diabetes Mellitus AND COVID-19”.
RESULTS: It was possible to find with the bibliographic survey a total of 32,132 articles, and from the inclusion and exclusion criteria, twenty-five articles were pre-selected and after thorough reading, fifteen works were selected and analyzed in full through the consistency of content of the theme. addressed. Based on the articles studied, it was observed that, in individuals with diabetes, metabolic processes, important mediators of defense mechanisms, do not act adequately to protect the body against physiological damage resulting from infections, which may possibly explain the relationship between diabetics and worse prognosis of COVID-19.
CONCLUSION: DM is associated with an increased risk of severe infection and mortality. This highlights the urgent need for a multidisciplinary team approach to the management of this patient population, further studies are needed to better understand the relationship between diabetes and risk of worsening and mortality associated with COVID-19.
Keywords: Cytokines, ACE-2 Receptors, Hyperglycemia.
1. INTRODUÇÃO
Acredita-se que o vírus da COVID-19 (SARS-CoV-2) pode ser adquirido através de uma fonte zoonótica e é transmitido por meio de gotículas respiratórias e aerossóis de pessoa para pessoa (RAI, P. et al. 2021). O vírus causa uma serie de infecções no trato respiratório, que podem variar de um resfriado leve a síndrome respiratória aguda grave (MURALIDAR, S. et al. 2020). Os principais sintomas incluem: febre, fadiga, tosse seca, mialgia e dispneia (OPAS/OMS. et al. 2020). A doença pode manifestar-se de forma assintomática, leve ou grave (SINGH, S.P. et al. 2021).
Na fase de incubação, o SARS-CoV-2 liga-se às células epiteliais nasais no trato respiratório superior (KASSIRIAN, S. et al. 2020). O vírus adentra as células ligando-se ao receptor ECA-2, que é bastante presente nas células epiteliais nasais adultas (SOFI, M.S. et al. 2020). Após isto, ele sofre replicação e propagasse localmente, infeccionando as células ciliadas nas vias aéreas condutoras. Esse estágio dura alguns dias e a resposta imune gerada durante essa fase é limitada (ESAKANDARI, H. et al. 2020). Mesmo apresentando uma carga viral baixa neste momento, os indivíduos acometidos são altamente infecciosos, o diagnóstico é confirmado geralmente após ser realizado o swab nasal (PARASHER, A. et al. 2021).
O primeiro caso da doença do novo coronavírus 2019 (COVID-19) foi relatado na cidade de Wuhan, na China em dezembro de 2019, e disseminou-se rapidamente em todo o território global (MURALIDAR, S. et al. 2020). Inicialmente acreditava-se que se tratava apenas de um surto, entretanto um mês após o primeiro caso, em 30 de janeiro de 2020 a Organização Mundial da Saúde (OMS), anunciou tal disseminação como emergência de saúde pública de preocupação internacional, e posteriormente declarado uma pandemia em 11 de março de 2020 (OPAS/OMS. et al. 2020). Em 6 de julho do mesmo ano, já haviam quase 11,5 milhões de casos em todo o mundo, com aproximadamente 536 893 mortes relatas (KUMAR, M. et al. 2020).
Como consequência disto, as pessoas precisaram se adaptar a uma nova realidade de convivência em sociedade, que dispunham de atitudes como: o cumprimento de isolamento social, quarentena domiciliar, uso de equipamento de proteção individual, uso contínuo de álcool em gel a 70%, tais condutas foram adotadas com o propósito de combater à doença (KHOO, E.J. et al. 2020). Além disso, somente os estabelecimentos que prestavam serviços essenciais, como supermercados e farmácias continuaram funcionando presencialmente, e ainda sim, com limitação de pessoas (NICOLA, M. et al. 2020). Algumas empresas adotaram o método home office para continuarem suas atividades, assim como escolas e centros universitários (XIAO, Y. et al. 2021).
Na manifestação leve da doença do novo coronavírus 2019, o vírus empenha-se em se espalhar nas partes mais periféricas dos pulmões, o que pode levar vários dias. O paciente pode apresentar alguns sintomas que incluem tosse ou febre, e a confirmação laboratorial da contaminação nessa fase, corre com a manifestação de linfopenia. Se o vírus for contido e os sintomas melhorarem, a infecção pode regredir e não evoluir para a forma grave da COVID-19 (ZHOU, Y. et al. 2020).
