OPÇÕES FARMACOTERAPÊUTICAS NÃO INSULÍNICAS PARA O MANEJO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2: UMA REVISÃO DE LITERATURA

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202507032221

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José Rodrigues dos Santos Júnior, Artur Moreira Alves, Karla Paulette Montero Perez, Maria Eduarda Vieira Lima, Nicoli Ferri Revoredo Coutinho, Sue Ann Ohara Nascimento Bezerra, Orientador: Jadsonn Souza de Melo

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RESUMO

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica prevalente que requer uma abordagem multifacetada para seu manejo eficaz. Este estudo revisa as principais opções farmacoterapêuticas disponíveis para o tratamento do DM2, incluindo biguanidas, sulfonilureias, inibidores da DPP-4, agonistas do GLP-1 e inibidores do SGLT2. Cada classe de medicamentos possui mecanismos de ação distintos que contribuem para o controle glicêmico e a redução do risco de complicações associadas ao DM2. A metformina, uma biguanida, é frequentemente a primeira escolha devido à sua eficácia e perfil de segurança. As sulfonilureias aumentam a secreção de insulina, mas apresentam um risco maior de hipoglicemia. Os inibidores da DPP-4 e os agonistas do GLP-1 melhoram a secreção de insulina de maneira dependente da glicose, com benefícios adicionais na perda de peso e na proteção cardiovascular. Os inibidores do SGLT2 promovem a excreção de glicose pela urina, oferecendo benefícios adicionais no controle de peso e proteção cardiovascular e renal. A escolha da terapia deve ser individualizada, considerando as características e necessidades específicas de cada paciente, para otimizar os resultados clínicos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DM2.

Palavras-chave: diabetes mellitus tipo 2; farmacoterapia; controle glicêmico. 

ABSTRACT

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a prevalent chronic disease that requires a multifaceted approach for effective management. This study reviews the main pharmacotherapeutic options available for the treatment of T2DM, including biguanides, sulfonylureas, DPP-4 inhibitors, GLP-1 agonists, and SGLT2 inhibitors. Each class of medications has distinct mechanisms of action that contribute to glycemic control and reduce the risk of complications associated with T2DM. Metformin, a biguanide, is often the first choice due to its efficacy and safety profile. Sulfonylureas increase insulin secretion but carry a higher risk of hypoglycemia. DPP4 inhibitors and GLP-1 agonists enhance glucose-dependent insulin secretion, with additional benefits in weight loss and cardiovascular protection. SGLT2 inhibitors promote glucose excretion through the urine, offering additional benefits in weight control and cardiovascular and renal protection. The choice of therapy should be individualized, considering the specific characteristics and needs of each patient, to optimize clinical outcomes and improve the quality of life for patients with T2DM.

Keywords: type 2 diabetes mellitus; pharmacotherapy; glycemic control.  

1 INTRODUÇÃO

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica crônica que integra um grupo de doenças graves e complexas. Segundo dados da Sociedade Brasileira de Diabetes, atualmente cerca de 13 milhões de pessoas convivem com essa condição no Brasil (ALMEIDA; ALMEIDA, 2018). O DM2 representa aproximadamente 90% dos casos de diabetes no país, caracterizando-se por níveis elevados de glicose no sangue, onde o hormônio insulina é incapaz de controlar adequadamente a glicemia. Entre os fatores de risco principais estão hábitos alimentares inadequados, excesso de peso/obesidade, hipertensão, triglicerídeos elevados e sedentarismo (ANTUNES et al., 2021).

A doença muitas vezes é assintomática e é diagnosticada em decorrência de complicações como doença renal, cardiovascular ou neurológica (SILVA et al., 2020). Estudos mostram que o DM2 está associado a várias comorbidades, afetando significativamente a saúde e a qualidade de vida do indivíduo. A morbimortalidade associada ao diabetes é elevada, sendo as principais causas de morte insuficiência renal, amputações de membros inferiores, cegueira e doenças cardiovasculares (ROCHA et al., 2023).

Uma abordagem essencial para o tratamento do DM2 envolve conscientizar o indivíduo sobre sua condição, ajudando-o a compreender o que é o diabetes, suas causas e como ele pode contribuir para o agravamento de outras patologias. Por isso, é fundamental que os serviços de saúde acolham esses pacientes com uma equipe multiprofissional, realizando monitoramentos e controles regulares através de exames de rotina (ALMEIDA; ALMEIDA, 2018).

O autogerenciamento é uma das melhores estratégias para o controle do DM2. Isso requer mudanças nos hábitos de vida do indivíduo, como adoção de uma alimentação saudável, prática regular de atividade física e o uso adequado de medicações específicas. O suporte de uma equipe multiprofissional é crucial para auxiliar nesse processo (DA SILVA et al., 2020). Evitar o desenvolvimento do diabetes é essencial para a saúde pública. Exames como glicemia de jejum, hemoglobina glicada, teste de tolerância à glicose e glicemia pós-prandial são importantes marcadores preventivos. Informações sobre histórico familiar, raça ou etnia também podem contribuir p8ara o mapeamento da condição (ANTUNES et al., 2021).

Neste contexto, as opções farmacoterapêuticas desempenham um papel vital no manejo do DM2. A escolha da terapia medicamentosa adequada, combinada com mudanças no estilo de vida, pode melhorar significativamente o controle glicêmico e reduzir o risco de complicações associadas ao diabetes.

