POSTERIOR SEGMENT FINDINGS IN DENGUE FEVER: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF PREVALENCE.
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202504071311
Rafaella Rehem Machado¹; Hermelino L. de Oliveira Neto²; João Lucas de M. Leal Moreira³; Fernanda Santos da Anunciação⁴; Deivyd Vieira Silva Cavalcante⁵; Thiago Melo Militão⁶; Orientador: Prof. Dr. Hermelino Lopes de Oliveira Neto.
RESUMO
Introdução: A dengue é uma doença viral com sintomas como febre, cefaleias, dores musculares, dor retro ocular e erupções cutâneas. Complicações oculares, mais frequentes na dengue grave, incluem hemorragias maculares e retinianas, relacionadas à baixa contagem de plaquetas e podendo levar a condições como neurite óptica (OPAS, 2024). Considerando seus possíveis efeitos na saúde ocular, este estudo visa oferecer uma análise abrangente e atualizada sobre a interferência da dengue no segmento ocular posterior.
Objetivo: Avaliar por meio de uma revisão sistemática e metanálise a prevalência e o impacto das afecções do segmento posterior ocular em pacientes com dengue.
Métodos: Conduzimos uma revisão sistemática e meta-análise. Foram pesquisadas as bases de dados PubMed, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials em busca de artigos que mostrassem afecções do segmento posterior e que incluíssem pacientes diagnosticados com dengue. Além disso, os estudos foram considerados somente se relatassem quaisquer resultados clínicos de interesse. Relatos de casos foram excluídos. A análise estatística foi realizada utilizando o software RStudio versão 4.3.2.
Resultados: Foram identificados 341 registros, dos quais 34 artigos foram incluídos, compreendendo um total de 1501 pacientes. A maculopatia apresentou uma proporção de 32,24% [IC 95%: 14,10% – 58,20%], I² = 95%, P < 0,01. Hemorragia macular mostrou uma proporção de 16,35% [IC 95%: 0,52% – 88,03%], I² = 96%, P < 0,01. Hemorragia na retina apresentou uma proporção de 29,25% [IC 95%: 15,62% – 48,01%], I² = 90%, P < 0,01. Outros desfechos como edema macular, manchas algodonosas, edema de disco, embainhamento vascular, neuropatia óptica e hemorragia sub-hialoide também foram analisados, mostrando variadas proporções e níveis de heterogeneidade.
Conclusão: Em pacientes com acometimento de segmento posterior devido à dengue, a prevalência de acometimentos oculares foi significativa. A observação dos desfechos indica que o envolvimento do segmento posterior é uma condição comum entre esses pacientes destacando a alta prevalência de complicações como maculopatia e hemorragia retiniana. A prevalência encontrada sublinha a importância de monitorar complicações oculares em pacientes com dengue, destacando a necessidade de avaliações oftalmológicas detalhadas para melhor compreensão e manejo dessas manifestações.
Palavras chave: Dengue, segmento posterior, edema macular, hemorragia retiniana, maculopatia, hemorragia macular, manchas algodonosas, embainhamento vascular, neuropatia óptica, edema de disco.
SUMMARY
Introduction: Dengue is a viral disease with symptoms such as fever, headache, muscle pain, retroocular pain, and skin rashes. Ocular complications, more frequent in severe dengue, include macular and retinal hemorrhages, related to low platelet counts and which can lead to conditions such as optic neuritis (PAHO, 2024). Considering its possible effects on ocular health, this study aims to provide a comprehensive and updated analysis on the interference of dengue in the posterior ocular segment.
Objective: To assess, through a systematic review and meta-analysis, the prevalence and impact of posterior ocular segment disorders in patients with dengue.
Methods: We conducted a systematic review and meta-analysis. The PubMed, Embase, and Cochrane Central Register of Controlled Trials databases were searched for articles showing posterior segment disorders and including patients diagnosed with dengue. In addition, studies were considered only if they reported any clinical outcomes of interest. Case reports were excluded. Statistical analysis was performed using RStudio software version 4.3.2.
Results: A total of 341 records were identified, of which 34 articles were included, comprising a total of 1501 patients. Maculopathy showed a proportion of 32.24% [95% CI: 14.10% – 58.20%], I² = 95%, P < 0.01. Macular hemorrhage showed a proportion of 16.35% [95% CI: 0.52% – 88.03%], I² = 96%, P < 0.01. Retinal hemorrhage showed a proportion of 29.25% [95% CI: 15.62% – 48.01%], I² = 90%, P < 0.01. Other outcomes such as macular edema, cotton-wool spots, disc edema, vascular sheathing, optic neuropathy, and subhyaloid hemorrhage were also analyzed, showing varying proportions and levels of heterogeneity.
Conclusion: In patients with posterior segment involvement due to dengue, the prevalence of ocular involvement was significant. The observation of the outcomes indicates that posterior segment involvement is a common condition among these patients, highlighting the high prevalence of complications such as maculopathy and retinal hemorrhage. The prevalence found underscores the importance of monitoring ocular complications in patients with dengue, highlighting the need for detailed ophthalmological evaluations to better understand and manage these manifestations.
Keywords: Dengue, posterior segment, macular edema, retinal hemorrhage, maculopathy, macular hemorrhage, cotton-wool spots, vascular sheathing, optic neuropathy, disc edema.
