REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202502241541
Ana Beatriz Gibaile Freitas de Mattos
Daniela Silveira Marques Branco
Orientadora: Cinthia Jorge Ferreira Comparini
INTRODUÇÃO
O mieloma múltiplo é responsável por até 1,8% de todas as neoplasias, e dentro das doenças malignas hematológicas, é a segunda mais comum. É caracterizada por proliferação neoplásica das células plasmáticas clonais, que produzem imunoglobulina monoclonais, que secretam anticorpos responsáveis pela destruição do esqueleto, com lesões osteolíticas e fraturas patológicas. Além do acometimento ósseo, é comum ao diagnóstico, estes pacientes se apresentarem com algum grau de insuficiência renal aguda.
Diante disso, o seguinte trabalho será baseado em análise de prontuário de trinta pacientes em acompanhamento e tratamento ambulatorial no Hospital do Câncer de Franca. Considerando o acometimento extra-medular frequente nestes pacientes, o estudo terá como objetivo principal a análise dos prontuários direcionando para o grau de acometimento ósseo e renal ao momento do diagnóstico, e assim concluir, a importância de um diagnóstico precoce a fim de evitar progressão ou desfecho desfavorável da doença.
JUSTIFICATIVA
As neoplasias plasmocitárias apresentaram-se com aumento do número de casos nos últimos 15 anos, incluindo o mieloma múltiplo, e por isso, faz-se importante o estudo sobre esta patologia. O mieloma múltiplo, quando diagnosticado de forma precoce, geralmente apresenta-se com bom prognóstico, levando em consideração que pode ainda não haver acometimento ósseo e renal.
Diante de pacientes sintomáticos e com alteração em exames laboratoriais, deve-se prosseguir com investigação do quadro neoplásico e considerar o mieloma múltiplo como importante diagnóstico diferencial das anemias, das injúrias renais agudas e dos sintomas relacionados à dor óssea.
A realização deste trabalho tem como intenção apresentar em porcentagem, o acometimento ósseo e renal e qual o estadiamento no momento do diagnóstico de trinta pacientes que acompanham ambulatorialmente no Hospital do Câncer de Franca. Diante dos resultados, é possível a reflexão acerca da importância de diagnóstico precoce, a relação do estadiamento com o prognóstico, e assim, tornar mais fácil ao clínico e ao hematologista, o diagnóstico diante de sintomas sugestivos, para que assim, seja proposto uma terapêutica adequada e com a intenção de uma estabilidade de doença.
OBJETIVOS
Objetivo Geral: O objetivo geral do trabalho é mostrar os diferentes graus de acometimento ósseo e renal no momento do diagnóstico do mieloma múltiplo e também estadiar estes pacientes.
Objetivos Específicos: Especificamente, o trabalho poderá mostrar a importância de diagnóstico precoce para terapêutica adequada e melhora de prognóstico quando comparado a um diagnóstico tardio e/ou com acometimento ósseo e renal em graus já significativos. Além disso, o trabalho tem como objetivo estadiar estes pacientes no momento do diagnóstico baseado no Sistema de Estadiamento Internacional (ISS).
REFERENCIAL TEÓRICO
Fisiopatologia do Mieloma Múltiplo
O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica ocasionada pela proliferação clonal de células plasmáticas malignas na medula óssea. Sua fisiopatologia é complexa, e envolve diversos fatores, dentre eles as interações das células tumorais, células medulares e fatores sistêmicos. A proliferação das células plasmáticas malignas é estimulada por secreção exuberante de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). A disseminação da doença é favorecida pela expressão aberrante de moléculas de adesão e fatores de crescimento de fibroblastos (FG) e vascular endotelial (VEGF). (Palumbo et al., 2011)
A patogênese do MM é influenciada por fatores genéticos e epigenéticos, tais como rearranjos cromossômicos, mutações somáticas e desregulação da expressão gênica. As células malignas do MM tem uma capacidade de interagir com o tecido ósseo, causando um desequilíbrio no processo de remodelação óssea. Tal desbalanço leva à hiperativação dos osteoblastos e inibição dos osteoblastos, resultando em osteólise, lesões ósseas destrutivas, dor óssea e aumento do risco de fraturas patológicas. (Rajumar, 2022)
O MM, também chamado de doença de Kahler, mielomatose ou mieloma plasmocitário, foi descrito pela primeira vez na literatura em 1859, por William Macinthyre. É uma neoplasia maligna de origem hematológica, com proliferação exacerbada e clonal de plasmócitos na medula óssea, os quais produzem e secretam imunoglobulina monoclonal anômala, ou fragmentos desta (proteína M). As consequências fisiopatológicas da doença incluem hipercalcemia, osteólise, insuficiência renal, supressão da hematopoiese e da imunidade humoral, maior susceptibilidade a infecções, entre outros. (Guedes, Becker & Teixeira, 2023)
A lesão renal é originada pelo acúmulo de anticorpos monoclonais, proteínas de Bence-Jones, que se precipitam na urina, podendo acarretar acidose tubular tipo 2 e insuficiência renal. Tal acometimento pode ser encontrado em 2/3 dos pacientes diagnosticados com MM. (Padala et al., 2021)
Diagnóstico e Estadiamento
Ao se suspeitar de MM, uma investigação deve ser iniciada em busca da proteína M, a partir de testes como eletroforese proteica, imunofixação e cadeias leves livres séricas (CLF). Em caso de doença não secretiva, pode ser impossível detectar a proteína M nos testes citados.
