INNOVATIONS IN COPD TREATMENT: EVIDENCE ON THE EFFICACY OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS – ROFLUMILAST AND ENSIFENTHRINE
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202504281530
Maria Alice Vieira Melo de Lima1
Thays Costa Gomes2
Jeanille Seixas Xavier Abrantes Diniz3
Ubiraídys de Andrade Isidório4
Ankilma do Nascimento Andrade Feitosa5
Marta Lígia Vieira Melo6
Resumo
OBJETIVO: Verificar, na literatura, evidências acerca da eficácia dos inibidores da fosfodiesterase – roflumilaste e ensifentrina – em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). MÉTODO: Revisão integrativa da literatura, com busca realizada nas bases de dados PubMed, entre março e abril de 2025, utilizando os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “Phosphodiesterase 4 Inhibitors”, “Phosphodiesterase 3 Inhibitors” e “Chronic obstructive pulmonary disease”, combinados pelo operador booleano AND. Os critérios de inclusão consideraram artigos publicados entre 2020 e 2025, sem restrição de idioma, e excluíram-se teses, dissertações, cartas ao editor e textos incompletos. Inicialmente foram encontrados 70 estudos, dos quais 27 foram lidos na íntegra e apenas 7 compuseram a revisão. RESULTADOS: Os estudos analisados evidenciaram que o roflumilaste, inibidor seletivo da PDE4 de uso oral, apresenta eficácia na redução de exacerbações e melhora da função pulmonar em pacientes com DPOC grave e fenótipo inflamatório neutrofílico, embora com limitações relacionadas a efeitos adversos gastrointestinais. Já a ensifentrina, com ação dupla sobre PDE3 e PDE4 e administração inalatória, demonstrou perfil de segurança favorável, melhora significativa do VEF1, redução da dispneia, menor necessidade de medicação de resgate e impacto positivo na qualidade de vida. Foi também eficaz em regimes combinados com broncodilatadores de longa ação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os inibidores da fosfodiesterase representam alternativas terapêuticas promissoras para o manejo da DPOC, principalmente em pacientes com formas moderadas a graves da doença. A escolha do tratamento deve considerar o perfil inflamatório, a tolerabilidade e as comorbidades do paciente. Estudos adicionais são necessários para confirmar sua segurança e eficácia em longo prazo, ampliando as possibilidades terapêuticas baseadas em evidências.
Palavras-chave: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Ensifentrina. Inibidores da Fosfodiesterase. Roflumilaste.
1. INTRODUÇÃO
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma condição heterogênea e complexa com alta prevalência, caracterizada por inflamação e remodelamento das vias aéreas com destruição alveolar. Sua etiologia é multifatorial, resultante da interação de fatores genéticos, principalmente a deficiência de α-1 antitripsina, e aspectos ambientais, com destaque para o tabagismo e a exposição a partículas tóxicas e gases poluentes (Meincke et al., 2022).
Apesar de prevenível e tratável, consiste em uma das três principais causas de morte em todo o mundo, representando um importante desafio de saúde pública, com impacto significativo na qualidade de vida. Estima-se que o aumento da prevalência de tabagismo em países de baixa e média renda, juntamente com o envelhecimento da população em países de alta renda, resultará em mais de 5,4 milhões de mortes anuais por DPOC e condições relacionadas até 2060 (Venkatesan, 2023)
O quadro clínico da DPOC inclui dispneia, tosse e produção de expectoração, com presença de obstrução ao fluxo aéreo na espirometria. A história natural da doença cursa com exacerbações, que podem ser leves, moderadas ou graves, necessitando de internação. As exacerbações fazem crescer a taxa de progressão da doença, aumentando o declínio anual da função pulmonar e levando a um pior prognóstico, sendo associadas a uma maior chance de hospitalizações e de reinternações, e aumento da taxa de mortalidade (Hu et al., 2020).
Esses episódios consistem em um agravamento súbito dos sintomas respiratórios e são frequentemente causados por infecções das vias respiratórias, agentes ambientais, como poluição atmosférica e umidade relativa do ar, uso inadequado de medicamentos e intercorrências de morbidades associadas (Garske et al., 2018).