A manifestação grave ocorre com a invasão e infecção do trato respiratório superior, e posteriormente há a migração do vírus SARS-CoV-2 para o trato respiratório superior através das vias aéreas condutoras (SOFI, M.S. et al. 2020). Devido ao envolvimento dessas vias, a patologia manifesta-se com sintomas de febre, mal-estar e tosse seca. Nesta fase, o corpo produz uma maior resposta imune que é na maioria dos casos suficiente para conter a disseminação da infecção, por isso, a maioria dos pacientes não progride além desta fase. Todavia, quando há a evolução desta, o trato respiratório inferior é acometido, levando o paciente a progressão da doença para a síndrome do desconforto respiratório aguda grave (WIERSINGA, W.J. et al. 2020). Esse agravamento da COVID-19, não possui envolvimento somente com a via respiratória ou imune, pois há todo um fator sindrômico que abrange alguns outros fatores, como: problemas cardiovasculares e neurais, neoplasias malignas, doenças renais dentre outros (AWORTWE, C. et al. 2020).
Após invadir as células ligando-se a ACE-2 e sofrer replicação, há produção de mais nucleocapsídeos virais. Agora os pneumócitos carregados de vírus, iniciam a liberação de muitas citocinas e marcadores inflamatórios diferentes. Esta ‘tempestade de citocinas’ atua como um quimioatraente para neutrófilos, células T auxiliares CD4 e células T citotóxicas CD8, que passam a ser sequestradas no tecido pulmonar. Essas, são células de defesa que o sistema imunológico envia ao local infectado para combater o vírus, porém ao fazê-lo, acabam causando uma subsequente inflamação e lesão pulmonar (KUMAR, M. et al. 2020).
Então, a célula hospedeira sofre apoptose disseminando novas partículas virais, que então infectam as células epiteliais alveolares tipo 2 adjacentes da mesma maneira. Devido à lesão persistente causada pelas células inflamatórias sequestradas e a replicação viral levando à perda de pneumócitos do tipo 1 e 2, há dano alveolar difuso levando a uma síndrome do desconforto respiratório agudo grave. Somente um quinto de todos os pacientes acometidos pela COVID-19 progride para tal estágio da doença. (PARASHER, A. et al. 2021).
Com o decorrer da pandemia de COVID-19, descobriu-se que algumas comorbidades tem grande relação com a manifestação da forma grave do novo coronavírus (KASSIRIAN, S. et al. 2020). Esse fato pode estar relacionado com a fisiopatologia dessas doenças, sistema imunológico inato comprometido, hiperglicemia crônica, estado pró-inflamatório caracterizado por resposta inadequada e exacerbada de citocinas, e hipercoagulabilidade pró-trombótica subjacente, entre outros (DE ALMEIDA, PITITTO, B. et al. 2020).
Dentre essas doenças, podemos destacar o Diabetes Mellitus, que está associado a um risco aumentado de infecções bacterianas graves e virais do sistema respiratório, como, pneumonia e influenza (LIMA-MARTÍNEZ, M.M. et al. 2021). A doença é caracterizada por hiperglicemia resultante de disfunções na secreção e/ou ação da insulina, essa hiperglicemia crônica está relacionada com danos a longo prazo, prejudicando o funcionamento de diferentes órgãos, tais quais, coração, rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos (AMERICAM, DIABETES, ASSOCIATION. et al. 2011).
O Diabetes Mellitus é classificado em dois tipos, tipo 1 e tipo 2. O diabetes tipo 1, trata-se de uma doença autoimune, insulinodependente (paciente depende do uso contínuo de insulina), hereditária, e ocorre com a destruição das células β pancreáticas levando a deficiência completa de insulina. Enquanto o diabetes tipo 2 é adquirida, e a sua causa pode variar de resistência à insulina predominante com deficiência relativa de insulina, até a secreção de insulina defeituosa, causando o acumulo de glicose na corrente sanguínea (KERNER, W. et al. 2014).
Vários estudos clínicos apontam uma alta relação da diabetes com a manifestação grave da COVID-19. Na China (Wuhan), um estudo retrospectivo mostrou que dos 41 indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2, cerca de 32% apresentavam outras doenças de base, 20% deles diabéticos (YANG, J.K. et al. 2010). Pesquisa realizada em 8.910 pacientes com infecção por COVID-19 revelou que 14,3% tinham DM (WANG, D. et al. 2020). Da mesma forma, em um estudo realizado na China com 1.099 pacientes hospitalizados com novos casos de coronavírus, 81 tinham DM (MEHRA, M.R. et al. 2020).