1. INTRODUÇÃO
Segundo a Organização Pan-Americana de Saúde, a dengue é uma doença viral aguda transmitida principalmente pela fêmea infectada do mosquito Aedes aegypti, cujos sintomas incluem febre alta, cefaleias severas, mialgias, artralgias, náuseas, vômitos, dores retro oculares e erupções cutâneas (OPAS, [s.d.]). De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), o número global de casos de dengue alcançou 7,6 milhões, com 3,5 milhões confirmados por testes laboratoriais e um total de 3.680 mortes. O aumento mais significativo foi registrado nas Américas, onde o número de casos ultrapassou 7 milhões até o final de abril de 2024.
No Brasil, a dengue representa uma preocupação constante. Dados divulgados pelo Ministério da Saúde indicam que o país já contabilizou mais de 3 milhões de casos em 2024. Enquanto alguns estados e o Distrito Federal mostram uma tendência de redução, outros, como Bahia, Alagoas, Pernambuco e Maranhão, enfrentam um aumento no número de casos. Além disso, pesquisas recentes indicam que a dengue está se propagando para as regiões sul e centro-oeste do Brasil, áreas historicamente menos afetadas pela doença. Este avanço está correlacionado ao aumento da ocorrência de eventos climáticos extremos, como secas e inundações (IGESDF, [s.d.]).
A infecção aguda da dengue é causada por um Flavivirus da família Flaviviridae, sendo representado por 04 sorotipos: Den 1, Den 2, Den 3, Den 4. O seu ciclo de transmissão é homem – Aedes aegypti – homem. O mosquito transmite o vírus de 8 a 12 dias após o contato com sangue e permanece infectado até o final da sua vida (FARIAS; FRANÇA; FONSECA, 2021).
A transmissibilidade no homem tem início um dia antes do aparecimento da febre e permanece até o 6º dia de doença. Compreendendo um período de incubação de 3 a 15 dias (FARIAS; FRANÇA; FONSECA, 2021). Apresenta-se em diferentes formas clinicas, sendo elas: Infecção inaparente (assintomática); Dengue Clássica, caracterizada por febre alta de inicio abrupto, acompanhada de dor retro orbitária, cefaléia, prostação, mialgia, exantema maculopapular, dentro outros; e Dengue Hemorrágica, que se apresenta com manifestações hemorrágicas, que surgem em pacientes com dengue clássica (Grau I – prova do laço positiva; Grau II – sangramentos espontâneos leves; Grau III – insuficiência circulatória; Grau IV – choque).
O vírus da dengue entra na célula pelo processo de endocitose e fagocitose, replicando-se no citoplasma celular, após um período de latência de 12 a 16 horas. Nos lipossomos, ocorre tradução do RNA em poliproteínas virais. Muitos tecidos podem ser envolvidos devido a expressão dos antígenos virais no fígado, no linfonodo, no baço e na medula óssea, sugeridos, assim, em estudos imunopatológicos (MARTINS et al., 2016).
Para a proteção e a cura da infecção por dengue, a resposta humoral é importante. Para a destruição dos vírus, os anticorpos atuam como mediadores dos fenômenos de citotoxicidade, por meio de seus receptores (MARTINS et al., 2016).
No que se refere aos problemas oculares, mais frequentes em casos de dengue hemorrágica, percebe-se que ocorrem devido à redução no número de plaquetas, o que pode contribuir para hemorragias na superfície do olho, na retina ou no interior do globo ocular. Caso afete o nervo óptico, a dengue pode causar a neurite óptica, uma inflamação que pode acometer ambos os olhos e levar à perda de visão (Instituto Assad Rayes, [s.d.]). A redução da capacidade ocular manifesta-se desde um leve embaçamento visual até uma perda significativa da visão, ocorrendo no início dos sintomas ou mesmo após alguns meses. De acordo com a literatura, os acometimentos mais comuns são edemas maculares e hemorragias maculares, retinianas e subconjuntivais, enquanto achados como maculopatia exsudativa, neurite óptica e manchas de Roth se enquadram nas manifestações mais raras (Singh et al., 2022; Aragão et al., 2010).
A comprovação diagnóstica se dá por meio de dados clínicos e epidemiológicos, juntamente com o isolamento do vírus, ou Testes sorológicos, ou Demonstração de Anticorpos no soro ou em amostras de necropsia por imuno-histoquímica.
A dengue é uma doença de notificação compulsória. De acordo com o Ministério da Saúde, no Brasil, a definição de casos deve seguir algumas definições clínico-laboratoriais (FARIAS; FRANÇA; FONSECA, 2021).
