RETT SYNDROME: PATHWAYS BETWEEN EARLY DIAGNOSIS AND INNOVATIVE THERAPIES
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202510032358
Bruno Vogel Gelsomino1
Paula Mendes Ribeiro e Oliveira2
João Henrique Teixeira Veloso3
Guilherme Gabriel Torres Valente4
Resumo
A Síndrome de Rett é um distúrbio neurológico raro, de base genética, que afeta majoritariamente indivíduos do sexo feminino e se caracteriza por um desenvolvimento inicial aparentemente normal seguido de regressão funcional progressiva. Este estudo tem como objetivo analisar os principais avanços relacionados ao diagnóstico precoce e às terapias inovadoras voltadas para a melhora da qualidade de vida das pacientes acometidas. Trata-se de uma revisão narrativa desenvolvida a partir da seleção de artigos científicos publicados em bases de dados nacionais e internacionais, considerando estudos clínicos, revisões sistemáticas, diretrizes e relatos de caso. A análise concentrou-se em identificar estratégias diagnósticas precoces, incluindo marcadores clínicos e moleculares, além de abordar intervenções terapêuticas farmacológicas, reabilitadoras e experimentais, como a terapia gênica e o uso de células-tronco. Os resultados da revisão evidenciaram que o diagnóstico precoce desempenha papel crucial na implementação de intervenções personalizadas e no retardamento da progressão dos sintomas, ao passo que as terapias inovadoras demonstram potencial para modificar o curso clínico da síndrome, embora ainda apresentem limitações relacionadas à segurança, eficácia e aplicabilidade em larga escala. Conclui-se que os avanços científicos têm ampliado as perspectivas para pacientes com Síndrome de Rett, mas permanecem desafios quanto à padronização diagnóstica, à acessibilidade terapêutica e à validação de novas abordagens em estudos multicêntricos.
Palavras-chave: Síndrome de Rett. Diagnóstico precoce. Terapias inovadoras. Terapia gênica. Células-tronco.
1 INTRODUÇÃO
A Síndrome de Rett (SR) é um distúrbio neurodesenvolvimental raro, progressivo e de base genética, que afeta predominantemente o sexo feminino e está associado, em grande parte dos casos, a mutações no gene MECP2. Essa condição caracteriza-se pelo desenvolvimento inicial aparentemente normal, seguido de perda de habilidades motoras e cognitivas previamente adquiridas, além da presença de déficits de comunicação, crises epilépticas e distúrbios respiratórios. Embora a prevalência seja considerada baixa, a complexidade clínica da síndrome a torna um relevante problema de saúde pública no campo das doenças neurológicas raras.
O diagnóstico da SR representa um desafio, sobretudo devido à sobreposição de sintomas com outros transtornos do espectro autista e condições neurológicas. A ausência de biomarcadores específicos e a dependência de critérios clínicos podem retardar a identificação precoce, comprometendo o início de intervenções que poderiam mitigar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida das pacientes. Estudos recentes têm demonstrado que a detecção em estágios iniciais é crucial, uma vez que permite a implementação de estratégias terapêuticas multidisciplinares e favorece o acompanhamento individualizado, reduzindo complicações secundárias e ampliando o potencial funcional.
Paralelamente, avanços significativos vêm sendo alcançados no campo das terapias inovadoras, incluindo abordagens farmacológicas direcionadas, terapias gênicas, uso de células-tronco e técnicas de estimulação cerebral. Essas alternativas emergem como promissoras no enfrentamento das limitações impostas pela síndrome, ainda que se encontrem em estágios experimentais e apresentem inúmeras incertezas quanto à eficácia e segurança em longo prazo. Tal cenário evidencia a necessidade de ampliar investigações sobre a aplicabilidade clínica dessas terapias e seus impactos na evolução do quadro clínico.