Além disto, nos Estados Unidos, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) constatou que em 7.162 casos com dados incompletos, mais de 50% deles foram hospitalizados, 10,9% tinham DM e 148 (18,9%) precisam de internação em unidade de terapia intensiva (UTI) (CDC, COVID-19. et al. 2020). Um outro estudo retrospectivo foi realizado na província de Hubei, China, com 3.144 casos de COVID-19 sem diabetes pré-existente, dos quais 351 tinham diabetes recém-diagnosticado (NDD), onde os pacientes com NDD tiveram um risco significativamente aumentado de mortalidade por todas as causas (HR ajustado após PSM, 2,65; IC de 95%, 1,49-4,72; P = 0,001) (GREGORY, J.M. et al. 2021).
Este trabalho tem como objetivo, efetuar uma revisão integrativa da literatura sobre quais os fatores fisiológicos que relacionam o Diabetes Mellitus a um pior prognóstico da COVID-19.
2. METODOLOGIA
2.1 Critérios para o Levantamento de Artigos
O presente estudo caracteriza-se como uma revisão integrativa científica, em que visa se apresentar um epítome de diversos estudos publicados entre o ano de 2019 e 2022.
Para o levantamento dos artigos efetuou-se uma busca sistemática nas seguintes bases de dados: PubMed, Scielo e Google Acadêmico. Os descritores utilizados em inglês com o booleano AND foram “Diabetes Mellitus AND COVID-19”.
As pesquisas nas bases foram realizadas durante os meses de setembro e outubro de 2022, avaliando a conformidade dos dados obtidos. Os critérios de inclusão foram: artigos do tipo ensaio clínico e meta-análise, redigidos em português ou inglês, no contexto das ciências da saúde e ciências médicas. Foram excluídos artigos que não se encaixaram no período de publicação, descartou-se os que não diziam respeito a finalidade deste estudo, artigos repetidos que não estivessem nos idiomas determinados e que não tinham como ênfase, “o Diabetes Mellitus como um fator de risco aos pacientes acometidos pela COVID-19”.
3. RESULTADOS
Diversas hipóteses podem explicar a associação de diabetes e óbito por COVID-19 entre hospitalizados. Em indivíduos com diabetes, os processos metabólicos, importantes mediadores dos mecanismos de defesa, não atuam adequadamente no sentido de proteger o organismo contra danos fisiológicos decorrentes de infecções (GARCES, 2022). Tem se questionado muito, quanto a relação do diabetes mellitus e a manifestação da forma grave da COVID-19, quais os mecanismos envolvidos nesse processo, e como ele ocorre. Desse modo, este estudo foi relevante para a elaboração de uma investigação dentre o pensamento de diversos autores sobre o tema proposto.
Nessa etapa da revisão foram encontrados um total de 1.069 artigos de acordo com os critérios adotados na metodologia. No entanto, destes 1.069 trabalhos, 25 foram pré-selecionados e após leitura minuciosa apenas 14 (quatorze) trabalhos foram selecionados pois traziam resultados referente ao tema, o Diabetes Mellitus como um fator de agravamento aos pacientes acometidos pela COVID-19. Os demais apresentavam informações relevantes, como associação do diabetes mellitus e a hipertensão ao agravamento da COVID-19 e o impacto populacional após a pandemia, mas foram excluídos, pois fugiam do alvo central da revisão.
Encontram-se detalhados os principais aspectos da composição da amostra, da revisão dos artigos selecionados no Quadro 1 e na Tabela 1, abaixo.