Segundo os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG), o diagnóstico requer a presença de pelo menos 10% de plasmócitos clonais na medula óssea ou a identificação de um plasmocitoma extramedular em biópsia, estando associado a um ou mais eventos definidores de MM (EDM). Tais EDM incluem os critérios CRAB (hipercalcemia, disfunção renal, anemia, lesões ósseas líticas), características relacionadas à doença de células plasmáticas, além de três biomarcadores específicos: plasmocitose clonal na medula óssea superior a 60%, proporção de cadeias leves livres (CLL) envolvidas/não envolvidas superior a 100 (desde que as CLL envolvidas sejam superiores a 100 mg/L) ou detecção de mais de uma lesão focal na ressonância magnética (RM). (Guedes, Becker & Teixeira, 2023)
Valores maiores ou iguais a 3mg/dL de proteínas monoclonais séricas, ou proteína monoclonal urinária de 24h superior a 500mg, ou plasmócitos clonais da medula óssea entre 10-60%, quando não acompanhados dos critérios CRAB, diagnosticam o mieloma múltiplo fumegante (MMF). (Padala, 2021)
Para realizar o diagnóstico da doença, são necessários exames laboratoriais, como hemograma, eletroforese de proteínas séricas e urinárias por imunofixação, punção e biópsia de medula e exames de imagem. No hemograma, eritrócitos aglomerados, acompanhados de leucoeritroblastos, desvio à esquerda e presença de eritroblastos no esfregaço periférico são comuns. Já os exames de imagem buscam evidências de hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões ósseas (CRAB). (Rauber & Amâncio, et al. 2023)
Em 2015, o Sistema de Estadiamento Internacional Revisado (SEIR) se inseriu como modelo de estratificação de risco para pacientes recém diagnosticados com MM. O sistema leva em conta os níveis de b2-microglobulina e albumina sérica como avaliadores da massa tumoral e da função renal, anomalias cromossômicas de alto risco detectadas por hibridização fluorescente in situ de interfase e níveis de desidrogenasse lática sérica (DHL). Dessa forma, os pacientes são estratificados em três grupos: I sem anomalias cromossômicas de alto risco e sem elevação de DHL; II com anomalias cromossômicas de alto risco e elevação de DHL; III as demais composições que não se encaixem em I ou III. (D’Agostino et al., 2022)
Tratamento
Essa doença hematológica é tratável, mas não é curável. O tratamento depende de fatores como idade do paciente, progressão da doença, prognóstico e preferência do paciente. A primeira opção terapêutica envolve transplante autólogo de células-tronco (TACT). É possível estratificar os pacientes diagnosticados com MM em três grupos, de acordo com o tratamento e prognóstico. O primeiro grupo são os recém-diagnosticados e elegíveis para TACT. O segundo grupo engloba os recém-diagnosticados que não são elegíveis para TACT. O terceiro grupo é composto por pacientes refratários ou com MM recidivantes.
O tratamento com TACT é iniciado com três medicamentos: quimioterapia, inibidores de proteassoma e corticosteroides. O paciente é submetido a três ou quatro ciclos de terapia indutora antes da coleta de células-tronco, que serão coletadas a partir de um acesso venoso central. Geralmente, utiliza-se dexametasona em baixas doses, devido à baixa toxicidade do medicamento.