Ademais, faltam na literatura metanálises que abordem esse tema de forma ampla, e a justificativa para este estudo consiste na importância de melhor compreender o impacto e a prevalência de alterações provocadas pela dengue no segmento posterior ocular, incluindo as afecções já mencionadas e outras potencialmente encontradas. Entender a prevalência dessas complicações não só contribuirá para o conhecimento científico, mas também fornecerá dados sobre a diversidade geográfica e o perfil clínico das afecções oculares associadas à dengue, identificando lacunas de pesquisa e orientando futuras investigações. Além de fornecer o conhecimento e o reconhecimento a respeito das afecções do segmento posterior ocular aos médicos oftalmologistas, diante de uma doença tão frequente no dia a dia da prática clínica do médico brasileiro. Em um cenário onde a ocorrência de eventos climáticos extremos está aumentando e influenciando a disseminação da dengue para regiões anteriormente menos afetadas, a compreensão detalhada dessas complicações oculares torna-se ainda mais relevante, sobretudo para a formulação de políticas públicas de saúde ocular associadas a essa endemia. Considerando a ampla disseminação da doença e seus possíveis efeitos na saúde ocular, este estudo visa oferecer uma análise abrangente e atualizada sobre a interferência da dengue no segmento ocular posterior, o que poderá ser fundamental na orientação de estratégias clínicas e políticas de saúde focadas na prevenção, diagnóstico e tratamento das afecções oculares associadas à dengue.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
Esta revisão sistemática e meta-análise foi realizada e relatada de acordo com o Manual da Colaboração Cochrane para Revisão Sistemática de Intervenções e as diretrizes da Declaração de Itens Preferenciais Relatados para Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (PRISMA) (PRISMA 2020, Manual Cochrane).
2.1 Critérios de elegibilidade
A inclusão nesta meta-análise foi restrita a estudos que atenderam a todos os seguintes critérios de elegibilidade: (1) séries de casos; (2) estudos seccionais cruzados; (3) estudos de caso-controle; (4) estudos de coorte; (5) que mostrassem afecções do segmento posterior; (6) que incluíssem pacientes diagnosticados com dengue. Além disso, os estudos foram incluídos somente se relatassem qualquer um dos resultados clínicos de interesse. Excluímos relatos de casos porque os achados seriam em 100% dos casos, aumentando o risco de viés do estudo.
2.2 Estratégia de pesquisa e extração de dados
Fizemos uma busca sistemática no PubMed, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials desde o início até julho de 2024 com os seguintes termos de busca: “posterior segment”, “retina”, “macula”, “fundus oculi”, “ocular fundus”, “dengue”, breakbone fever”, “dengue virus”. A estratégia de pesquisa completa para todos os bancos de dados é fornecida no Apêndice Suplementar.
2.3 Desfechos e subanálises
Os desfechos de eficácia incluíram hemorragia sub-haloide do revestimento vascular ou hemorragia vítrea, hemorragias retinianas, neuropatia óptica, maculopatia, hemorragia macular, edema macular, edema de disco e manchas de algodonosas. Não foram feitas subanálises pré-especificadas.
As referências de todos os estudos incluídos, revisões sistemáticas anteriores e meta-análises também foram pesquisadas por meio de uma busca retroativa.
2.4 Avaliação da qualidade
Dois autores independentes concluíram a avaliação do risco de viés usando o Joanna Briggs Institute (JBI) teste. O primeiro autor foi convidado a resolver as discordâncias por consenso, após discutir os motivos da discrepância.
O viés de publicação foi investigado pela visualização de um gráfico de funil de estimativas pontuais conforme os pesos do estudo e pelo teste de regressão de Egger. A certeza da evidência foi classificada de acordo com o método Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) (Schunemann 2008).
2.5 Análise estatística
Esta revisão sistemática e meta-análise foi realizada de acordo com as diretrizes da Colaboração Cochrane e da declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (Diretriz PRISMA). Eventos por 100 observações com intervalos de confiança de 95% foram usados para comparar os efeitos do tratamento para desfechos categóricos. O teste Q de Cochrane e a estatística I2 foram usados para avaliar a heterogeneidade. Consideramos um valor de P <0,10 e um I2 >25% como estatisticamente significativo para heterogeneidade ao avaliar as interações de subgrupo.
Também realizamos análises de sensibilidade removendo cada estudo da avaliação do resultado (análise leave-one-out). Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software estatístico RStudio versão 4.3.2.
3. RESULTADOS
3.1 Seleção do estudo e características de linha de base
Um total de 341 registros foi identificado no banco de dados eletrônico em 06 de julho de 2024. Por fim, 34 artigos compreendendo 1501 pacientes foram selecionados para nossa metanálise (Gráfico. 1).
As características dos artigos incluídos são mostradas na Tabela 1. A maior parte dos artigos foi publicada em inglês (32), seguido por espanhol (1) e alemão (1), no período de 2000 a 2024. O método do diagnóstico de dengue variou desde diagnóstico clínico, ao uso de sorologias, antígeno NS1 e PCR. A média de idade variou de 21 a 53,8 anos. Dentre os estudos que reportaram o sexo, 524 (40,84%) participantes foram mulheres e 759 (59,15%) homens. Cinco estudos não reportaram o sexo dos participantes. Os principais sintomas reportados foram: (1) visão turva em 18 artigos, escotomas em 14 artigos e moscas-volantes em 7 artigos. A média ou mediana da acuidade visual na linha de base foi reportada apenas em 5 estudos. Características adicionais dos estudos incluídos estão disponíveis na Tabela 1.
3.2 Análise conjunta de todos os estudos
3.2.1 Maculopatia
A Maculopatia foi avaliada em 14 estudos. Esses estudos envolveram um total de 1237 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 32,24% 95% IC [14,10% a 58,20%], I² = 95% P<0,01 (Gráfico 2). A análise de sensibilidade não identificou uma fonte de heterogeneidade (Gráfico 3).