Quadro 1: Artigos utilizados nesta revisão integrativa.
| Procedência | Título do Trabalho | Autores | Periódico | Considerações relevantes do trabalho |
| Scielo | Diabetes como um fator associado ao óbito hospitalar por COVID-19 no Brasil, 2020 | GARCES, T.S et al. | Epidemiologia e Serviços de Saúde, 2022, Vol. 31, No. 1, e2021869 | O diabetes, enquanto uma doença crônica, altera as funções metabólicas e, com isso, as respostas imunológicas, tornando os portadores dessa doença mais susceptíveis a infecções pelo SARS-CoV2. |
| Scielo | Fatores de risco para óbito por COVID-19 no Acre, 2020: coorte retrospectiva | PRADO, P.R et al. | Epidemiologia e Serviços de Saúde, 2021, Vol. 30, No. 3, e2020676 | A possível explicação para os quadros graves em pessoas com diabetes mellitus deve-se ao reconhecimento constante da glicose pelos receptores de lectina do tipo C, gerando maior inflamação. |
| Pubmed | Diabetes mellitus association with coronavirus disease 2019 (COVID-19) severity and mortality: A pooled analysis. | AGGARWAL, G et al. | J Diabetes. 2020 Nov;12(11):851-855. | Os níveis circulantes de algumas citocinas, como a interleucina-6 (IL-6), são mais altos em pacientes com DM com COVID-19, o que sugere a presença de um meio pró-inflamatório subjacente como um mecanismo que liga o DM a piores desfechos no COVID -19. |
| Pubmed | Diabetes and COVID-19: A pooled analysis related to disease severity and mortality. | VARIKASUVU, S.R et al. | Prim Care Diabetes. 2021 Feb;15(1):24-27. | Sugere-se risco aumentado de síndrome do desconforto respiratório do agudo grave e complicações de falência de múltiplos órgãos em pacientes diabéticos. Globalmente, durante a pandemia de COVID-19, os casos de diabetes consistiram em até 50% dos casos de COVID-19. |
| Pubmed | Clinical characteristics and outcome of hospitalized COVID-19 patients with diabetes: A single-center, retrospective study in Iran. | AKBARIQOMI, M et al. | Diabetes Res Clin Pract. 2020 Nov;169:108467. | A expressão da enzima conversora de angiotensina II (ACE2) como um receptor de entrada celular para SARS-CoV-2 é significativamente aumentada em pacientes com diabetes tratados com inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II. A superexpressão de ACE2 os torna altamente vulneráveis à infecção por COVID-19 e podem ter um prognóstico desfavorável. |
| Pubmed | Diabetes increases the mortality of patients with COVID-19: a meta-analysis. | WU, Z.H et al. | Acta Diabetol. 2021 Feb;58(2):139-144. | A resistência à insulina promove a síntese de produtos de glicosilação final e estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias, estresse oxidativo e moléculas de adesão, resultando em maior probabilidade de infecção e pior prognóstico. |
| Pubmed | Impact of diabetes mellitus on in-hospital mortality in adult patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. | KAMINSKA, H et al. | Acta Diabetol. 2021 Aug;58(8):1101-1110. | Diabetes induz imunossupressão que deixa os pacientes suscetíveis a desenvolver um curso de infecção muito mais grave. O diabetes aumenta o risco de danos nos órgãos, incluindo choque séptico, e aumenta a permanência hospitalar. |
| Pubmed | Diabetes Mellitus is Associated with Severe Infection and Mortality in Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis. | SHANG, L et al. | Arch Med Res. 2020 Oct;51(7):700-709. | Pacientes diabéticos com COVID-19 tinham um risco aumentado de hipercoagulabilidade, e muitos pacientes graves e fatais pareciam eventualmente morrer de pequena embolia pulmonar decorrente dessa hipercoagulabilidade. |
| Pubmed | Diabetes as a risk factor for greater COVID-19 severity and in-hospital death: A meta-analysis of observational studies. | MANTOVANI, A et al. | Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020 Jul 24;30(8):1236-1248. | A COVID-19 mais grave em diabéticos pode ocorrer devido a alterações metabólicas subjacentes, inflamação crônica e/ou atenuação das respostas imunes inatas e adaptativas, como: fagocitose prejudicada por leucócitos, quimiotaxia de neutrófilos prejudicada e atividade bactericida e imunidade inata mediada por células prejudicada. |