Nos últimos anos, novas abordagens terapêuticas têm sido exploradas, focando na modulação de processos moleculares específicos da inflamação e da broncoconstrição, que desempenham um papel central na DPOC. Dentre essas inovações, os inibidores da fosfodiesterase (PDE) surgem como terapias complementares ou alternativas às opções tradicionais, como broncodilatadores beta-agonistas e corticosteroides inalatórios (Cazzola, et al. 2023).
As enzimas fosfodiesterases desempenham papel essencial na regulação dos níveis intracelulares de AMPc e GMPc, moléculas envolvidas em processos inflamatórios, tônus da musculatura lisa e secreção de muco. A PDE4 está presente principalmente em células inflamatórias das vias aéreas, sendo alvo do roflumilaste, um inibidor seletivo já aprovado para pacientes com DPOC grave e exacerbações recorrentes. Sua ação está associada à redução da inflamação pulmonar, melhora da função respiratória e diminuição da frequência de agravamentos da doença. Adicionalmente, esse fármaco pode ativar vias nervosas inibitórias que ajudam a proteger os brônquios, ampliando seu potencial terapêutico (Lee, 2025).
Já a ensifentrina representa uma inovação promissora por atuar simultaneamente sobre as isoformas PDE3 e PDE4. Essa ação dupla proporciona benefícios amplos: enquanto a inibição da PDE4 reduz a inflamação, a inibição da PDE3 promove broncodilatação por meio do relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas, graças ao aumento de AMPc e GMPc. Ensaios clínicos recentes indicam que a ensifentrina melhora a função pulmonar e alivia sintomatologia, sendo especialmente útil como adjuvante às terapias tradicionais (Faruqi; Khan; Mannino, 2024).
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma condição respiratória de alta prevalência, relacionada a internações frequentes e elevada mortalidade. Embora existam tratamentos disponíveis, muitos pacientes permanecem sintomáticos e sujeitos a exacerbações. Nesse contexto, os inibidores da fosfodiesterase surgem como potenciais alternativas terapêuticas. No entanto, a incorporação desses medicamentos à prática clínica ainda requer maior embasamento científico, especialmente quanto à eficácia e segurança em diferentes perfis de pacientes. Assim, este estudo, cujo objetivo é verificar evidências acerca da eficácia dos inibidores da fosfodiesterase em pacientes com DPOC, se justifica pela importância de contribuir para o aprimoramento da conduta terapêutica na DPOC e ampliar as opções de manejo baseado em evidências.
2. MÉTODO
Trata-se de uma revisão integrativa da literatura realizada nos meses de março e abril de 2025, a partir de um levantamento bibliográfico de artigos científicos publicados nos periódicos indexados na base de dados da PubMed orientados pela seguinte pergunta norteadora: “Qual a eficácia dos inibidores da fosfodiesterase – roflumilaste e ensifentrina – no tratamento da DPOC?”.
Para realização da pesquisa foram utilizados como descritores em ciências da saúde: “Phosphodiesterase 4 Inhibitors” “Phosphodiesterase 3 Inhibitors”e “Chronic obstructive pulmonary disease”. Os operadores booleanos AND e OR foram usados para cruzamento entre os termos, articulados da seguinte forma: (Phosphodiesterase 4 Inhibitors OR Phosphodiesterase 3 Inhibitors) AND Chronic obstructive pulmonary disease.
Ao total foram encontrados 70 estudos por meio da estratégia de busca. Os critérios de inclusão foram: artigos publicados no período de 2020 a 2025, sem restrição de idioma. Foram excluídas teses, dissertações, cartas ao editor e textos incompletos.
Após aplicação dos critérios de elegibilidade, a análise dos resultados foi feita, inicialmente, por meio dos títulos e resumos dos artigos, seguindo com leitura completa, conforme o fluxograma da Figura 1. Ao final da avaliação, foram selecionados 7 estudos para elaboração da presente revisão.
Os artigos incluíram diferentes delineamentos metodológicos: ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados, estudos observacionais longitudinais e retrospectivos, além de metanálises.