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica de grande prevalência mundial, representando cerca de 90% dos casos de diabetes no Brasil (ANTUNES et al., 2021). Esta condição é associada a diversas comorbidades e complicações graves, incluindo doenças cardiovasculares, insuficiência renal e amputações de membros inferiores, que impactam significativamente a qualidade de vida dos indivíduos afetados (ROCHA et al., 2023). Portanto, torna-se essencial identificar e implementar estratégias eficazes de manejo, entre as quais a farmacoterapia desempenha um papel crucial.

Estudos indicam que o tratamento farmacoterapêutico adequado pode melhorar o controle glicêmico, retardar a progressão da doença e reduzir o risco de complicações associadas (LISSI; ZANETTI, 2023). Além disso, a adesão ao tratamento medicamentoso é fundamental para a eficácia do manejo do DM2, sendo necessária a orientação contínua e o suporte de uma equipe de saúde multiprofissional para garantir que os pacientes sigam corretamente as prescrições médicas (DA SILVA et al., 2020).

Diante deste cenário, este estudo visa elencar as principais opções farmacoterapêuticas disponíveis para o tratamento do DM2, considerando a eficácia, os efeitos colaterais e as recomendações atuais. Através desta abordagem, busca-se proporcionar subsídios que auxiliem os profissionais de saúde na escolha das terapias mais adequadas, promovendo um tratamento mais eficaz e individualizado para os pacientes com DM2. A justificativa para esta pesquisa reside na necessidade urgente de otimizar o manejo clínico do diabetes, visando melhorar a qualidade de vida e a saúde dos indivíduos afetados por esta condição.

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

 Identificar as principais opções farmacoterapêuticas para o manejo do diabetes mellitus tipo 2, destacando os fatores desencadeantes da doença, de forma a auxiliar profissionais de saúde na escolha das terapias mais adequadas para o tratamento e controle dessa condição clínica.

2.2  Objetivos específicos

• Identificar os principais fatores desencadeantes do diabetes mellitus tipo 2;
• Explorar as diversas opções farmacoterapêuticas disponíveis para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, incluindo medicamentos orais e injetáveis;
• Analisar a eficácia e os efeitos colaterais das diferentes terapias medicamentosas utilizadas no manejo do diabetes mellitus tipo 2;
• Discutir a importância da adesão ao tratamento farmacoterapêutico e estratégias para melhorar a compliance dos pacientes;
• Avaliar o impacto das terapias farmacológicas na prevenção de complicações associadas ao diabetes mellitus tipo 2.  

3 METODOLOGIA

Este trabalho caracteriza-se como uma revisão de literatura narrativa, cujo objetivo é reunir e analisar criticamente estudos recentes sobre as opções farmacoterapêuticas utilizadas no manejo do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Esse tipo de revisão é especialmente útil para sintetizar o conhecimento acumulado sobre um tema e identificar lacunas na produção científica, conforme apontam Gonçalves (2019) e Carvalho (2019).

A pesquisa foi realizada por meio de busca eletrônica nas bases Google Acadêmico, SciELO e PubMed, entre os meses de janeiro e março de 2025. Utilizou-se como estratégia os seguintes descritores e combinações: “diabetes mellitus tipo 2”, “tratamento farmacológico”, “controle glicêmico”, “antidiabéticos orais”, “agonistas de GLP-1”, “inibidores de SGLT2”, e seus respectivos equivalentes em inglês, de forma a ampliar o escopo dos resultados.

Foram aplicados os seguintes critérios de inclusão: artigos completos, disponíveis gratuitamente, publicados nos últimos dez anos (entre 2013 e 2024), em português ou inglês, que abordassem diretamente opções farmacoterapêuticas para o DM2, com foco em eficácia clínica, mecanismos de ação e segurança dos fármacos. Critérios de exclusão incluíram: artigos duplicados, estudos irrelevantes ao tema, revisões muito superficiais, ou que não apresentassem informações suficientes para análise crítica.

Durante a triagem inicial, foram identificados 89 artigos. Após leitura de títulos e resumos, 47 artigos foram excluídos por não atenderem aos critérios mencionados. Permaneceram 42 artigos completos, dos quais 26 foram selecionados para compor a análise final deste trabalho, por apresentarem conteúdo atualizado, metodologia robusta e dados relevantes à proposta do estudo.

A análise dos artigos foi conduzida por meio de uma leitura crítica estruturada, considerando o tipo de estudo, ano de publicação, objetivos, principais resultados e conclusões. Os dados foram organizados em uma matriz de síntese e, posteriormente, utilizados para construção da seção de discussão, respeitando os critérios de fidedignidade e coerência com os objetivos do trabalho.

4 RESULTADOS 

A busca bibliográfica resultou inicialmente em 89 artigos científicos. Após triagem por leitura de títulos e resumos, foram excluídos 47 estudos por não atenderem aos critérios de inclusão, como: não abordar diretamente a farmacoterapia do DM2, ausência de texto completo ou duplicidade de conteúdo. Restaram 42 artigos completos, dos quais 26 foram selecionados por apresentarem informações relevantes, atualizadas e diretamente relacionadas ao objetivo do trabalho.  A seguir, apresenta-se o Quadro 1 com os artigos analisados, organizados por ano de publicação:

Quadro 1 – Artigos analisados no resultado da busca bibliográfica.