| Google Acadêmico | The relationship between diabetes mellitus and COVID-19 prognosis: a retrospective cohort study in Wuhan, China | SHANG, J et al. | The American journal of medicine 134.1 (2021): e6-e14. | Os pacientes diabéticos apresentaram níveis mais elevados de neutrófilos (P=0,014), bilirrubina total (P<0,01), nitrogênio ureico no sangue (P=0,001), troponina I cardíaca (P<0,01), C- proteína reativa (P=0,008), procalcitonina (P<0,01) e D-dímero (P=0,033), e níveis mais baixos de linfócitos (P=0,032) e albumina (P=0,035). |
| Google Acadêmico | Is diabetes mellitus a wrongdoer to COVID-19 severity? | SARKAR, S et al. | Diabetes research and clinical practice 178 (2021): 108936. | Os pacientes com COVID-19 com DM secretaram mediadores inflamatórios várias vezes mais altos. Os níveis séricos de alguns fatores pró-inflamatórios como IL-6, ferritina sérica, PCR e D-dímero foram anormalmente mais altos em indivíduos com COVID-19 com DM em comparação com indivíduos sem diabetes. |
| Google Acadêmico | Impact of diabetes mellitus on clinical outcomes in patients affected by Covid-19 | SARDU, C et al. | Cardiovascular Diabetology 19.1 (2020): 1-4. | A progressão da pneumonia por Covid-19 pode causar eventos tromboembólicos e redução da funcionalidade pulmonar. Até o momento, em pacientes com DM2, esses efeitos podem causar comprometimento restritivo e obstrutivo da função pulmonar, incluindo redução do volume expiratório forçado em 1s, capacidade vital forçada, capacidade de difusão pulmonar e retração elástica pulmonar. |
| Google Acadêmico | COVID-19 pandemic, coronaviruses, and diabetes mellitus | MUNIYAPPA, R et al. | American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 318.5 (2020): E736-E741. | Os mecanismos potenciais que podem aumentar a suscetibilidade para COVID-19 em pacientes com DM incluem: ligação celular de maior afinidade e entrada de vírus eficiente, diminuição da depuração viral, diminuição da função das células T, aumento da suscetibilidade à hiperinflamação e síndrome da tempestade de citocinas, e presença de doenças cardiovasculares. |
| Google Acadêmico | Is diabetes mellitus a risk factor for COronaVIrus Disease 19 (COVID-19)? | PUGLIESE, G et al. | Acta diabetologica 57.11 (2020): 1275-1285. | O diabetes também está associado a níveis elevados de plasmina, uma protease que cliva a proteína S do SARS-CoV2, favorecendo assim a ligação do vírus ao ACE2 e a entrada na célula, além disso, a quebra da fibrina pela plasmina leva a níveis aumentados de D-dímero e outros produtos de degradação da fibrina, que são características de doença grave. |
Tabela 1. Resultados da busca nas bases de dados.
| Base de dados | Descritores Utilizados | Artigos Encontrados |
| Pubmed | Diabetes Mellitus AND COVID-19 | 223 |
| Scielo | Diabetes Mellitus AND COVID-19 | 122 |
| Google Acadêmico | Diabetes Mellitus AND COVID-19 | 724 |
| Total | 1.069 |
4. REVISÃO INTEGRATIVA
A representação do protótipo final, é constituída por quatorze artigos sendo que destes, dois foram no Scielo, sete no Pubmed e cinco no Google Acadêmico. Sendo a produção internacional de maior destaque no contexto da temática desta revisão, tendo predomínio assim o idioma inglês. Baseado no exposto observa-se uma alta e potencialmente importante relação do diabetes mellitus com a manifestação da forma da grave da COVID-19 em diferentes cenários e condições fisiológicas.
Esse aspecto pode estar relacionado a alguns fatores fisiopatológicos que se manifestam no organismo do paciente diabético que é infectado pelo vírus SARS-CoV-2, tais quais: aumento da suscetibilidade à hiper inflamação, reconhecimento constante da glicose pelos receptores de lectina do tipo C, aumento na expressão de ACE2 nos pulmões, estresse oxidativo e moléculas de adesão, ligação celular de maior afinidade e entrada de vírus eficiente, diminuição da depuração viral, diminuição da função das células T, síndrome da tempestade de citocinas, e presença de DCV, o diabetes também está associado a níveis elevados de plasmina.
Segundo PUGLIESE, G et al. (2020), vários mecanismos foram reivindicados para explicar o efeito agravante do diabetes no COVID-19. Esses mecanismos incluem aqueles diretamente relacionados à hiperglicemia e os desequilíbrios associados nas vias envolvidas na entrada do vírus na célula, bem como na resposta imune e inflamatória. Alternativamente, o efeito do diabetes pode ser mediado por comorbidades/complicações relacionadas ao diabetes que também têm sido associadas a pior prognóstico.