3.2.2 Hemorragia na retina
A Hemorragia na retina foi avaliada em 18 estudos. Esses estudos envolveram um total de 1051 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 29,25% 95% IC [15,62% a 48,01%], I² = 90% P<0,01(Gráfico 4). A análise de sensibilidade não identificou uma fonte de heterogeneidade (Gráfico 5).
3.2.3 Edema macular
O Edema Macular foi avaliado em 10 estudos. Esses estudos envolveram um total de 1073 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 20,17% 95% IC [6,87% a 46,40%], I² = 96% P<0,01(Gráfico 6). A análise de sensibilidade não identificou uma fonte de heterogeneidade (Gráfico 7).
3.2.4 Manchas algodonosas
As manchas algodonosas foram avaliadas em 7 estudos. Esses estudos envolveram um total de 384 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 17,05% 95% IC [6,38% a 38,30%], I² = 80% P<0,01(Gráfico 8). A análise de sensibilidade não identificou uma fonte de heterogeneidade (Gráfico 9).
3.2.5 Hemorragia Macular
A Hemorragia Macular foi avaliada em 4 estudos. Esses estudos envolveram um total de 545 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 16,35% 95% IC [0,52% a 88,03%], I² = 96% P<0,01 (Gráfico 1.0). A análise de sensibilidade não identificou uma fonte de heterogeneidade (Gráfico 1.1)
3.2.6 Neuropatia Óptica
A Neuropatia óptica foi avaliada em 3 estudos. Esses estudos envolveram um total de 66 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 14,96% 95% IC [3,76% a 44,20%], I² = 63% P=0,07(Gráfico 1.2). A análise de sensibilidade identificou Chia como fonte de heterogeneidade e após sua omissão obteve-se uma heterogeneidade de 0% (Gráfico 1.3).
3.2.7 Edema de Disco
O Edema de disco foi avaliado em 5 estudos. Esses estudos envolveram um total de 352 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 9,45% 95% IC [3,15% a 25,12%], I² = 63% P=0,03 (Gráfico 1.4). A análise de sensibilidade identificou Signh como fonte de heterogeneidade e após sua omissão obteve-se uma heterogeneidade de 0% (Gráfico 1.5).
3.2.8 Embainhamento Vascular
O embainhamento vascular foi avaliado em 3 estudos. Esses estudos envolveram um total de 272 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 4,29% 95% IC [0,79% a 20,07%], I² = 79% P<0,01 (Gráfico 1.6). A análise de sensibilidade identificou Signh como fonte de heterogeneidade e após sua omissão obteve-se uma heterogeneidade de 0% (Gráfico 1.7).
3.2.9 Hemorragia sub-hialoide ou hemorragia vítrea
A Hemorragia sub-hialoide ou hemorragia vítrea foi avaliada em 6 estudos. Esses estudos envolveram um total de 747 olhos. A análise estatística mostrou uma proporção de 1,50% 95% IC [0,49% a 4,43%], I² = 48% P=0,09 (Gráfico 1.8). A análise de sensibilidade identificou Mendes como fonte de heterogeneidade e após sua omissão obteve-se uma heterogeneidade de 0% (Gráfico 1.9).
3.3 Avaliação da qualidade
O risco de viés individual dentro do estudo é ilustrado através da Tabela 2a e 2b, utilizando Joanna Briggs Institute. Os estudos de série de casos foram classificados como baixo risco de viés com exceção dos artigos de Goldhardt (2016), Goldschmidt (2015), Lima (2017), e Rhee (2014) que apresentaram um risco moderado de viés, com 50% de respostas “Sim” para os primeiros três estudos e 60% para o estudo de Lima. Por outro lado, os estudos de Haritoglou (2000), Ng (2018), e Thompson (2018-2020) foram classificados como de alto risco, com percentagens de respostas “Sim” de 40%, 40%, e 30%, respectivamente. No estudo transversal de Singh (2022), o risco de viés também foi avaliado como moderado, com 50% de respostas “Sim”. (Tabela 2.a e 2.b)
3.4 Viés de publicação
Foram feitos gráficos de funil para avaliar o viés de publicação dos estudos que relataram nossos principais resultados de interesse. A distribuição simétrica desses gráficos e o teste de Egger sugerem que não há viés de publicação.
4. DISCUSSÃO
Essa metanálise abrange 34 artigos que juntos apresentam diversos acometimentos do segmento posterior do olho, sendo eles: maculopatia, hemorragia de retina, edema macular, manchas algodonosas, hemorragia macular, neuropatia óptica, edema de disco, vasculite retiniana, hemorragia sub-hialoidea ou hemorragia vítrea.