Autor(es)	Ano	Foco principal	Tipo de estudo
ALMEIDA et al.	2018	Educação em saúde no tratamento do DM2	Revisão narrativa
ANTUNES et al.	2021	Diagnóstico precoce e prevenção do DM2	Revisão
ARAÚJO et al.	2000	Opções terapêuticas no DM2	Revisão
CARVALHO	2019	Metodologia de revisão científica	Teóricometodológico
COMINATO et al.	2015	Metformina      em      jovens       com obesidade	Revisão sistemática
DA SILVA et al.	2020	Autocuidado e adesão no controle do DM2	Estudo descritivo
DAVIDSON et al.	2008	Incretinomiméticos e DPP-4	Revisão
DIAS et al.	2016	Percepção de pacientes sobre o tratamento	Qualitativo
DORNHORST	2001	Eficácia da repaglinida	Revisão clínica
FREITAS et al.	2024	SGLT2 em transplantados renais	Estudo retrospectivo
GELONEZE et al.	2006	Hiperglicemia pós-prandial	Revisão
KIM; KIM	2022	Mecanismos renais dos SGLT2	Revisão
LISSI; ZANETTI	2023	Comparação entre classes de fármacos	Revisão
LYRA et al.	2024	Diretriz oficial sobre DM2 (SBD)	Diretriz oficial
MORAES et al.	2021	Novos tratamentos farmacológicos	Revisão
OLIVEIRA et al.	2021	Acesso a medicamentos em idosos	Estudo populacional
ROSAK; MERTES	2012	Papel da acarbose no controle do DM2	Revisão crítica
STUMVOLL; HÄRING	2002	Mecanismos moleculares das glitazonas	Revisão fisiológica

A maior parte dos estudos utilizados foi publicada nos últimos 10 anos, o que reforça o caráter atual da revisão. Predominam revisões sistemáticas, guias de prática clínica e artigos de opinião científica com alto valor descritivo e clínico.

5 DISCUSSÃO

O manejo farmacoterapêutico do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem passado por importante transformação nas últimas décadas, com o surgimento de novas classes de medicamentos que ampliam as possibilidades terapêuticas e promovem benefícios além do controle glicêmico. Essa diversidade de fármacos demanda conhecimento detalhado sobre seus mecanismos de ação, indicações, segurança e impacto sobre comorbidades.

A metformina permanece como o fármaco de primeira escolha, devido à sua eficácia, baixo custo e perfil de segurança favorável. Seu uso combinado com outras classes é frequente, especialmente com sulfonilureias, embora estas últimas apresentem maior risco de hipoglicemia e ganho ponderal, o que limita seu uso em populações específicas, como idosos e obesos.

As glinidas surgem como uma alternativa útil para controle pós-prandial da glicemia, com ação curta e rápida. Já os inibidores da DPP-4 e os agonistas do GLP1 representam um marco no tratamento, pois atuam de forma glicose-dependente, com menor risco de hipoglicemia e, no caso dos agonistas de GLP-1, oferecem ainda redução ponderal e proteção cardiovascular.

Entre os avanços mais notáveis, os inibidores de SGLT2 vêm ganhando destaque não apenas pelo controle glicêmico, mas por apresentarem benefícios na redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca, progressão da nefropatia diabética e mortalidade cardiovascular. Esses achados reposicionam tais fármacos como ferramentas-chave na abordagem do paciente com DM2 e comorbidades cardiovasculares ou renais.

Também foram abordados medicamentos menos utilizados, como as tiazolidinedionas (glitazonas) e os inibidores de alfa-glicosidase, que, embora com eficácia reconhecida, apresentam limitações relacionadas a efeitos adversos ou menor aceitação por pacientes.

De forma geral, os estudos revisados reforçam que a escolha terapêutica deve ser individualizada, considerando a condição clínica, preferências do paciente, acesso ao tratamento e risco de eventos adversos. O envolvimento de uma equipe multiprofissional e a promoção de educação em saúde são essenciais para melhorar a adesão e os desfechos clínicos.

5.1 Terapias Farmacológicas para o Diabetes Mellitus Tipo 2

As terapias farmacológicas para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são fundamentais no manejo da doença, proporcionando controle glicêmico eficaz e reduzindo o risco de complicações associadas. 

A escolha do tratamento farmacológico deve ser individualizada, considerando fatores como a eficácia do medicamento, perfil de efeitos colaterais, comorbidades do paciente e preferências individuais. A adesão ao tratamento é um fator crítico para o sucesso terapêutico, e estratégias para melhorar o atendimento dos pacientes, como a educação continuada e o suporte de uma equipe multiprofissional, são essenciais (DA SILVA et al., 2020; OLIVEIRA et al., 2021).

Nesse contexto, os antidiabéticos orais constituem-se a primeira escolha para o tratamento do DM tipo 2 não responsivo as medidas não farmacológicas isoladas, uma vez que promovem, com controle estrito, redução na incidência de complicações, têm boa aceitação pelos pacientes, simplicidade de prescrição e levam a menor aumento de peso em comparação à insulina. Ressalta-se que a escolha deve levar em consideração aspectos individuais do paciente, como idade, peso, níveis da glicose sanguínea (jejum e pós-prandial) e aspectos clínicos indicativos de resistência ou deficiência insulínica como mecanismo fisiopatológico predominante. 