4.1 Associação epidemiológica entre o Diabetes Mellitus e Covid-19
Segundo KAMINSKA, H et al. (2021), após realizar uma revisão sistemática e meta-análise que visou a associação entre o diabetes e mortalidade em pacientes adultos hospitalizados com COVID-19. Os resultados obtidos foram de que a morte geral é mais provável de acontecer em pacientes hospitalizados com diabetes em comparação com aqueles que não têm diabetes 21,3 versus 6,1%, o diabetes aumenta o risco de danos nos órgãos, incluindo choque séptico, assim o diabetes aumenta a permanência hospitalar.
GARCES, T.S et al. (2022), demonstraram em seu estudo que, no Brasil, a prevalência de óbito por COVID-19 entre os casos hospitalizados foi maior para indivíduos com diabetes mellitus, em relação aos não diabéticos, durante os meses de fevereiro a agosto de 2020. Tais resultados contribuem para um maior conhecimento do perfil clínico de pessoas infectadas pelo SARS-CoV-2 e entendimento de como doenças crônicas podem afetar o prognóstico da COVID-19.
PRADO, P.R et al. (2021), analisaram as características epidemiológicas e os fatores de risco para óbito em indivíduos diagnosticados com SRAG por COVID-19 no estado do Acre, e constatou a necessidade de atenção aos grupos de risco, inclusive idosos, dispneicos e portadores de diabetes mellitus. Foram identificados como fatores de risco para óbito pela SRAG por COVID-19: sexo masculino, idade acima de 60 anos ou mais, dispneia, presença de multimorbidade, com destaque para o diabetes mellitus e problemas cardíacos; e como sintomas e sinais relacionados ao melhor prognóstico, o relato de dor de garganta e a cefaleia, assim como ser profissional de saúde.
VARIKASUVU, S.R et al. (2021) mostraram que o risco de progressão da doença e mortalidade é significativamente maior em pacientes com COVID-19 com diabetes do que naqueles sem diabetes. Para resumir, esta análise agrupada com um grande tamanho de amostra de 13.268 pacientes com COVID-19 indica uma associação significativa entre diabetes e progressão de COVID-19. Pacientes com COVID-19 com diabetes têm um risco significativamente maior de gravidade da doença (OR = 2,20, IC 95% = 1,69–2,86, p < 0,00001) e desfechos de mortalidade associados (OR = 2,52, IC 95% = 1,93–3,30, p < 0,00001).
MANTOVANI, A et al. (2020) realizaram uma revisão sistemática atualizada e abrangente e meta-análise de 83 estudos observacionais não randomizados da Ásia (principalmente China), Europa e Estados Unidos (envolvendo um total de quase 79.000 indivíduos adultos), e descobriu que a prevalência combinada de diabetes estabelecido em a admissão hospitalar foi de 14,34% em pacientes com COVID-19 confirmado laboratorialmente. No entanto, a prevalência de diabetes estabelecido foi marcadamente maior em países não asiáticos (23,34%) versus asiáticos (11,06%). E risco três vezes maior de mortalidade hospitalar associada ao COVID-19 (15 estudos).
4.2 Aspectos fisiopatológicos que contribuem no agravamento da COVID-19 em pacientes com Diabetes Mellitus
No estudo de AGGARWAL, G et al. (2020), o DM também foi previamente associado a piores desfechos em pacientes com infecção por SARS-CoV 2. Descobriu-se que os níveis circulantes de algumas citocinas, como a interleucina-6 (IL-6), são mais altos em pacientes com DM com COVID-19, o que sugere a presença de um meio pró-inflamatório subjacente como um mecanismo que liga o DM a piores desfechos de gravidade na COVID -19.