Figura 1: Fluxograma de Seleção dos Artigos
Fonte: Elaboração do Autor
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES
A presente revisão incluiu sete estudos publicados entre 2021 e 2025. De acordo com as evidências reunidas, os inibidores da fosfodiesterase têm mostrado resultados variados no tratamento da DPOC, com destaque para o roflumilaste e a ensifentrina, pelo seu mecanismo de ação e potencial terapêutico. Dentre os estudos, quatro abordaram o uso do roflumilaste (inibidor seletivo da PDE4), enquanto três investigaram a ensifentrina, um fármaco com dupla ação inibitória sobre PDE3 e PDE4.
Lee et al. (2024) destacaram que o roflumilaste demonstrou reduzir a frequência de exacerbações, especialmente em pacientes com um fenótipo inflamatório neutrofílico, o que sugere que o fármaco é mais eficaz em formas graves da doença. No entanto, os efeitos adversos, como náuseas e diarreia, são um desafio significativo, dificultando a adesão ao tratamento. Esses efeitos podem ser particularmente problemáticos em pacientes com histórico de doenças gastrointestinais, o que limita o uso contínuo do fármaco em muitos casos.
Embora esteja comprovada a sua eficácia na redução das exacerbações, a relação entre efeitos adversos e descontinuação do tratamento é uma questão central quando se discute o roflumilaste, já que muitos pacientes, especialmente aqueles com problemas gastrointestinais preexistentes, não conseguem manter o uso do medicamento. Essa observação reforça a necessidade de estratégias para melhorar a aderência ao tratamento, seja por meio de ajustes nas dosagens ou pela busca de alternativas mais bem toleradas (Garbe et al., 2024)
Zeng, Bai e Zou (2022) realizaram uma meta-análise sobre o impacto do roflumilaste em pacientes com DPOC grave em uso de ICS/LABA, concluindo que, embora o roflumilaste tenha melhorado a função pulmonar e reduzido as exacerbações, ele foi associado a efeitos adversos, como diarreia e dor de cabeça. Esses achados indicam a necessidade de monitoramento cuidadoso ao utilizar o roflumilaste como terapia adjuvante.
A importância da personalização do tratamento é ressaltada por Han et al. (2022), que observaram que o perfil inflamatório do paciente (como o tipo de células inflamatórias predominantes) pode influenciar significativamente a eficácia do roflumilaste. Eles argumentam que a avaliação do fenótipo inflamatório pode ser uma ferramenta crucial para selecionar o tratamento adequado, especialmente em casos de DPOC grave. A estratégia de personalizar o tratamento, levando em consideração não só a severidade da doença, mas também fatores como as comorbidades do paciente, pode maximizar a eficácia dos inibidores da fosfodiesterase.
Por outro lado, Sciurba et al. (2025) observaram que a ensifentrina se apresenta como uma alternativa de administração inalatória, de mecanismo de ação mais amplo, atuando tanto nas isoenzimas PDE3 quanto PDE4, o que contribui para seus efeitos broncodilatadores e anti-inflamatórios. A ensifentrina não só melhora a função pulmonar, mas também apresenta uma tolerabilidade superior em comparação ao roflumilaste. Em seu estudo, os pacientes relataram menos efeitos adversos, o que pode representar uma vantagem terapêutica significativa, especialmente em uma população com dificuldades de aderir a tratamentos devido aos efeitos colaterais. A ensifentrina se mostrou particularmente eficaz na melhoria da qualidade de vida dos pacientes, um aspecto importante no manejo da DPOC, onde a experiência do paciente é um fator determinante no sucesso do tratamento.
Mahler et al. (2024) conduziram um estudo focado na melhoria da dispneia em pacientes com DPOC, e os resultados mostraram que a ensifentrina proporcionou uma redução significativa na sensação de falta de ar. Este estudo indicou que a ensifentrina não só melhora a função pulmonar, mas também proporciona alívio dos sintomas mais incapacitantes da DPOC, como a dispneia, que afeta diretamente a qualidade de vida dos pacientes. A redução no uso de medicações de resgate, como broncodilatadores de ação rápida, foi outro benefício observado, o que pode representar uma melhoria significativa no manejo diário da doença.