5.1.1. Sulfoniuréias

A história da descoberta das sulfoniluréias se inicia a partir da observação, no início de década de 1940, de que pacientes com febre tifoide tratados com um antibiótico em estudo clínico pertencente à classe das sulfas, a sulfonamida, desenvolveram como principal efeito adverso uma pronunciada hipoglicemia. Alguns anos depois, foram descritas a carbutamida e a tolbutamida, primeiros representantes da classe das sulfoniluréias com propriedades hipoglicemiantes, porém apresentaram cardiotoxicidade durante o uso (ALVES DA CONCEIÇÃO, et al., 2017).

Nas décadas de 70 e 80 surgiram novas sulfoniluréias e com um perfil melhorado de efeitos secundários, denominadas por sulfoniluréias de segunda geração, como por exemplo a glibenclamida, gliclazida e glipizida. Por último, a glimepirida foi introduzida no final dos anos 90 e oferece vantagens em relação às outras sulfoniluréias. De fato, a glimepirida demonstrou ter menor risco de ganho de peso e de ocorrência de hipoglicemia quando comparada com as sulfoniluréias da primeira geração (SANTOS et al., 2008).

São uma classe de medicamentos utilizados no manejo do DM2, comumente empregadas quando a monoterapia com metformina não é suficiente para controlar a glicemia. O mecanismo de ação das sulfoniluréias envolve a estimulação das células beta do pâncreas para aumentar a secreção de insulina. Este efeito é mediado pela ligação dos fármacos aos canais de potássio sensíveis ao ATP na membrana das células beta (Figura 1), resultando na despolarização celular e na subsequente liberação de insulina. Como consequência, os níveis de glicose no sangue são reduzidos (LISSI; ZANETTI, 2023).

Esses medicamentos são úteis em casos em que a produção de insulina é insuficiente. No entanto, eles devem ser administrados com cautela devido ao risco potencial de hipoglicemia e ganho de peso, o que limita seu uso em pacientes com obesidade (ANTUNES et al., 2021)

No entanto, o uso de sulfoniluréias está associado a um risco maior de hipoglicemia, especialmente em pacientes idosos ou com insuficiência renal. Além disso, estes medicamentos podem contribuir para o ganho de peso, o que pode ser desvantajoso em pacientes obesos. Apesar destes potenciais efeitos adversos, as sulfoniluréias são eficazes na redução da glicemia e continuam a ser uma opção valiosa no tratamento do DM2, especialmente em combinação com outros agentes antidiabéticos (LISSI; ZANETTI, 2023).

Ressalta-se ainda que a curto prazo, tais drogas aumentam a secreção de insulina, mas a longo prazo (mais de 6 meses), a secreção de insulina pode estar igual ou até diminuída em relação aos níveis iniciais, mas o efeito hipoglicemiante persiste e possivelmente está relacionado aos efeitos extra pancreáticos. Alguns estudos sugerem que elas aumentem o número de receptores de insulina e/ou tenham efeito pós-receptor, facilitando as ações da insulina (ARAÚJO et al., 2000).

5.1.2. Biguanidas

A metformina é amplamente reconhecida como a medicação de primeira linha no manejo do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), devido à sua eficácia na redução da glicemia, segurança clínica comprovada e custo acessível. Seu uso é recomendado desde os estágios iniciais da doença, especialmente em pacientes com sobrepeso ou obesidade, uma vez que apresenta um perfil neutro em relação ao peso corporal ou até mesmo promove discreta perda de peso, diferentemente de outras classes como sulfonilureias ou insulina (DUTTA et al., 2023).

Seu mecanismo de ação ocorre principalmente pela ativação da AMPK (proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina), o que leva à inibição da gliconeogênese hepática e consequente redução da produção de glicose pelo fígado, sem estimular a secreção de insulina e, portanto, evitando a hipoglicemia (ZHOU et al., 2001; DUTTA et al., 2023). Além disso, esse mecanismo favorece a captação e o uso periférico da glicose pelos tecidos musculares e adiposos, melhora a sensibilidade à insulina, reduz a absorção intestinal de glicose e inibe a lipogênese. Também há evidências de que a metformina pode contribuir para a redução da ingestão alimentar por meio de um discreto efeito supressor do apetite (COMINATO et al., 2015).  Tanto as biguanidas quanto as sulfonilureias desempenham papéis críticos no manejo do diabetes mellitus tipo 2. A metformina é frequentemente a primeira escolha devido à sua eficácia, segurança e efeitos benéficos adicionais, enquanto as sulfonilureias são úteis em casos onde uma maior secreção de insulina é necessária. A combinação destas classes terapêuticas pode oferecer um controle glicêmico aprimorado, destacando a importância de uma abordagem personalizada no tratamento do DM2 (LISSI, ZANETTI, 2023).

A metformina também apresenta efeitos benéficos adicionais, como a redução dos níveis de triglicerídeos e colesterol LDL, e a leve perda de peso em alguns pacientes, o que a torna uma escolha preferida, especialmente para aqueles com sobrepeso ou obesidade. Estudos indicam que a metformina pode reduzir o risco de complicações cardiovasculares, uma das principais causas de morbimortalidade em pacientes com DM2. A sua tolerabilidade é geralmente boa, embora efeitos gastrointestinais, como náusea e diarreia, possam ocorrer, principalmente no início do tratamento (LISSI, ZANETTI, 2023).