Conforme já é conhecido, no Brasil circula os 04 sorotipos da dengue (Den 1, Den 2, Den 3 e Den 4), isso proporciona um aumento de complicações relacionadas com a dengue, como citado em CARRILLO SOTO, 2018, devido ao fenômeno conhecido de imuno ampliação com reações cruzadas e produção de autoanticorpos contra algumas células do corpo, como plaquetas, células endoteliais, células nervosas, provocando, dessa maneira, vasculopatias, bem como alterações da coagulação e da permeabilidade vascular, dentre outras. Segundo CHAN, 2016 as complicações oftalmológicas associadas a dengue ainda não estão claramente descritas. Porém, conforme dito em KHAN, 2024, a Dengue clássica e a Dengue hemorrágica são sabidamente associadas a possibilidade de provocarem hemorragias generalizadas secundárias ao achado de trombocitopenia e o envolvimento ocular foi relatador em diversos estudos.
A maculopatia foi relatada em 14 estudos dos quais foram incluídos nesse estudo, abrangendo um total de 1237 olhos. Sabe-se que a maculopatia é uma condição incomum que acomete a macula devido ao envolvimento inflamatório e vascular dos tecidos oculares que levam a alterações microvasculares, por diversas condições patológicas, dentre elas, pode acontecer em decorrência de uma infecção, como é o caso da infecção causada pela dengue. Em geral, ela envolve alterações funcionais e estruturais da região central da retina que é responsável pela visão central e detalhada. Como citado em TEH, 2014, a maculopatia é em sua maioria autolimitada, compreendendo um período de 3 semanas a 2 meses para sua resolução. E a sua fisiopatologia não é bem explicada, mas acredita-se que ocorra por um processo similar entre todas as reações inflamatórias imunomediadas, que abrange aumento da permeabilidade vascular causando exsudação do conteúdo do plasma para os espaços intrarretinianos, como cita CHIA 2006. Todavia, relacionando critérios de gravidade e as formas clínicas da dengue, LIM 2004, cita que os casos de maculopatia relacionados em seu estudo se desenvolveram no estado de convalescência da doença e na ausência de manifestações hemorrágicas associadas. Todos os relatos estão relacionados a paciente que apresentavam a forma clássica da dengue, com contagem de plaquetas normais e ausência de alterações hemodinâmicas.
O edema macular foi encontrado em 1073 olhos inclusos nos estudos citados nessa metanálise e consiste em uma complicação oftalmológica na região da macula, em decorrência de um acúmulo anormal de fluido nessa região, levando a um espessamento local e alterações da anatomia. As causas mais comuns estão relacionadas a quebra da barreia hemato-retiniana interna e externa, resultando em um extravasamento de plasma e proteínas para o espaço extravascular, causando o edema. Esse edema pode se apresentar durante ou após a infeção pelo vírus e causa redução da acuidade visual nos pacientes que a desenvolverem. Assim como citado em CHAN, 2016, o edema macular foi o sinal oftalmológico mais encontrado dentre os olhos estudados, e indicava um aumento da permeabilidade vascular associado a resposta de um processo inflamatório. MBU-NYAMSI, 2023 relata o aparecimento do edema macular 9 dias após os sintomas da dengue, enquanto outros estudos, relatam o aparecimento do edema macular 1 mês após a infecção. TEH, 2014 reforça que a causa das anomalias na mácula, incluindo e edema macular não apresenta uma exata explicação fisiopatológica para a processo de doença, mas acredita que seja semelhante à reação inflamatória imunológica nos olhos, que leva ao aumento da permeabilidade vascular, provocando exsudação do conteúdo plasmático para os espaços intrarretinianos. Alem de observarem, em seus estudos, que a maculopatia da dengue resolveu-se espontaneamente dentro de 2 meses após o início da febre.
A hemorragia retiniana pode ser explicada pela queda acentuada no número de plaquetas, como uma característica inerente a dengue, causando um aumento no risco de sangramentos, diversos tecidos, incluindo na retina. A disfunção do endotélio dos vasos retiníamos sofrem um estresse oxidativo cursando com fragilidade vascular e microaneurismas, favorecendo o aparecimento de hemorragias. Assim como diz em LIM, 2004, há poucos dados atribuídos a causa de haver ou não o aparecimento de hemorragias retinianas. KAPOOR 2006, relata o aparecimento de hemorragias de retina superficiais com pouco acometimento visual associado, porém, os estudos revelam que 90.7% dos pacientes que apresentaram hemorragias de retina, também apresentavam níveis de plaquetas inferior a contagem de 50.000. Além de apresentarem um padrão autolimitado em sua grande maioria.
As manchas algodonosas são pequenas áreas de coloração esbranquiçada na retina, com bordas mal definidas, localizadas na camada de fibras nervosas da retina. É uma manifestação oftalmológica que representa uma área de isquemia, que é causada por alterações na circulação retiniana que é causada pela resposta vascular inflamatória provocada pelo vírus da dengue, citadas no estudo de KAPOOR, 2006. As áreas de microinfartos na camada de fibras nervosas, resultantes dessa isquemia retiniana, proporcionam uma obstrução da circulação capilar local, levando ao acúmulo de material axoplasmático. Elas apresentaram resolução espontânea no prazo de 2 a 8 semanas de acompanhamento, sem a necessidade de intervenção.