AKBARIQOMI, M et al. (2020) demonstraram que, em termos de resultados de exames laboratoriais, pacientes com diabetes comparados com pacientes sem diabetes apresentaram contagem de glóbulos brancos mais alta (5,9 [IQR, 4,7–7,4] vs. 5,3 [IQR, 4,2–6,9] × 10 9 /L; P=0,028), contagem de neutrófilos (4,2 [IQR, 2,9–6,2] vs. 3,3 [IQR, 2,3–4,8] × 10 9 /L; P=0,001) e níveis de PCR (27 [IQR, 15–59] vs. 21 [IQR, 11–45] mg/L; P=0,010), VHS (35 [IQR, 25–46] vs. 26 [IQR, 17–36] mm/h; P=0,001) e nitrogênio ureico no sangue (BUN; 5,3 [ IQR, 4,3–7,7] vs. 4,6 [IQR, 3,5–5,7] mmol/L; P=0,001), e contagem de glóbulos vermelhos mais baixa (RBC; 4,6 [IQR, 4,2–5] vs. 4,8 [IQR, 4,5– 5,2] × 10 12 /L; P = 0,001), contagem de linfócitos (0,83 [IQR, 0,59–1,3] vs. 0,94 [IQR, 0,71–1,3] × 10 9 /L; P = 0,045) e nível de hemoglobina (142 [IQR, 132–150] vs . 145 [IQR, 134–156] g/L; P=0,012) e Pao 2 (89 [IQR, 82–94] vs. 91 [IQR, 88–94] mmHg; P=0,006). Esses dados laboratoriais indicaram que os pacientes com COVID-19 com diabetes estavam mais envolvidos na resposta inflamatória grave, o que pode levar a um pior prognóstico em comparação aos pacientes sem diabetes. Além disso, os pacientes com diabetes tiveram maior prevalência de opacidade em vidro fosco irregular (78 [52,7%] vs. 115 [25,7%]; P<0,001).
WU, Z.H et al. (2021) relataram que diabetes e níveis elevados de glicose no sangue são importantes preditores da gravidade e morte de pacientes infectados com diferentes vírus, envolvendo SARS-CoV e MERS-CoV. Alguns fatores envolvem a resistência à insulina que promove a síntese de produtos de glicosilação final e estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias, estresse oxidativo e moléculas de adesão, resultando em maior probabilidade de infecção e pior prognóstico. A infecção leva à destruição das células beta pancreáticas, diminuição do conteúdo de insulina pancreática e alterações na capacidade do hospedeiro de responder normalmente aos testes de tolerância à glicose.
SHANG, L et al. (2020) demonstraram que uma possível razão de o DM estar relacionado à ativação do sistema renina-angiotensina, uma vez que esses pacientes são frequentemente tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs), que podem levar à expressão aumentada de ACE2 nos tecidos, promovendo a absorção do vírus e aumentando o risco de infecção grave em pacientes diabéticos.
MUNIYAPPA, R et al. (2020) sugerem que os mecanismos que contribuem para o aumento da suscetibilidade à doença por coronavírus (COVID-19) em pacientes com diabetes mellitus (DM). Após a captação por aerossol do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), a invasão do epitélio respiratório e outras células-alvo pelo SARS-CoV-2 envolve a ligação à enzima conversora de angiotensina 2 da superfície celular (ACE2). O aumento da expressão de ACE2 pode favorecer a ligação celular e a entrada nas células mais eficientes. O recrutamento precoce e a função de neutrófilos e macrófagos são prejudicados no DM. O atraso no início da imunidade adaptativa e a desregulação da resposta de citocinas no DM podem levar ao início da tempestade de citocinas.
SHANG, J et al. (2021) relatam que o D-dímero é um produto de degradação da fibrina e é um dos principais marcadores da atividade de coagulação. A alta concentração de D-dímero sérico está intimamente relacionada a uma variedade de doenças trombóticas, incluindo infarto do miocárdio, infarto cerebral , embolia pulmonar e trombose venosa. A concentração de dímero D sérico de pacientes diabéticos foi significativamente maior do que a de pacientes não diabéticos, indicando que pacientes com COVID-19 com diabetes são mais propensos a desenvolver um estado pró-trombótico hiper coagulável.
SARKAR, R et al. (2021) hipotetizam que várias vias estão associadas para induzir a inflamação hiper ativada em pacientes com COVID-19 com DM. No diabetes não controlado, a hiperglicemia e os AGL elevados provocam pâncreas, adipócitos e macrófagos a secretar citocinas e quimiocinas como IL-1β, IL-IRA, CCL2 , CCL3 , IL-8, TNF , IL-6 e fator de crescimento transformador (TGF). Quando o SARS-CoV-2 infecta células epiteliais pulmonares, elas liberam GM-CSF e interferon que recrutam macrófagos, linfócitos T e células NK. Após ativação, essas células secretam mediadores inflamatórios como IL-6, IL-8, IL-1β, TNF e CXCL10 . A produção exagerada de fatores inflamatórios em pacientes com COVID-19 com DM leva à tempestade de citocinas que causa complicações letais.