Além de seus efeitos metabólicos, a metformina tem demonstrado propriedades neuroprotetoras relevantes, mediadas principalmente pela ativação da AMPK (proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina). Essa ativação contribui para a redução da produção de espécies reativas de oxigênio (ROX), ao inibir a enzima nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidase (NOX), resultando em menor dano a proteínas, lipídios e DNA celular. 

Além disso, a metformina promove o aumento da captação de glicose neuronal e favorece a regeneração de fibras nervosas. No ambiente sináptico, a droga reduz a produção de α-sinucleína — proteína associada à neurodegeneração — e estimula a liberação de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), que por sua vez ativa receptores TrkB, desencadeando vias intracelulares como PI3K/Akt e GTPase, com efeitos neuroprotetores e de crescimento neuronal. Esses achados reforçam o potencial da metformina não apenas no controle glicêmico, mas também como agente promissor em condições neurológicas associadas ao estresse oxidativo e à degeneração neuronal (DUTTA et al., 2023).

A eficácia das biguanidas, como a metformina, no controle glicêmico do DM2, é bem documentada. A combinação com sulfoniuréia pode ser particularmente útil para pacientes que não conseguem atingir os alvos glicêmicos com monoterapia. A escolha entre metformina e sulfoniluréias, ou a decisão de combiná-las, deve ser baseada em uma avaliação individualizada das características e necessidades do paciente, levando em consideração fatores como o risco de hipoglicemia, o impacto sobre o peso corporal, e a presença de comorbidades (LISSI; ZANETTI, 2023).

5.1.3. Inibidores de alfa-glicosidase

Os inibidores das enzimas α-glicosidases exercem seus efeitos antidiabéticos através desaceleração e da redução da taxa de absorção de glicose mediada pela inibição da degradação de carboidratos complexos no trato gastrointestinal (TGI). Tendo-se em vista o papel das α-glicosidases na digestão de açúcares, inibidores destas enzimas são atualmente empregados no tratamento do diabetes mellitus tipo II, proporcionando um controle da hiperglicemia pós-prandial, através da modulação da taxa de digestão do amido e outros carboidratos complexos (ALVES DA CONCEIÇÃO et al., 2017).

Devido ao seu modo de ação único, a acarbose não só desempenha um papel essencial e direto na absorção de carboidratos dos alimentos para o sangue, mas também tem um papel indireto na otimização do metabolismo da glicose ao longo do dia todo, pois contribui para a adaptação da secreção de insulina (ROSAK; MERTES, 2012).

A acarbose é estruturalmente similar aos oligossacarídeos naturais, mas tem uma afinidade de 10⁴a 10⁵vezes maior para alfa-glicosidases. Isso significa que esses complexos enzimáticos são inibidos competitivamente e que sua disponibilidade para os oligossacarídeos do amido dietético é reduzida. Assim, a formação de monossacarídeos diminui e menos insulina é necessária para posterior metabolização, levando a uma redução dos aumentos pós-prandiais induzidos por alimentos na glicemia e insulina (ROSAK; MERTES, 2012).

É um dos raros agentes que comprovadamente previne o diabetes no período pré-diabético; a taxa de hipoglicemia é baixa; seu custo anual é menor do que o de novos medicamentos antidiabéticos; possui propriedades de perda de peso, ou pelo menos é neutra em relação ao peso; tem um efeito positivo no perfil lipídico, reduzindo os níveis de triglicerídeos; e há evidências crescentes de que reduz os fatores de risco de doenças cardiovasculares (ALTAY et al., 2022).

Os efeitos adversos mais comuns são sintomas gastrointestinais, incluindo flatulência, diarreia e dor abdominal. Uma dieta rica em carboidratos pode agravar os efeitos adversos no trato gastrointestinal. Os sintomas gastrointestinais tendem a diminuir ao longo do tratamento. A adesão à farmacoterapia com acarbose pode ser um problema devido aos efeitos colaterais.  Podem ocorrer elevações das transaminases séricas durante o tratamento com acarbose. As elevações são geralmente assintomáticas e reversíveis após a interrupção do tratamento medicamentoso (MCIVER et al., 2025).

Quadro 2 – Principais classes de antidiabéticos orais e seus representantes medicamentosos.

Classe	Drogas
Sulfoniuréias	Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida,Glipizida
Biguanidas	Metformina
Inibidores de alfa-glicosidase	Acarbose
Metiglinidas	Repaglinida, Nateglinida
Glitazonas (tiazolidinedionas)	Pioglitazona, Rosiglitazona
Inibidores de DPP-4	Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina,Alogliptina
Agonistas do GLP-1	Semaglutida, Liraglutida, Dulaglutida, Exenatida, Lixisenatida
Inibidores de SGLT-2	Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina, Ertugliflozina

5.1.4. Metiglinidas (glinidas)

As meglitinidas, também conhecidas como glinidas, são fármacos se- cretagogos de ação rápida empregados geralmente visando o controle dos picos hiperglicêmicos pós-prandiais. Por apresentarem reduzido tempo de meia vida e efeito de curta duração, as meglitinidas estão associadas a um menor risco de indução de hipoglicemia entre as refeições quando comparadas às sulfoniluréias

A meglitinida é um grupo de substâncias derivadas do ácido benzóico (dentre as quais a repaglinida), que aumenta a secreção de insulina, com ação semelhante à da sulfoniuréia, bloqueando os canais de K_ATP da célula beta pancreática, mas atuando na subunidade reguladora desses canais em sítios de ligação diferente das sulfoniuréias (ARAÚJO et al., 2000).