Nesse contexto, a presente pesquisa parte da problematização de que o atraso no diagnóstico da Síndrome de Rett compromete a efetividade das intervenções e limita o acesso a potenciais terapias inovadoras. Justifica-se, portanto, a relevância de aprofundar a discussão sobre a importância do diagnóstico precoce e de explorar os avanços terapêuticos emergentes, de modo a contribuir para a formulação de estratégias clínicas e científicas que reduzam as incertezas e promovam maior perspectiva de qualidade de vida às pacientes.
Assim, o objetivo central deste estudo é analisar a relação entre a detecção precoce da Síndrome de Rett e a aplicabilidade de terapias inovadoras, destacando seus potenciais benefícios e desafios, tanto no âmbito clínico quanto no científico.
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
A Síndrome de Rett (SR) é um distúrbio neurodesenvolvimental raro, descrito pela primeira vez em 1966 por Andreas Rett e, posteriormente, reconhecido mundialmente a partir dos estudos de Hagberg na década de 1980. Atualmente, sabe-se que a condição está associada, na maioria dos casos, a mutações no gene MECP2 (Methyl-CpG-binding protein 2), localizado no cromossomo X, responsável por regular a expressão gênica e manter a homeostase neuronal. Essas mutações resultam em alterações sinápticas, comprometimento da plasticidade cerebral e disfunções no desenvolvimento neuropsicomotor.
Clinicamente, a SR apresenta quatro estágios evolutivos característicos: período inicial de desenvolvimento aparentemente normal, regressão das habilidades adquiridas, estabilização clínica e posterior deterioração motora tardia. Os sintomas mais prevalentes incluem perda da fala, movimentos estereotipados das mãos, distúrbios respiratórios, crises epilépticas, déficits motores e comprometimento cognitivo. A gravidade e o curso clínico variam conforme o tipo de mutação genética, evidenciando a heterogeneidade da síndrome.
O diagnóstico da Síndrome de Rett ainda representa um desafio clínico. Embora critérios diagnósticos bem estabelecidos tenham sido desenvolvidos, como os propostos pela RettSearch International Consortium, o reconhecimento precoce dos sinais iniciais é limitado pela semelhança com outros transtornos, como o espectro autista e encefalopatias epilépticas.
Pesquisas recentes têm demonstrado que sinais sutis podem estar presentes já nos primeiros meses de vida, incluindo atraso no desenvolvimento motor fino, hipotonia e alterações no padrão de olhar. Entretanto, a ausência de biomarcadores específicos retarda a confirmação diagnóstica, que frequentemente ocorre entre os 2 e 3 anos de idade, quando já se observa regressão significativa das habilidades previamente adquiridas.
Estudos longitudinais apontam que estratégias de rastreamento baseadas em análise genética precoce, associadas ao uso de tecnologias de neuroimagem e de monitoramento digital do desenvolvimento infantil, podem contribuir para um diagnóstico mais ágil e preciso. A detecção precoce, nesse contexto, assume relevância fundamental para o manejo clínico, uma vez que possibilita a implementação de intervenções personalizadas e maior aproveitamento do período de neuroplasticidade.
Atualmente, não existe cura para a Síndrome de Rett. As estratégias terapêuticas são essencialmente sintomáticas e de suporte, voltadas para a melhoria da qualidade de vida e prevenção de complicações secundárias. O tratamento convencional envolve o uso de medicamentos antiepilépticos, fisioterapia motora, fonoaudiologia, terapias ocupacionais e acompanhamento multidisciplinar.
Apesar dos avanços na padronização de protocolos clínicos, tais medidas ainda apresentam resultados limitados no que se refere à reversão ou estabilização da progressão da doença. Assim, a literatura destaca a importância de associar cuidados convencionais a terapias inovadoras, emergentes no cenário científico, capazes de atuar em nível molecular e celular.