Neuropatia Óptica é uma condição rara, porém também associada as manifestações oculares de segmento posterior dos olhos. Pode ser considerada um resultado de vários fatores, desde a vasculite já citada anteriormente, causando redução do suprimento sanguíneo ao nervo óptico, inflamação direta ao nervo, além de edema de disco devido ao extravasamento de fluidos em consequência do aumento da permeabilidade vascular. SANJAY, 2008 cita que embora a neuropatia óptica associada a Dengue seja rara, quando presente, costuma ser uma condição de apresentação bilateral. Com a sua fisiopatologia não totalmente esclarecida, levantou a hipótese que a inflamação do disco possa ter uma origem imunogênica e que seu tratamento empírico com altas doses de corticosteroides com aparente reposta resposta terapêutica inflamatória, deve ser evitado em estágios agudos da viremia. KOH, 2013 relata que alguns pacientes que apresentaram neuropatia óptica foram posteriormente investigados para determinar a sua origem, sendo então, referida a infecção pelo vírus da dengue. SANJAY, 2008 também complementa que o curso clínico da doença associada a neuropatia óptica e a sua progressão foi variável, apresentando desde resolução completa sem sequelas visuais à atrofia óptica com perda visual permanente.
A hemorragia de vítrea faz parte da história natural das vasculites. Os estágios compreendem um período inflamatório, seguido de isquemia, neovascularização e consequentemente as complicações inerentes a esse processo. A hemorragia vítrea está compreendida no estágio da neovascularização. Essa complicação pode ocorrer devido a ruptura dos vasos sanguíneos retiníamos ou da coróide, associado a alterações vasculares e inflamatórias provocadas pela infecção. MENDES, 2009 cita o acometimento ocular com hemorragia vítrea em olhos de pacientes com infecção confirmada com testes sorológicos (IgM) para dengue, que cursavam com baixa visual acentuada.
Ao analisar os resultados, podemos realizar duas análises. A análise estatística que nos indica a proporção desses achados em um intervalo de confiança de 95% (IC 95%) e a análise de sensibilidade para se testar a robustez dos resultados, avaliando a sua heterogeneidade. A heterogeneidade dos resultados consiste em uma variação nos estudos, provocadas por diversas causas, dentre elas: diferenças metodológicas, diferença de população estudada ou intervenções.
Ao avaliar a análise estatística do embainhamento vascular apresentada nessa metanálise, presente em 3 estudos, envolvendo um total de 273 olhos, podemos notar que esse achado está presente em 4,29% dos olhos estudados, sendo compreendido em um intervalo de confiança de 95% muito amplo, de 0,79% a 20,07%. Indica uma alta variabilidade e imprecisão, sugerindo, dessa forma que a amostra estudada possa ter sido pequena, resultando em uma estimativa pouco precisa, ou a variabilidade nos dados pode ser alta, além de também indicar que o achado observado pode ser real, mas com grande incerteza sobre sua magnitude. Esse resultado não fornece uma estimativa precisa da verdadeira proporção nos olhos estudados, pois o intervalo de confiança é muito amplo. A análise de sensibilidade mostrou SIGNH como uma fonte de heterogeneidade.
A maculopatia presente em 14 estudos compreendidos nessa metanálise, em um total de 1237 olhos, apresentou uma análise estatística de uma proporção estimada de 32,24% de acometimento ocular, mas com uma grande incerteza refletida no intervalo de confiança de 95% (14,10% e 58,20%). Devido a sua grande amplitude, sugere grande incerteza na estimativa, assim como aconteceu com os achados de manchas algodonosas. Conforme baseado nos critérios para uma maior precisão no estudo, seria necessário um estudo com uma amostra maior para reduzir a incerteza e estreitar o resultado. A análise de sensibilidade não mostrou heterogeneidade. Em TEH 2014, em um total de 145 pacientes que participaram do estudo, um total de 13 olhos (4,48%), de 8 pacientes apresentaram maculopatia. Com isso, podemos inferir que também apresenta baixa proporção desse achado.
A análise estatística dos resultados de acometimento do segmento posterior por manchas algodonosas, estudadas em 07 estudos, compreendendo um total de 384 olhos. Indica o mesmo que a maculopatia: deve-se aumentar a amostra para reduzir a incerteza aumentando o intervalo de confiança. Totaliza uma proporção de 17,05%, no IC 95% de 6,38% a 38,30%. Em KAPOOR 2006, cita a presença de manchas algodonosas em 2 pacientes, apenas 1.5% em um total de 134, sendo um de apresentação unilateral e outro de apresentação bilateral, corroborando a hipótese de baixo número da amostra. A análise de sensibilidade não mostrou heterogeneidade. A análise de sensibilidade não mostrou heterogeneidade.
A hemorragia de retina encontrada em 18 estudos que abrangeram 1051 olhos, apresenta uma proporção de 29,25% dos casos, na sua análise estatística, em um intervalo de confiança de 95% de 15,62% e 48,01%. O intervalo ainda é considerado relativamente amplo, justificando uma incerteza na estimativa, porém, ao comparado a outras análises estatísticas desse estudo, sugere que cerca de um terço dos olhos estudados podem apresentar hemorragia de retina, mesmo com um intervalo de confiança indicando certa incerteza sobre o real número de olhos acometidos. Apesar disso, a estimativa central de 29,25% sugere que o fenômeno pode ser relevante e merece atenção. Conforme citado em KAPOOR 2006, a hemorragia de retina abrange 16% dos seus pacientes com hemorragia difusa de retina, presente em pelo menos um quadrante dos quatro quadrantes da retina, sendo ela em um olho ou nos dois olhos. Sugerindo, também importância da análise dos achados de segmento posterior provocados pela dengue. A análise de sensibilidade não mostrou heterogeneidade.