Nos indivíduos com DM2 ocorre perda da secreção rápida ou precoce da insulina, responsável pela supressão da produção hepática da glicose, limitando a hiperglicemia pós-prandial e o hiperinsulinismo tardio, e melhorando a tolerância a glicose, com redução do risco de hipoglicemia interprandial. As meglitinidas restauram esta secreção e, portanto, diminuem a hiperglicemia pós-prandial, à qual tem sido atribuído papel importante na patogênese das complicações do DM (FERREIRA et al., 2014).

A Repaglinida foi o primeiro agente da classe a entrar no mercado. Embora tenha um mecanismo de ação semelhante ao das sulfoniluréias, a repaglinida liga-se a um sítio de ligação diferente no canal de potássio da célula beta e interage, pouco ou nada, com o canal de potássio do tecido cardiovascular (ao contrário do demonstrado por algumas sulfoniluréias). Permite mimetizar a fisiologia da secreção insulínica ao estimular uma secreção rápida e de curta duração de insulina tentando reproduzir a primeira fase de secreção, a qual encontra-se suprimida no diabetes estabelecido (DORNHORST, 2001; GELONEZE et al., 2006).

Essa ação intensa e de curta duração permite um tratamento que englobe a hiperglicemia pós-prandial, minimizando o risco de hipoglicemia entre as refeições. Em relação à redução da HbA1c, a repaglinida apresenta eficácia semelhante às sulfoniluréias. A repaglinida é agente de metabolismo hepático e, portanto, pode ser usada em pacientes com insuficiência renal.

5.1.5. Glitazonas (Tiazolidinedionas)

Tiazolidinedionas (TZD), popularmente conhecidas como glitazonas, são drogas amplamente utilizadas no tratamento do diabetes tipo 2 (DM tipo 2). Por meio da ação sobre PPAR-gama, são drogas que promovem maior sensibilidade à insulina no músculo periférico e redução da produção hepática de glicose, além de inibição da lipólise periférica em adipócitos, redução dos níveis de ácidos graxos livres e da adiposidade visceral, resultando em melhora de parâmetros glicêmicos e metabólicos nesses pacientes. São drogas indicadas no tratamento de pacientes com DM tipo 2, apresentando bons resultados na manutenção do controle glicêmico em longo prazo, em comparação com outras opções terapêuticas consagradas, como sulfoniluréias e metformina (DA SILVA; LAZARETTI-CASTRO, 2010).

Com as tiazolidinedionas rosiglitazona e pioglitazona, uma nova modalidade de tratamento para diabetes tipo 2 tornou-se disponível em muitos países. Como monoterapia, a glicemia de jejum e a hemoglobina glicosilada (HbA1c), em média, podem ser melhoradas em aproximadamente 40 mg/dl e quase 1%, respectivamente. Em combinação com outros agentes, sua eficácia é aditiva. As tiazolidinedionas reduzem a resistência à insulina não apenas no diabetes tipo 2, mas também em condições não diabéticas associadas à resistência à insulina, como a obesidade (STUMVOLL; HÄRING, 2002).

5.1.6. Inibidores da DPP-4 

Os inibidores da DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) são outra classe de medicamentos que atuam aumentando os níveis de incretinas, hormônios que promovem a secreção de insulina em resposta às refeições e suprimem a liberação de glucagon. Esta classe de medicamentos é valorizada pela baixa incidência de hipoglicemia e pelos benefícios adicionais no controle de peso (ALMEIDA; ALMEIDA, 2018).

Os inibidores da DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) são importantes medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), devido aos seus mecanismos de ação inovadores e benefícios adicionais para o controle glicêmico. Os inibidores da DPP-4 atuam aumentando os níveis endógenos das incretinas, hormônios que são degradados pela enzima DPP-4. As incretinas, como o GLP-1 e o GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), promovem a secreção de insulina e inibem a liberação de glucagon, resultando em uma redução dos níveis de glicose no sangue após as refeições (LISSI; ZANETTI, 2023).

Uma das principais vantagens dos inibidores da DPP-4 é a sua baixa incidência de hipoglicemia, uma vez que a secreção de insulina é aumentada de forma dependente da glicose. Além disso, esses medicamentos são geralmente bem tolerados, com efeitos colaterais mínimos, o que os torna uma opção terapêutica atraente para muitos pacientes com DM2. Estudos mostram que os inibidores da DPP4 também têm um impacto neutro sobre o peso corporal, o que é benéfico para pacientes que estão preocupados com o ganho de peso associado a outras terapias antidiabéticas (LISSI; ZANETTI, 2023).

Estas novas medicações, administradas em combinação com outros agentes antidiabéticos, como metformina, sulfoniluréias e/ou tiazolidinedionas (TZDs), podem ajudar a recuperar a homeostase glicêmica de pacientes com DM2 não-controlados (DAVIDSON, et al., 2008).