Para pacientes que não são elegíveis para o TACT, o tratamento visa controlar sintomas e a progressão do MM, sendo baseado em agentes quimioterápicos e corticoterapia. Recentemente, a FDA aprovou a primeira imunoterapia com células T CAR para MM, o idecabtagene vicleucel (Abecma), destinada a pacientes com MM refratário ou recidivado após pelo menos quatro tratamentos diferentes. O Abecma visa o antígeno de maturação de células B (BCMA) nas células neoplásicas. As células T do sistema imunológico são coletadas, modificadas geneticamente, multiplicadas e reinfundidas no paciente. Essas células modificadas se ligam ao BCMA, induzindo a apoptose das células tumorais. A principal vantagem do Abecma é a infusão única, que exige até duas semanas de hospitalização, e a persistência prolongada das células T modificadas no organismo, permitindo a detecção e eliminação de células neoplásicas em eventuais recidivas (Guedes, Becker & Teixeira).
O tratamento de primeira linha é o transplante autólogo de progenitores hematopoéticos (células-tronco), iniciando com a combinação de um inibidor de proteassoma, dexametasona e um quimioterápico, como ciclofosfamida, talidomida ou lenalidomida. Os inibidores de proteassoma citados são bortezomibe e carfilzomibe, podendo este ser associado a anticorpos monoclonais anti-CD38 – DaraKRB (MASTER) ou IsaKRD (GMMG-CONCEPT). O número ideal de ciclos nessa fase pré-TATC não é consensual, não sendo recomendado mais de seis ciclos. A quimioterapia de alta dose com melfalano, seguida do TATC, se mantém como principal tratamento nos pacientes diagnosticados com MM e elegíveis para o transplante. Como critérios de inclusão para o tratamento, tem-se: diagnóstico com idade menor ou igual a 70 anos, sem comorbidades e com ECOG PS 0-2. Devido às altas doses de ciclofosfamida, é recomendada a mobilização de granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), visto que o paciente está mais suscetível a complicações infecciosas. Doentes renais crônicos e em terapia de substituição renal devem ter a dose dos medicamentos ajustada, tendo assim o TATC como uma opção terapêutica. O tratamento pós-TATC pode ser feito com lenalidomida, até a progressão ou toxicidade inaceitável, sendo iniciada após cerca de 100 dias do transplante.
Em casos de pacientes não elegíveis para TATC, foram citados três tipos de tratamentos de primeira linha, tais como Dara-Rd (daratumumabe, lenalidomida e dexametasona), Dara-VMP (daratumumabe, bortezomibe e melfalano) e VRd (bortezomibe, lenalidomida e dexametasona).
Pacientes elegíveis para TATC que apresentarem remissão superior a 36 meses após o tratamento com bortezomibe e quimioterapia, e que não apresentem comorbidades significativas, podem ser beneficiados com a terapia envolvendo bortezomibe e outro TATC. Quando um segundo TATC não for viável, o esquema tríplice deve ser composto por lenalidomida, desde que o paciente não apresente refratariedade ao medicamento. Os pacientes refratários à lenalidomida devem substituí-la por carfilzomibe ou bortezomibe, ou por um imunomodulador de terceira geração, como a pomalidomida.
Novas linhas de tratamento estão sendo desenvolvidas, dentre elas os moduladores da ligase E3 do cereblon, com potencial de exercer um efeito imunoestimulante e antitumoral aumentado. As terapias celulares também são alvo de estudos, tendo como alvo o antígeno BCMA, uma glicoproteína expressa em células B maduras e plasmócitos. Os anticorpos bioespecíficos têm um efeito imediato, utilizando o potencial antiplasmocitário dos linfócitos. Conjugados anticorpo-fármaco (anti-BCMA ou anti-CD38) com fármacos citotóxicos têm por objetivo associar a seletividade do anticorpo monoclonal e a capacidade de desencadear uma resposta imune, fazendo a célula maligna sofrer apoptose. (João et al., 2023)
Epidemiologia e Fatores de Risco
O mieloma múltiplo é responsável por cerca de 1% de todos os cânceres e de 10% de todas as neoplasias hematológicas. A incidência anual por idade nos Estados Unidos da América é de 4:100000, acometendo mais homens do que mulheres, sendo até duas vezes mais comum na população afrodescendente. A idade média do diagnóstico é de 65 anos. (Rajkumar, 2022)
A incidência do MM aumenta com a idade, atingindo seu pico na sétima década de vida. É a segunda neoplasia maligna de origem hematológica, abaixo apenas dos linfomas, representando cerca de 10% dos casos totais. É o tumor ósseo maligno primário mais comum, representando quase metade dos casos. (Guedes, Becker & Teixeira, 2023)