A análise estatística do edema macular, realizada em 10 estudos com 1073 olhos, se equivale as análises estatísticas da maculopatia e das manchas algodonosas, no que diz respeito a um intervalo de confiança muito amplo, demonstrando alta incerteza na estimativa. O estudo sugere que 20,17% dos olhos estudados apresentaram edema macular, em um intervalo de confiança (IC 95%) entre 6,87% (um valor muito baixo) e 46,40% (quase metade dos acometimentos ocular por edema macular), o que gera uma alta incerteza na estimativa. Porém, comparado ao estudo de CHAN 2016, o edema macular foi a patologia mais comum; ocorreu em 10 (76,9%) pacientes, em um universo de 13 pacientes. Com isso, baseado nos achados da metanálise, podemos sugerir um viés de amostra do estudo. A análise de sensibilidade não mostrou heterogeneidade. Devíamos considerar um estudo com uma amostra maior, o que ajudaria a estreitar o intervalo de confiança e fornecer uma estimativa mais precisa.
Hemorragia macular apresentou em sua análise estatística, compreendida em 4 estudos com 545 olhos uma proporção de 16,35% em um IC 95% de 0,52% a 88,03%. A incerteza da proporção estimada é extremamente alta, refletida na grande amplitude do intervalo de confiança. Resulta em um intervalo não confiável. O estudo não consegue indicar com precisão se o fenômeno é raro (próximo de 0,52%) ou muito frequente (próximo de 88,03%). Gerando grande dúvida. Dentre os achados do segmento posterior por dengue, nessa revisão sistemática e metánalise a hemorragia macular, devido a alta variabilidade do seu intervalo de confiança, sugere ser é o achado com estimativa mais imprecisa. A análise de sensibilidade não mostrou heterogeneidade.
A Neuropatia óptica foi avaliada em 3 estudos, 66 olhos. A sua análise estatística revela que a sua proporção foi de 14,46%, em um intervalo de confiança de 95% de 3,76% a 44,20%. Os resultados são considerados confiáveis, porém com alta incerteza. A análise de sensibilidade mostrou CHIA como fonte de heterogeneidade.
A análise estatística do edema de disco, analisado em 5 estudos com 352 olhos indicou que a sua proporção foi de 9,45%, em um IC 95% de 3,15% a 25,12%. Sugere, assim como na análise estatística do edema macular, incerteza na estimativa, possivelmente pelo tamanho da amostra pequeno, reduzindo a precisão do cálculo. A análise de sensibilidade mostrou SIGNH como fonte de heterogeneidade.
E a hemorragia sub-hialoidea ou a hemorragia vítrea, avaliada em 6 estudos com 747 olhos, apresentou em sua análise estatística um total de 1,50% de olhos acometidos, em um IC 95% de 0,49% a 4,43%. Em relação a amplitude do intervalo, é considerada relativamente estreita, espacialmente em comparação com outros exemplos analisados. Isso indica uma estimativa mais precisa do que aqueles intervalos muito amplos. Apesar da incerteza ainda estar presente, é considerada menor. A presença de 1,50% dos casos com hemorragia sub-hialoidea ou hemorragia vítrea sugere que o achado é raro para a etiologia de infecção por dengue. A estimativa, nesse achado, é considerada razoavelmente precisa, mas se necessário maior confiança, uma amostra maior poderia ainda reduzir a incerteza. A análise de sensibilidade mostrou MENDES como fonte de heterogeneidade.
Com isso, podemos inferir que diante dos resultados encontrados na metanálise proposta, os achados de maculopatia, hemorragia de retina, edema macular, manchas algodonosas e hemorragia macular após a suas respectivas análises de sensibilidade, não foi identificado fonte de heterogeneidade. Significa que ao remover ou modificar certos estudos compreendidos dentro da metanálise, os resultados permaneceram estáveis e consistentes, sem uma grande variação estatística, indicando, dessa forma, que não há um estudo específico, dentre os 34 avaliados, influenciando excessivamente nos resultados em geral. Sugerindo, portanto, que os resultados da metanálise são robustos e não estão sendo distorcidos, fortalecendo assim a confiança nas conclusões gerais, e a sua relação com acometimento do segmento posterior por dengue.
Já a análise de sensibilidade feita para os achados de neuropatia óptica, edema de disco, embainhamento vascular e hemorragia sub-hialoidea ou vítrea, sugere interferência de alguns estudos, apontando como fonte de heterogeneidade. Esse grupo de estudos estariam interferindo nos resultados gerais, sugerindo que podem estar sendo distorcidos, não favorecendo a um resultado estável e consistente.
Após as análises estatísticas dos achados desse estudo, notamos que hemorragia de retina com uma proporção de 29,25% dos casos, em um intervalo de confiança de 95% de 15,62% e 48,01%, sugere que o fenômeno pode ser o mais relevante dos achados provocados pela dengue e merece atenção.