Nos últimos anos, pesquisas experimentais vêm ampliando o horizonte terapêutico da SR. Entre as abordagens inovadoras destacam-se:
Terapias Gênicas: Estratégias baseadas na correção ou compensação das mutações no MECP2 têm mostrado resultados promissores em modelos animais, com recuperação parcial de funções neurológicas. Ensaios clínicos iniciais já estão em andamento, embora a segurança e a durabilidade dos efeitos ainda sejam questionamentos centrais.
Uso de Células-Tronco: A terapia celular surge como alternativa para restaurar circuitos neuronais danificados, promovendo neurogênese e secreção de fatores tróficos. Apesar de seu potencial, encontra-se em estágio experimental, demandando maior evidência científica quanto à aplicabilidade clínica.
Abordagens Farmacológicas Direcionadas: Fármacos moduladores da função sináptica, agonistas de receptores de neurotransmissores e compostos epigenéticos têm sido estudados com vistas a reduzir sintomas motores e cognitivos. Embora alguns ensaios clínicos apresentem resultados encorajadores, a efetividade a longo prazo ainda é incerta.
Tecnologias de Estimulação Neural: Métodos como estimulação elétrica transcraniana e estimulação magnética transcraniana vêm sendo testados como recursos adjuvantes, com relatos de melhora em parâmetros motores e cognitivos, mas sem evidência robusta para recomendação ampla.
Essas perspectivas configuram um estado da arte em constante evolução, que coloca a SR no centro de debates sobre terapias inovadoras aplicadas a doenças raras e neurogenéticas.
Apesar dos avanços, a literatura reforça que a principal limitação para a efetividade das terapias inovadoras está no diagnóstico tardio, que reduz o potencial de resposta às intervenções. Adicionalmente, os desafios éticos e regulatórios relacionados a terapias gênicas e ao uso de células-tronco demandam maior investigação antes de sua consolidação na prática clínica.
Dessa forma, a fundamentação teórica evidencia que a integração entre diagnóstico precoce e aplicação de terapias emergentes constitui o caminho mais promissor para a melhoria dos desfechos clínicos em pacientes com SR, mas ainda requer estudos longitudinais robustos e colaborativos em âmbito internacional.
3 METODOLOGIA
O presente estudo caracteriza-se como uma revisão narrativa da literatura, cujo objetivo foi analisar a produção científica recente relacionada ao diagnóstico precoce e às terapias inovadoras aplicadas à Síndrome de Rett. A revisão narrativa, diferentemente da revisão sistemática, não se restringe a critérios rígidos de busca e seleção, mas busca integrar, discutir criticamente e sintetizar conhecimentos já disponíveis, oferecendo uma visão ampla e interpretativa sobre o tema investigado.
A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, SciELO e LILACS, reconhecidas pela relevância científica na área biomédica. Para ampliar a abrangência do levantamento, também foram consultados manuais e diretrizes internacionais, além de documentos oficiais de sociedades médicas especializadas em doenças raras e neurodesenvolvimentais.
Foram utilizados descritores controlados (DeCS/MeSH) e termos livres em português e inglês, combinados por operadores booleanos. Entre os principais termos empregados destacam-se: “Síndrome de Rett”, “Rett Syndrome”, “diagnóstico precoce”, “early diagnosis”, “terapias inovadoras”, “innovative therapies”, “gene therapy”, “stem cells” e “neurodevelopmental disorders”.
Foram incluídos artigos originais, revisões, relatos de caso e diretrizes publicadas entre 2013 e 2025, em português, inglês e espanhol, que abordassem aspectos relacionados ao diagnóstico precoce ou a terapias inovadoras aplicadas à Síndrome de Rett. Foram excluídos estudos sem acesso ao texto completo, publicações duplicadas, artigos de opinião não indexados e documentos sem relevância direta para o tema.
A seleção dos artigos foi realizada em três etapas: (1) leitura de títulos, (2) análise de resumos e (3) leitura integral para verificar a pertinência ao objetivo da pesquisa. Após a seleção, os estudos foram organizados em categorias temáticas: (i) aspectos clínicos e genéticos da Síndrome de Rett, (ii) diagnóstico precoce, (iii) terapias convencionais e (iv) terapias inovadoras.