O primeiro fármaco desta classe aprovado para uso terapêutico em 2006 pelo FDA foi a sitaglipitina, obtida após uma série de otimizações estruturais a partir de ligantes identificados por triagem robotizada de alto rendimento. Hoje tem-se vildagliptina, saxagliptina, linagliptina e alogliptina.

Diferentemente de outras classes de antidiabéticos orais, o emprego destes fármacos não está associado ao ganho de peso ou à ocorrência de episódios de hipoglicemia. No entanto, um aumento na incidência de pancreatite e de infecções nos tratos respiratório e urinário tem sido relatado na literatura.

5.1.7. Agonistas do receptor GLP-1

Os agonistas do GLP-1, representam uma opção terapêutica inovadora, particularmente benéfica para pacientes com DM2 que também apresentam sobrepeso ou obesidade. São medicamentos que mimetizam a ação do GLP-1 endógeno. Estes agentes aumentam a secreção de insulina e inibem a liberação de glucagon de maneira dependente da glicose, além de retardar o esvaziamento gástrico e promover a saciedade, o que pode levar à perda de peso. Devido a estes múltiplos efeitos benéficos, os agonistas do GLP-1 são particularmente úteis para pacientes com DM2 que também apresentam sobrepeso ou obesidade. Além disso, alguns agonistas do GLP-1 demonstraram reduzir eventos cardiovasculares adversos em pacientes com alto risco cardiovascular (DIAS et al., 2016; LISSI; ZANETTI, 2023).

A eficácia dos agonistas do GLP-1 no controle glicêmico é bem documentada, com reduções significativas na hemoglobina glicada (HbA1c). Estes medicamentos são geralmente administrados por via injetável, o que pode ser uma barreira para alguns pacientes, embora novas formulações orais estejam sendo desenvolvidas. Os efeitos colaterais mais comuns incluem náusea e vômito, que tendem a diminuir com o tempo. A promoção da saciedade e a consequente perda de peso são vantagens significativas, especialmente em um cenário onde a obesidade é um fator de risco predominante para o DM2 (LISSI; ZANETTI, 2023).

Esses agentes são indicados principalmente em pacientes com DM2 que não atingem metas de hemoglobina glicada (HbA1c) com metformina isoladamente, ou que apresentam contraindicação ao seu uso. Além disso, são recomendados como escolha preferencial em indivíduos com doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica, dada sua capacidade de reduzir eventos cardiovasculares e retardar a progressão da doença renal (ELSAYED et al., 2023).

Entre os principais fármacos disponíveis no mercado estão a liraglutida, dulaglutida, semaglutida e exenatida. A semaglutida e a liraglutida, inclusive, têm aprovação para uso no tratamento da obesidade, mesmo na ausência de diabetes, graças ao seu impacto significativo na perda ponderal e na melhora dos parâmetros metabólicos (BURCELIN; GOURDY, 2017).

A estrutura química desses agentes pode ser classificada em dois grupos principais: os que compartilham semelhança estrutural com o GLP-1 humano (como liraglutida e semaglutida) e os derivados de exendina-4 (como a exenatida). Recentemente, surgiu a tirzepatida, um agonista duplo dos receptores de GLP-1 e GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose), com resultados promissores tanto em controle glicêmico quanto na redução de peso (WHARTON et al., 2023).

A farmacocinética desses fármacos varia conforme o agente: liraglutida é administrada diariamente, enquanto dulaglutida e semaglutida subcutânea são aplicadas semanalmente. A semaglutida também possui uma formulação oral aprovada, embora apresente menor biodisponibilidade e exija condições específicas para absorção adequada (MALM-ERJEFÄLT et al., 2010).

Em relação aos efeitos adversos, os mais comuns são gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia, geralmente autolimitados e associados ao início do tratamento. Prurido e eritema no local da aplicação também são frequentes com os agentes de ação prolongada. Episódios de hipoglicemia são raros quando usados isoladamente, mas podem ocorrer com uso concomitante de insulina ou sulfonilureias, exigindo ajuste da dose (FILIPPATOS et al., 2014).

Dados de metanálises indicam associação entre o uso prolongado de agonistas de GLP-1 e maior risco de doenças da vesícula biliar, especialmente com altas doses. Ainda que pouco frequente, há relatos de pancreatite associada ao uso desses fármacos, sendo contraindicado em pacientes com história prévia da condição (HE et al., 2022).

O uso é contraindicado em gestantes, em indivíduos com gastroparesia grave e em pacientes com histórico pessoal ou familiar de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2ª/2B) ou carcinoma medular de tireoide, devido ao risco teórico de estimulação das células C da tireoide observado em modelos animais (BJERRE KNUDSEN et al., 2010).

A FDA também emitiu alertas sobre a manipulação de formulações de semaglutida em farmácias, citando casos de sobredosagem acidental e efeitos adversos graves, como vômitos intensos e desidratação. A orientação é evitar o uso de versões manipuladas, preferindo as formulações comerciais padronizadas e seguras (LAMBSON et al., 2023).