A presença de 1,50% dos casos com hemorragia sub-hialoidea ou hemorragia vítrea sugere que o achado é raro para a etiologia de infecção por dengue. A estimativa, nesse achado, é considerada razoavelmente precisa.
O estudo não consegue indicar com precisão se o fenômeno de hemorragia macular é raro (próximo de 0,52%) ou muito frequente (próximo de 88,03%). Gerando grande dúvida. Dentre os achados do segmento posterior por dengue, nessa revisão sistemática e metánalise a hemorragia macular é considerado o achado mais impreciso.
KOH 2013, relata que os sintomas oculares aparecem de 1 a 2 semanas após o primeiro episódio de febre por dengue. Reforçado por LIMA 2017, que cita que os sintomas são relatados de 3 a 14 dias após a infecção viral. Com isso, sugerimos uma anamnese detalhada e direcionada, levando em consideração a data do início dos sintomas, dando enfoque ao período que compreende as 2 semanas iniciais após o início da febre como informação importante de triagem inicial.
Com base nos artigos selecionados que compõem essa metanálise, KHAN 2024, relata que houve associação da baixa Contagem de Plaquetas com achados oculares. Em seu estudo, trombocitopenia foi notada em todos os pacientes, dos quais 25 pacientes (25%) tiveram achados oculares. 22 casos de 25 pacientes foi encontrado trombocitopenia grave. Apenas 3 pacientes tiveram trombocitopenia moderada. Já em KOH 2013, todos os 11 casos tiveram medições seriadas de plaquetas séricas, e todos apresentaram sintomas visuais dentro de 1 dia de sua contagem plaquetária mais baixa, portanto, sugerimos que durante a investigação dos achados oftalmológicos do paciente, seja solicitado o exame de contagem das plaquetas para melhor assistir o paciente e direcionar ao diagnóstico correto.
Com isso, a metanálise em questão, baseada em uma revisão sistemática, infere que a maioria dos achados oftalmológicos do segmento posterior provocados pelo vírus da dengue são considerados autolimitados. Em TEH 2014, foi citado que o desaparecimento dos sintomas ocorreu no intervalo de 3 semanas a 2 meses. Em GUPTA 2011, relata que mesmo os pacientes que tiveram a necessidade de tratamento da hemorragia macular com corticoide, foi reavaliado em 6 semanas e no retorno, já apresentavam melhora do achado fundoscópico. Podemos então, sugerir um acompanhamento com um prazo médio de 4 semanas para reavaliação e avaliar possível necessidade intervencionista após esse período.
5. CONCLUSÃO
Em pacientes com acometimento de segmento posterior devido à dengue, a prevalência de acometimentos oculares foi significativa. A observação dos desfechos indica que o envolvimento do segmento posterior é uma condição comum entre esses pacientes, destacando a alta prevalência de complicações como maculopatia e hemorragia retiniana. A partir disso, nota-se a grande importância do médico oftalmologista, diante dos achados oftalmológicos mais comuns, incluir a dengue como diagnóstico diferencial frente as mais diversas patologias que podem se assemelhar em seus sinais e sintomas. A dengue, conhecidamente como uma grande arbovirose prevalente no Brasil, ocupa um lugar expressivamente notável e importante no quadro de doenças infecciosas desse país. No entanto, nota-se que os estudos revisados apresentaram algumas importantes limitações. A maioria dos trabalhos disponíveis não tiveram padronização dos métodos de avaliação oftalmológica e focaram predominantemente nos achados clínicos da dengue, o que pode ter introduzido um viés de seleção para casos mais graves ou sintomáticos. Como por exemplo, não se pode afirmar em qual cenário ideal, período pré-determinado ou bem como a sua forma clínica é a mais relacionada aos achados mais comuns provocados pela dengue no segmento posterior do olho. Além disso, foi observada uma alta heterogeneidade entre os estudos incluídos, dificultando a síntese dos resultados e a identificação clara das causas subjacentes dessa variação. Mesmo com o uso de métodos como o modelo Livonauts, que visa mitigar essas variações, não foi possível determinar uma causa única para essa heterogeneidade.
Portanto, enquanto a prevalência destacada sublinha a importância de monitorar complicações oculares em pacientes com dengue, é essencial abordar essas limitações na interpretação dos dados. Futuras pesquisas devem considerar a padronização dos métodos de avaliação oftalmológica e a inclusão de uma amostragem mais representativa para melhor compreensão e manejo dessas manifestações oftalmológicas em pacientes com dengue.
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¹Médica residente do Hospital de Olhos de Feira de Santana – CLIHON. E-mail: rafaellarehem@live.com;
²Médico oftalmologista, preceptor de Retina do Hospital de Olhos de Feira de Santana – CLIHON. E-mail: hneto@clihon.com;
³Estudante de Medicina da Universidade Estadual de Feira de Santana – UEFS. E-mail: joaolucasmlm@gmail.com;
⁴Estudante de Medicina da Universidade Estadual de Feira de Santana – UEFS. E-mail: nanda.101.fs@gmail.com;
⁵Estudante de doutorado da University of North Texas Health Science Center – UNTHSC. E-mail: deivydcavalcante@my.unthsc.edu;
⁶Estudante de Medicina da Universidade Estadual de Feira de Santana – UEFS. E-mail: thiagommilitao@gmail.com.