A análise dos dados foi conduzida de forma descritiva e interpretativa, com enfoque crítico, visando identificar convergências, divergências e lacunas existentes na literatura. Os resultados foram apresentados em forma narrativa, destacando os principais avanços, limitações e perspectivas futuras relacionadas ao objeto de estudo.
Por tratar-se de uma pesquisa de revisão da literatura, sem envolvimento direto de seres humanos, não houve necessidade de submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa, estando o trabalho em conformidade com as diretrizes de integridade acadêmica e científica.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
A revisão narrativa realizada permitiu a identificação de evidências relevantes acerca do diagnóstico precoce e das terapias inovadoras aplicadas à Síndrome de Rett (SR). Os dados obtidos foram organizados em quatro eixos principais: (i) caracterização clínica e genética, (ii) diagnóstico precoce e suas limitações, (iii) terapias convencionais e avanços recentes, e (iv) terapias inovadoras e perspectivas futuras.
Os estudos revisados confirmam que a mutação no gene MECP2 é responsável por mais de 90% dos casos de SR em meninas, com diferentes manifestações clínicas dependendo do tipo e localização da mutação. A prevalência estimada é de 1:10.000 a 1:15.000 nascidos vivos do sexo feminino. A literatura ressalta que, embora a descrição clínica seja bem estabelecida, a heterogeneidade fenotípica permanece como um obstáculo à padronização de protocolos diagnósticos universais.
Esses achados reforçam que a SR deve ser compreendida como uma síndrome com espectro de manifestações, e não como um quadro único e homogêneo. Tal diversidade clínica torna ainda mais urgente a utilização de biomarcadores moleculares para auxiliar na diferenciação precoce em relação a outros transtornos neurodesenvolvimentais.
A análise da literatura revelou que o diagnóstico da SR frequentemente ocorre entre os 2 e 3 anos de idade, quando sinais regressivos já estão estabelecidos. Sinais precoces, como alterações no olhar, atraso motor sutil e dificuldades no desenvolvimento da linguagem, têm sido descritos, mas raramente são reconhecidos em tempo hábil.
Estudos recentes apontam avanços no uso de tecnologias digitais de rastreamento comportamental, softwares de análise de movimentos e exames genéticos neonatais como ferramentas potenciais para acelerar o diagnóstico. Entretanto, barreiras como alto custo, acesso restrito e ausência de protocolos de rastreamento universal ainda limitam sua implementação.
O atraso no diagnóstico compromete a possibilidade de intervenção precoce e constitui uma das principais lacunas para o manejo clínico da SR. Estratégias que integrem genética molecular, análise clínica precoce e ferramentas tecnológicas emergem como prioridade para reduzir esse intervalo diagnóstico.
O tratamento atual permanece centrado em intervenções sintomáticas, com destaque para fisioterapia motora, fonoaudiologia, terapias ocupacionais e manejo farmacológico das crises epilépticas. Apesar de melhora funcional em alguns parâmetros, os resultados são limitados no sentido de modificar a progressão da doença.
Nos últimos anos, ensaios clínicos com fármacos moduladores da neurotransmissão, como antagonistas de receptores NMDA e moduladores de GABA, têm mostrado efeitos promissores, especialmente na redução de convulsões e melhora da função respiratória. Contudo, os estudos apresentam tamanhos amostrais reduzidos e resultados heterogêneos.
Esses achados confirmam que os tratamentos convencionais são fundamentais, mas insuficientes para alterar o curso natural da SR. A combinação de abordagens multidisciplinares e farmacológicas direcionadas pode oferecer ganhos adicionais, embora não represente uma solução definitiva.