SHANG, L et al. (2020) Destaca ainda que o DM pode induzir o estado de hipercoagulabilidade em pacientes com COVID-19, o que resulta em piores desfechos desses pacientes. Estudos relataram que pacientes diabéticos com COVID-19 tinham um risco elevado de hipercoagulabilidade, e muitos pacientes graves e fatais com COVID-19 pareciam eventualmente morrer de pequena embolia pulmonar. Além disso, os pacientes com DM estão em estado de inflamação crônica. Marcadores inflamatórios como proteína C reativa, velocidade de hemossedimentação e interleucina-6 estão elevados em pacientes diabéticos com COVID-19, o que pode contribuir para uma tempestade de citocinas e, por sua vez, levar a pneumonia grave e eventual desfecho de morte.
Segundo SARDU, C et al. (2020), em relação à patogênese do DM2 e da pneumonia por COVID-19, vários mecanismos moleculares, que são induzidos pela hiper inflamação, vem sendo sugeridos para explicar a doença microvascular e a consequente disfunção endotelial e danos nos pulmões de pacientes com DM2. Um desses mecanismos dessas vias endoteliais pró-inflamatórias de pequenos vasos é a interleucina 6 (IL-6). A IL-6 é um biomarcador bem conhecido de inflamação e disfunção metabólica, e tem sido sugerido como um preditor de gravidade em doenças pulmonares.
4.3 Considerações Finais
SHANG, L et al. (2020) afirmam que, atualmente, especialistas de todo o mundo estão fornecendo conselhos sobre o manejo de pacientes diabéticos com COVID-19. A sugestão da Sociedade Chinesa de Diabetes aponta que pacientes hospitalizados com COVID-19 com DM devem receber metas individualizadas de controle da glicemia e estratégias de tratamento de acordo com sua condição. Mais estudos são necessários para determinar o melhor tratamento para pacientes com COVID-19 com DM no futuro, e o manejo clínico atual deve ser revisado prontamente de acordo com as evidências mais recentes.
Para GARCES, T.S et al. (2022), houve prevalência de óbito entre casos hospitalizados de COVID-19 com diabetes, quando comparada à prevalência dos casos hospitalizados de COVID-19 sem diabetes, no Brasil. Durante a pandemia, observou-se maior vulnerabilidade à COVID-19 entre a população portadora de diabetes. Estes achados sugerem a necessidade da elaboração de estratégias de prevenção e manejo da COVID-19 em pessoas com diabetes mellitus.
AKBARIQOMI, M et al. (2020) realizou análises que mostraram que, pacientes com COVID-19 com diabetes sem outras comorbidades também tiveram mais complicações e morte quando comparados com aqueles sem diabetes sem comorbidades. O que significa que outras comorbidades podem ter pouco impacto no prognóstico e no resultado de pacientes com COVID-19 com diabetes. Levando isto em consideração, mais atenção deve ser dada aos pacientes com COVID-19 com diabetes durante a hospitalização.
5. CONCLUSÃO
O diabetes mellitus é uma das principais comorbidades em pacientes com COVID-19. Os profissionais da área da saúde que são responsáveis pelo cuidado dos pacientes com COVID-19 precisam tomar ciência de que, a população diabética (na maioria dos casos portadores do diabetes mellitus tipo 2) está significativamente relacionado a um risco duas a três vezes maior de doença grave e mortalidade hospitalar associada ao COVID-19. O que destaca a necessidade urgente de uma abordagem de equipe multidisciplinar para o manejo dessa população de pacientes.
O DM está relacionado a um maior risco de infecção grave e mortalidade. Portanto, é necessário proteger a população com DM da infecção por COVID-19. Enquanto isso, cuidados especiais e monitoramento são necessários em pacientes com COVID-19 com DM para melhorar o prognóstico. Futuros estudos são necessários para entender melhor a relação entre o diabetes e risco de agravamento e mortalidade associada ao COVID-19.
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1Acadêmica do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.
Artigo científico apresentado ao Curso de Farmácia da Universidade CEUMA, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia.
Orientador: Prof. Dr. Paulo De Tarso Barros.
2Docente do Curso de Farmácia, Universidade CEUMA.