Em 2018, foram registrados 160000 casos de MM em todo o mundo, representando quase 1% dos diagnósticos de câncer. O sexo masculino foi mais acometido, além de apresentar maior mortalidade pela doença. A incidência da doença aumentou 126% desde 1990, sendo mais relatado em locais como Austrália, Estados Unidos e Europa Ocidental. Estudos apontam ser a 14ª neoplasia mais comum em todo o mundo. Dentre todas as mortes por câncer, o MM representou pouco mais de 1%. (Padala et al., 2021)
Segundo o Painel Oncologia Brasil, entre os anos 2013 e 2019 foram diagnosticados cerca de 2600 casos de mieloma múltiplo no país em cada ano, configurando uma incidência de 1,24 casos em 100 mil habitantes, número próximo à incidência da América Latina, que é cerca de 2:100000. Como fatores de risco para a neoplasia, tem-se: idade, sexo, raça, histórico familiar, gamopatia monoclojal de significado indeterminado (GMSI), plasmocitoma solitário e mieloma múltiplo latente. (Brasil, 2022)
Complicações e Prognóstico
A sobrevida geral no MM, influenciada por características como carga tumoral, anomalias citogenéticas e resposta à terapia, melhorou significativamente nos últimos anos, principalmente pela introdução de novas linhas terapêuticas. Pode variar de alguns meses a mais de uma década. Pacientes com mais de 65 anos apresentam taxa de sobrevivência muito baixa quando comparadas às taxas de pacientes jovens.
Alguns achados em exames laboratoriais realizados rotineiramente em pacientes com MM indicam uma doença mais ativa: altos níveis de β2-microglobulina, baixos níveis de albumina sérica, creatinina sérica acima do normal, desidrogenase lática acima do normal, proteína C-reativa acima do normal, hemoglobina abaixo do normal e contagem de plaquetas abaixo do normal. Outros testes especiais, como índice de marcação de células plasmáticas (PCLI) indicando alta porcentagem de células plasmáticas, iFISH (hibridização fluorescente in situ em interfase) demonstrando ausência do cromossomo 13 e/ou outras anomalias citogenéticas, e avaliação da densidade microvascular da medula óssea (densidade microvascular, MVD), demonstrando crescimento de novos vasos sanguíneos na medula óssea, também sugerem uma doença mais ativa. (Guedes, Becker & Teixeira)
Além do tratamento para o MM, deve-se prezar por prevenção de complicações decorrentes tanto da doença quanto das intervenções terapêuticas. Como o MM tem como uma de suas principais manifestações clínicas a litíase óssea, a profilaxia de fraturas patológicas pode ser feita com inibidores de osteólise (bisfosfonatos), sendo o ácido zolendrônico o mais indicado para pacientes sem acometimento ósseo. Outra complicação característica do MM é a insuficiência renal, afetando até 30% dos pacientes. A fim de evitar desfechos renais desfavoráveis, orienta-se o monitoramento da ingesta hídrica e a parcimônia de medicações nefrotóxicas, com acompanhamento rigoroso da função renal em conjunto com a nefrologia. O sistema imune também é afetado pela doença e por seu tratamento, devendo ser individualizada a indicação de profilaxias antimicrobianas. Em relação à vacinação, o paciente deverá receber vacinas inativadas ou não vivas, sendo recomendadas antes do início da quimioterapia ou entre os ciclos de tratamento. (Brasil, 2022)
Os níveis de cadeias leves livres (CLL) no soro são essenciais para diagnosticar, monitorar e prever a progressão e resposta ao tratamento no mieloma múltiplo. Uma razão anormal de CLL é um indicador prognóstico e de progressão, independentemente de translocações de alto risco. Antes do transplante autólogo de células-tronco (TATC), níveis anormais de CLL indicam progressão precoce, e uma redução significativa nos níveis de CLL sugere um prognóstico favorável. Medir CLLs pode ser mais eficaz que a proteína M no soro para prever recidivas, tempo até a segunda linha de tratamento, risco de progressão e mortalidade.
A análise do sistema esquelético por radiografia é limitada para detectar lesões pequenas e doenças extramedulares no MM, podendo ser substituído por técnicas mais sensíveis como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e PET/TC com 18F-FDG. A TC detecta lesões ósseas iniciais, enquanto a RM identifica infiltrações medulares e diferencia lesões benignas e malignas. O PET/TC combina essas vantagens, sendo ótima escolha para estadiamento e acompanhamento da evolução do MM, com valor prognóstico independente baseado na resposta metabólica e número de lesões focais detectadas após o tratamento.