Por fim, é essencial o monitoramento clínico dos pacientes em uso desses fármacos. Deve-se acompanhar regularmente a HbA1c, função renal e sinais clínicos sugestivos de pancreatite. Para procedimentos cirúrgicos eletivos, recomenda-se a suspensão temporária dos agonistas do GLP-1, considerando seu efeito de retardo do esvaziamento gástrico e o consequente risco de aspiração (CROWLEY et al., 2023).

5.1.8. Inibidores de SGLT-2

Em 1996, pesquisadores japoneses desenvolveram as gliflozinas, análogas da florizina, um composto proveniente da casca da macieira. Demonstraram a capacidade destas substâncias de inibir os canais SGLT2 localizados no túbulo contorcido proximal do néfron, e provocar glicosúria, abrindo uma perspectiva de uso nos indivíduos portadores de diabetes mellitus (DM). Desde então, várias gliflozinas foram sintetizadas (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, entre outras) (CARVALHO; HEILBERG, 2024).

Com isso, um grande avanço significativo no tratamento do DM2 foi a introdução dos inibidores do SGLT2. Esses medicamentos não apenas melhoram o controle glicêmico, mas também têm demonstrado benefícios cardiovasculares e renais significativos (ALMEIDA; ALMEIDA, 2018).

Figura 4 – Ação dos inibidores do cotransportador sódio glicose no néfron proximal.
Fonte: KIM; KIM (2022). 

Recentemente, os inibidores do SGLT2 ganharam destaque no tratamento do DM2. Eles funcionam ao impedir a reabsorção de glicose nos rins, promovendo sua excreção na urina. Além de melhorar o controle glicêmico, esses medicamentos têm demonstrado benefícios adicionais, como redução do peso corporal e da pressão arterial, além de efeitos positivos na função cardíaca e renal, além de seu papel na redução dos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) em uma média de 0,4 a 0,7%, os inibidores do SGLT2 demonstraram benefícios adicionais em estudos clínicos de larga escala (ROCHA et al., 2023).

Evidenciou-se ainda eficácia na redução da proteinúria, das hospitalizações por insuficiência cardíaca, da progressão da nefropatia e da mortalidade por todas as causas na população em geral (FREITAS et al., 2024).

6 CONCLUSÃO

O presente trabalho realizou uma ampla revisão sobre as principais opções farmacoterapêuticas disponíveis para o manejo do diabetes mellitus tipo 2 (DM2), doença crônica de elevada prevalência e grande impacto sobre a morbimortalidade mundial. A análise crítica da literatura permitiu compreender a evolução das terapias disponíveis, seus mecanismos de ação, perfil de segurança, eficácia clínica e benefícios adicionais que extrapolam o controle glicêmico.

Entre as principais conclusões, destaca-se a consolidação da metformina como fármaco de primeira linha, especialmente por sua eficácia, segurança e baixo custo. Entretanto, o cenário atual do tratamento do DM2 tem avançado significativamente com a incorporação de novas classes de medicamentos. Os inibidores da DPP-4, os agonistas do GLP-1 e os inibidores do SGLT2 representam avanços terapêuticos importantes, pois atuam de forma mais fisiológica e estão associados a menores riscos de hipoglicemia e benefícios cardiorrenais expressivos.

Em relação às novidades, os agonistas do GLP-1 têm demonstrado impacto positivo não apenas no controle glicêmico, mas também na redução do peso corporal, na saciedade e na proteção cardiovascular, sendo especialmente úteis em pacientes com obesidade ou risco cardiovascular elevado. Já os inibidores de SGLT2 vêm se consolidando como parte essencial do tratamento de pacientes com DM2 e insuficiência cardíaca ou doença renal crônica, independentemente da presença de hiperglicemia, demonstrando benefícios adicionais que vão além da glicemia.

No que se refere à relevância clínica, o estudo confirma que o tratamento do DM2 não pode mais ser pautado apenas nos níveis de glicose, mas deve envolver uma abordagem integrada e personalizada, considerando as comorbidades, o risco de eventos cardiovasculares e a qualidade de vida do paciente. Nesse sentido, o manejo farmacológico deve estar inserido em um contexto de cuidado multiprofissional, com foco na educação em saúde, adesão ao tratamento e autocuidado.

Os insights para novas pesquisas incluem a necessidade de investigar o uso precoce de terapias combinadas em fases iniciais da doença, a eficácia de determinadas classes em populações especiais (como idosos, pacientes com hepatopatia ou doença renal avançada), e o papel da farmacogenia na escolha individualizada dos medicamentos. Além disso, a real efetividade dessas intervenções na prática clínica — fora dos grandes ensaios clínicos — ainda carece de mais estudos populacionais e de mundo real (real-world data).

Do ponto de vista acadêmico e científico, esta revisão contribui para a atualização de conhecimentos essenciais à prática médica atual, especialmente para residentes e profissionais em formação. Ao compilar evidências recentes, o trabalho oferece subsídios teóricos e práticos para a tomada de decisão clínica baseada em evidências, favorecendo uma abordagem centrada no paciente, mais segura, eficaz e condizente com as diretrizes contemporâneas de tratamento.

Assim, conclui-se que conhecer em profundidade as opções farmacológicas para o tratamento do DM2 é imprescindível para o manejo adequado da doença. A escolha do fármaco ideal deve considerar não apenas a glicemia, mas o paciente como um todo, priorizando abordagens que contribuam para melhorar a qualidade de vida, prevenir complicações e reduzir desfechos clínicos adversos.

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