Fátima et al. (2025) conduziram uma meta-análise que avaliou a eficácia da ensifentrina, um inibidor dual das enzimas PDE3 e PDE4, em pacientes com DPOC. A análise incluiu quatro ensaios clínicos randomizados envolvendo 2.020 pacientes e demonstrou que a ensifentrina na dose de 3 mg promoveu melhorias significativas no pico de VEF1, no VEF1 matinal, no índice de dispneia (TDI) e na qualidade de vida, avaliada pelo questionário SGRQ-C. Além disso, o fármaco foi associado à redução do risco de exacerbações, com um perfil de segurança comparável ao placebo. Esses resultados apontam a ensifentrina como uma terapia eficaz e bem tolerada, com potencial de atuação tanto em monoterapia quanto em regimes combinados.
Yappalparvi et al. (2025) também realizaram uma meta-análise para investigar a segurança e a eficácia da ensifentrina em pacientes com DPOC. A análise demonstrou que a administração de 3 mg do medicamento resultou em melhora estatisticamente significativa da função pulmonar (VEF1), redução da dispneia (TDI) e melhor qualidade de vida (SGRQ-C). Além disso, não houve aumento significativo na incidência de eventos adversos quando comparado ao placebo, o que reforça seu perfil de segurança. A combinação de eficácia clínica e baixa ocorrência de efeitos adversos reforça a relevância da ensifentrina como opção terapêutica, especialmente para pacientes com dificuldade de adesão a regimes com efeitos colaterais mais marcantes.
Ramos et al. (2024), por meio de uma revisão sistemática e meta-análise com três ensaios clínicos randomizados e controlados, avaliaram a eficácia da associação entre ensifentrina e tiotrópio em comparação com o uso isolado de tiotrópio. O estudo incluiu 528 pacientes com DPOC e demonstrou que a adição de ensifentrina proporcionou melhora significativa no pico de VEF1 no primeiro dia de uso e na média da área sob a curva (ASC 0–12h), sem aumento significativo na ocorrência de eventos adversos. A análise de subgrupos indicou que tanto doses baixas quanto altas de ensifentrina foram eficazes, sugerindo flexibilidade no ajuste terapêutico conforme o perfil clínico do paciente. Os autores concluem que a associação ENS+TIO é segura e potencialmente vantajosa em estratégias combinadas de tratamento da DPOC.
Além disso, a pesquisa de Anzueto et al. (2023) mostrou que a ensifentrina, quando combinada com broncodilatadores de longa ação (LAMA e LABA), resultou em uma melhora substancial no controle das exacerbações e na função pulmonar. Essa combinação terapêutica demonstrou ser particularmente útil para pacientes com DPOC moderada a grave, destacando o potencial da ensifentrina em estratégias combinadas. O estudo sugere que, além de ser eficaz isoladamente, a ensifentrina pode ter um papel crucial em um esquema terapêutico que envolva múltiplos medicamentos, o que poderia ser uma solução viável para pacientes com DPOC de difícil controle.
Uma análise de Dransfield et al. (2025), realizada em um subgrupo de pacientes com DPOC moderada a grave em uso de LAMA ou LABA + ICS, também confirmou que a combinação terapêutica com ensifentrina resultou em uma melhora significativa na função pulmonar e na qualidade de vida. A adição de ensifentrina ao esquema de tratamento reduziu as exacerbações da doença e proporcionou uma melhor experiência para os pacientes, com efeitos adversos comparáveis ao placebo, o que fortaleceu a sua posição como uma alternativa eficaz e bem tolerada. Esses dados convergem com os resultados de outros estudos, que demonstraram que a ensifentrina pode ser uma importante adição às terapias de manutenção da DPOC, aumentando a eficácia no controle da doença, especialmente quando combinada com outros broncodilatadores.