Os marcadores de renovação óssea também podem ser usados como ferramentas de diagnóstico e prognóstico do MM. Podem ser divididos em: fragmentos de colágeno liberados na degradação da matriz óssea e enzimas liberadas por osteoblastos e osteoclastos. Tais biomarcadores podem ser utilizados para avaliar a resposta do tratamento antirreabsortivo, além de avaliar a estabilidade do esqueleto. Níveis urinários elevados de telopeptídeo de ligação cruzada N-terminal do colágeno tipo 1, C-terminal do colágeno tipo 1, C-terminal do colágeno tipo 1 gerado por metalproteinase e deoxioiridinolina podem ser encontrados em pacientes com MM, se relacionando a estágios avançados da litíase óssea, risco de complicações esqueléticas e redução da sobrevida global. Em relação à renovação óssea, biomarcadores como o ligante receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANKL) e a osteoprotegerins são importantes, apresentando normalização em seus níveis após o TACT). (Wallington-Beddoe & Mynott, 2021)
METODOLOGIA
A metodologia utilizada foi análise de prontuários de trinta pacientes que estão realizando tratamento ambulatorial para Mieloma Múltiplo no Hospital do Câncer de Franca, focando em presença de sintomas ósseos, como lombalgia, ao momento do diagnóstico, além de analisar neste mesmo cenário, o valor de creatinina sérica e consequentemente, o clearance de creatinina, calculado pela fórmula de CKD-EPI. Baseado no Sistema de Estadiamento Internacional (ISS), que leva em consideração valores de albumina e de beta-2-microglobulina, estes pacientes também serão estadiados e classificados em I, II ou III.
Os pacientes incluídos na pesquisa são os que estão em tratamento atualmente e acompanhamento ambulatorial da patologia.
A pesquisa apresenta benefícios informativos, para mostrar a importância do diagnóstico, diante da presença do conjunto de sintomas, e também que, se realizado de forma precoce, tende a ter melhor prognóstico.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os pacientes analisados foram 12 homens, sendo 40% do total e 18 mulheres que são 60% da análise – quando comparado com a literatura, houve divergência, dado que atualmente a epidemiologia da doença no Brasil, conta com homens sendo a sua maioria.
A média de idade de diagnóstico dos pacientes analisados foi 63 anos – pela literatura, a média de idade variou entre 70 e 89 anos.
Dos pacientes analisados, 5 foram a óbito durante o tratamento da doença, representando 16,6% da amostra – a taxa de sobrevida da doença em literatura atual atinge 60% com tratamento adequado.
Quando se trata da função renal, o clearance de creatinina dos pacientes foi dividido em 6 grupos, sendo eles: menor que 15, 15-29, 30-44, 45-59, 60-89 e maior que 90 mL/min/1.73 m² e foi calculado pelo CKD-EPI – os pacientes, ao diagnóstico, em sua maioria (57%) apresentaram clearance de creatinina acima de 60 mL/min/1.73 m² e menos de 20% apresentaram clearance de creatinina menor que 30mL/min/1.73 m² ao diagnóstico. Em dados atuais, a presença de acometimento renal nesses pacientes somam 60%, em média.
A presença de lesão lítica ao diagnóstico foi o achado marcante nos pacientes, uma vez que representa 83,3% da amostra analisada, mostrando a importância da valorização da queixa de dor óssea nesses pacientes, sendo a lombalgia a principal delas.
Os pacientes foram estadiados de acordo com o ISS, porém, houve dificuldade na realização do estadiamento, uma vez que 33,3% da amostra não possuía em prontuário os exames necessários para estadiamento. Com isso, concluiu-se que 56,6% foram inseridos no ISS III, mostrando doença avançada ao diagnóstico, 6,6% em ISS II e apenas 3,3% em ISS I.
CONCLUSÃO
Diante dos achados ao longo da análise dos prontuários, fica evidente a importância da valorização da queixa de dor óssea, bem como sua investigação etiológica.
Além disso, mostra a importância do diagnóstico precoce da doença, uma vez que a maioria dos pacientes analisados tiveram seu diagnóstico com estadiamento já em ISS III, mostrando doença avançada.
Com isso, fica evidente a importância de solicitação de exames necessários para estadiamento, para que assim o tratamento proposto seja prontamente direcionado ao grau de acometimento da doença.
As propostas terapêuticas não foram abordadas neste trabalho, porém, foi possível perceber a importância de um diagnóstico correto, além de uma boa propedêutica de estadiamento para evitar progressão de doença com acometimento renal e óbito.
REFERÊNCIAS
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