A literatura identificada destaca quatro vertentes principais de terapias emergentes:
Terapia gênica: estudos em modelos animais demonstram reversão parcial dos sintomas após restauração da função do MECP2. Ensaios clínicos iniciais em humanos já estão em andamento, mas questões éticas, imunológicas e de segurança permanecem em aberto.
Terapia com células-tronco: pesquisas preliminares indicam potencial para regeneração neuronal e secreção de fatores tróficos, mas a aplicação clínica ainda carece de evidências robustas.
Fármacos de reposicionamento: drogas originalmente desenvolvidas para outras condições neurológicas vêm sendo testadas na SR, mostrando impacto positivo em parâmetros motores e cognitivos em alguns casos.
Estimulação cerebral não invasiva: técnicas como estimulação magnética transcraniana têm apresentado resultados promissores na melhora de funções cognitivas e motoras, ainda que em caráter experimental.
Os avanços terapêuticos refletem um estado da arte em rápida evolução. Contudo, a literatura converge ao apontar que a eficácia dessas intervenções depende fortemente da precocidade do diagnóstico, aproveitando a janela crítica de neuroplasticidade. Dessa forma, há uma interdependência entre diagnóstico precoce e inovação terapêutica que deve orientar políticas de saúde e futuras pesquisas.
A análise dos dados revela que, embora o conhecimento sobre a SR tenha avançado consideravelmente nas últimas décadas, persistem lacunas importantes relacionadas ao diagnóstico precoce e à efetividade das terapias. O consenso da literatura é de que a integração entre detecção antecipada e intervenções inovadoras constitui a estratégia mais promissora para modificar a história natural da síndrome.
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
A pesquisa evidencia que o diagnóstico precoce da Síndrome de Rett constitui um fator determinante para o direcionamento de condutas terapêuticas mais eficazes, possibilitando o aproveitamento da janela de maior neuroplasticidade e a redução de complicações associadas ao curso da doença. O estudo demonstra que a ausência de biomarcadores específicos e a semelhança clínica com outros distúrbios neurodesenvolvimentais retardam a detecção, o que compromete a resposta às intervenções disponíveis.
Constata-se que as terapias convencionais permanecem essenciais no manejo sintomático e no suporte multidisciplinar às pacientes, porém apresentam limitações quanto à modificação da evolução natural da síndrome. Em contrapartida, terapias inovadoras, como abordagens gênicas, uso de células-tronco, reposicionamento de fármacos e métodos de estimulação neural, configuram um campo promissor, ainda que em fase experimental, e reforçam a interdependência entre diagnóstico precoce e avanço terapêutico.
Verifica-se que o objetivo central do estudo é atingido ao relacionar a necessidade de detecção antecipada da Síndrome de Rett à aplicabilidade das terapias emergentes, destacando que apenas a integração entre diagnóstico ágil e inovação terapêutica permite ampliar perspectivas de qualidade de vida e de prognóstico para as pacientes.
Reconhece-se como limitação a escassez de estudos clínicos de larga escala, o que dificulta a generalização dos resultados, além do acesso restrito a tecnologias avançadas de diagnóstico e tratamento. Sugere-se que pesquisas futuras priorizem metodologias longitudinais, explorando a implementação de rastreamentos genéticos neonatais e o acompanhamento dos efeitos em longo prazo das terapias inovadoras.
Conclui-se que a consolidação de estratégias de diagnóstico precoce associadas ao desenvolvimento de terapias de base molecular e celular representa o caminho mais consistente para transformar o cenário clínico da Síndrome de Rett, aproximando-se da perspectiva de tratamentos mais efetivos e personalizados.
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1 Médico pela Faculdade São Leopoldo Mandic Campinas. e-mail: bruno.gelsomino@gmail.com
2 Médico pela Faculdade São Leopoldo Mandic Campinas. e-mail: bruno.gelsomino@gmail.com
3 Médico pela Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais. e-mail: joaohveloso2013@gmail.com
4 Médico pela UNIRG. e-mail: guivalente321@gmail.com