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Evidencia-se que os inibidores da fosfodiesterase representam um avanço relevante no manejo farmacológico da DPOC. O roflumilaste, inibidor seletivo da PDE4 com administração oral, apresenta efeito anti-inflamatório sistêmico útil em pacientes com DPOC grave e fenótipo inflamatório neutrofílico, embora os efeitos adversos gastrointestinais, como náuseas e diarreia, limitem sua adesão. Já a ensifentrina, administrada por via inalatória, inibe simultaneamente as isoformas PDE3 e PDE4, proporcionando ação broncodilatadora e anti-inflamatória com melhor tolerabilidade. Estudos recentes evidenciam que a ensifentrina melhora significativamente o VEF1, alivia a dispneia, reduz a necessidade de medicação de resgate e eleva a qualidade de vida, sendo promissora como adjuvante às terapias combinadas em pacientes com DPOC moderada a grave e de difícil controle.
Do ponto de vista prático, a incorporação desses agentes deve ser criteriosamente considerada com base na estratificação do risco exacerbador, fenótipo clínico-inflamatório, perfil de comorbidades e tolerabilidade individual. A via inalatória da ensifentrina favorece sua inclusão em esquemas terapêuticos escalonados, enquanto o uso oral do roflumilaste exige avaliação clínica rigorosa quanto a efeitos adversos e possível descontinuidade.
Assim, a individualização do tratamento continua sendo um pilar essencial, de modo que a escolha terapêutica deve considerar a gravidade da doença, histórico de exacerbações, via de administração mais adequada, tolerabilidade e preferências do paciente. É fundamental que a prescrição desses fármacos seja acompanhada de educação do paciente, monitoramento clínico-laboratorial e avaliação periódica da resposta terapêutica.
Ainda são necessárias investigações clínicas através de ensaios clínicos de longo prazo, multicêntricos, de maior amostra, que avaliem a segurança, custo-efetividade e impacto na progressão da doença. Tais evidências são essenciais para consolidar a posição desses fármacos nas recomendações futuras das diretrizes GOLD e para ampliar as opções terapêuticas de forma segura e eficaz na prática clínica.
REFERÊNCIAS
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1Discente do Curso de Medicina do Centro Universitário Santa Maria, Cajazeiras- PB, Brasil. E-mail: malicevmelo@gmail.com ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2393-686X
2Médica pelo Centro Universitário Santa Maria – Cajazeiras, PB. Especialista em Medicina de Emergência pela Associação Brasileira de Medicina de Emergência. Coordenadora de Cuidado de Pacientes Críticos do Hospital Regional de Cajazeiras , Brasil. Docente do Curso de Medicina do Centro Universitário Santa Maria, Cajazeiras- PB, Brasil. E-mail: thaysgomesemerg@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-1429-9679
3Médica pelo Centro Universitário Santa Maria – Cajazeiras, PB. Especialista em Clínica Médica pelo Hospital Lauro Wanderley, vinculado à Universidade Federal da Paraíba. Preceptora do rodízio de Clínica Médica no Internato do Centro Universitário Santa Maria, Cajazeiras- PB, Brasil. E-mail: jeanille.seixas.JS@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1573-8203
4Doutor em Ciências da Saúde pela Faculdade de Medicina do ABC (2023). Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Cruzeiro do Sul (2013). Graduado em Fisioterapia pelo Centro Universitário de João Pessoa (2005). Docente do Curso de Medicina do Centro Universitário Santa Maria, Cajazeiras- PB, Brasil. E-mail: ubiraidys_1@hotmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6569-3168
5Pós-doutorado pela Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). Doutora em Ciências da Saúde pela Faculdade de Medicina do ABC. Mestre e graduada em Licenciatura em Enfermagem pela (UFPB). Especialista em Auditoria em Serviços de Saúde e em Saúde da Família pela UFPB. Especialista em Processos Educacionais na Saúde pelo Sírio libanês. Graduada em Enfermagem pela Faculdade Santa Emília de Rodat. Docente do Curso de Medicina do Centro Universitário Santa Maria, Cajazeiras- PB, Brasil. E-mail: ankilma@fsmead.com.br . ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4751-2404
6Mestre em Saúde Coletiva pela Universidade Católica de Santos – SP (UNISANTOS-SP). Especialista em Recursos Cinesioterapêuticos pela Universidade Federal da Paraíba (UFPB) e Graduada em Fisioterapia pela Universidade Estadual da Paraíba (UEPB). Docente do Curso de Medicina do Centro Universitário Santa Maria, Cajazeiras- PB, Brasil. E-mail: martaligiafisio@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5882-3291