USE OF CAR-T THERAPY IN THE TREATMENT OF CERVICAL CANCER
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102502051167
Cauã Alves Honório¹
Douglas Barros Corrêa²
Daniel Escorsim Machado³
RESUMO
O câncer do colo do útero é um tipo de neoplasia que se desenvolve principalmente a partir de lesões precursoras nas células escamosas, frequentemente causadas pela infecção persistente pelo HPV. Os tratamentos convencionais para o câncer do colo do útero incluem cirurgia, quimioterapia baseada em platina, radioterapia e braquiterapia. Esses tratamentos, embora eficazes em muitos casos, podem ter efeitos colaterais significativos, como disfunção urinária e sexual, além de impactarem a qualidade de vida das pacientes. A histerectomia, uma das abordagens cirúrgicas mais comuns, pode levar à dispareunia, problemas de lubrificação vaginal e alterações no assoalho pélvico, que afetam a função normal dos órgãos pélvicos e levam a complicações como incontinência urinária. Por outro lado, a imunoterapia, em particular a terapia com células CAR-T, surge como uma abordagem inovadora. A terapia com células CAR-T envolve o uso de linfócitos T geneticamente modificados para reconhecer e atacar células cancerígenas. No câncer de colo do útero, estudos experimentais indicam que essa abordagem tem potencial, especialmente em combinação com a inibição de fatores como o HIF-1α, que pode melhorar a eficácia antitumoral. No entanto, o uso dessa terapia em tumores sólidos como o câncer do colo do útero ainda está em estágios iniciais de pesquisa. Portanto, há uma necessidade crescente de explorar novas terapias, como a imunoterapia com células CAR-T, para superar as limitações dos tratamentos convencionais e oferecer opções mais eficazes e com menos efeitos colaterais.
Palavras-chave: Câncer do colo do útero. Tratamento. Protocolos Antineoplásicos. Terapia CAR com Células-T.
ABSTRACT
Cervical cancer is a type of neoplasm that develops mainly from precursor lesions in squamous cells, often caused by persistent HPV infection. Conventional treatments for cervical cancer include surgery, platinum-based chemotherapy, radiotherapy and brachytherapy. These treatments, although effective in many cases, can have significant side effects, such as urinary and sexual dysfunction, in addition to impacting patients’ quality of life. Hysterectomy, one of the most common surgical approaches, can lead to dyspareunia, problems with vaginal lubrication and changes in the pelvic floor, which affect the normal function of the pelvic organs and lead to complications such as urinary incontinence. On the other hand, immunotherapy, in particular CAR-T cell therapy, emerges as an innovative approach. CAR-T cell therapy involves using genetically modified T lymphocytes to recognize and attack cancer cells. In cervical cancer, experimental studies indicate that this approach has potential, especially in combination with inhibition of factors such as HIF-1α, which may improve antitumor efficacy. However, the use of this therapy in solid tumors such as cervical cancer is still in the early stages of research. Therefore, there is a growing need to explore new therapies, such as CAR-T cell immunotherapy, to overcome the limitations of conventional treatments and offer more effective options with fewer side effects.
Keywords: Uterine Cervical Neoplasms. Therapeutics. Antineoplastic Protocols. Immunotherapy Adoptive.
RESUMEN
El cáncer de cuello uterino es un tipo de neoplasia que se desarrolla principalmente a partir de lesiones precursoras en las células escamosas, a menudo causadas por una infección persistente por VPH. Los tratamientos convencionales para el cáncer de cuello uterino incluyen cirugía, quimioterapia basada en platino, radioterapia y braquiterapia. Estos tratamientos, aunque eficaces en muchos casos, pueden tener efectos secundarios importantes, como disfunción urinaria y sexual, además de afectar la calidad de vida de los pacientes. La histerectomía, uno de los abordajes quirúrgicos más comunes, puede provocar dispareunia, problemas con la lubricación vaginal y cambios en el suelo pélvico, que afectan el funcionamiento normal de los órganos pélvicos y provocan complicaciones como la incontinencia urinaria. Por otro lado, la inmunoterapia, en particular la terapia con células CAR-T, surge como un enfoque innovador. La terapia con células CAR-T implica el uso de linfocitos T genéticamente modificados para reconocer y atacar las células cancerosas. En el cáncer de cuello uterino, los estudios experimentales indican que este enfoque tiene potencial, especialmente en combinación con la inhibición de factores como HIF-1α, que puede mejorar la eficacia antitumoral. Sin embargo, el uso de esta terapia en tumores sólidos como el cáncer de cuello uterino aún se encuentra en las primeras etapas de investigación. Por tanto, existe una necesidad creciente de explorar nuevas terapias, como la inmunoterapia con células CAR-T, para superar las limitaciones de los tratamientos convencionales y ofrecer opciones más efectivas con menos efectos secundarios.
Palabras–clave: Neoplasias del cuello uterino. Terapéutica. Protocolos Antineoplásicos. Inmunoterapia adoptiva.
1. INTRODUÇÃO
O câncer do colo do útero se origina na junção escamocolunar, acometendo células do epitélio glandular, escamoso ou ambos. A neoplasia invasiva é frequentemente precedida por lesões precursoras, como a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) ou a lesão intraepitelial escamosa (LIE) (Primo; Fernandes; Filho, 2022). No Brasil, a estimativa é de 16.710 novos casos, o que representa uma taxa de incidência de 15,38 casos por 100 mil mulheres (INCA, 2022).
Esse câncer é fortemente associado à infecção persistente por subtipos oncogênicos do papilomavírus humano (HPV), e é o terceiro mais incidente entre mulheres no Brasil, sendo a quarta principal causa de morte (Silva; Pinto; Figueiredo, 2022). Apesar do risco aumentar com a idade, especialmente entre 50 e 60 anos, a mortalidade permanece alta devido à limitada eficácia dos tratamentos disponíveis (Corpes et al., 2022; Zheng et al., 2021). No início, a doença pode ser assintomática, mas com o avanço, surgem sintomas como corrimento vaginal, dispareunia, micropapilas e sangramentos pós-coito. Em casos avançados, podem ocorrer complicações graves, como fístulas e edema nos membros inferiores, indicando invasão pélvica (Barroso-Souza; Fernandes, 2023).
O exame preventivo mais eficaz é o Papanicolau, indicado para mulheres a partir do início da vida sexual. Em casos de lesões suspeitas, colposcopia e biópsia são recomendadas para confirmação diagnóstica (Corpes et al., 2022). O estadiamento segue a classificação da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), que combina exames clínicos e de imagem. Os principais tipos de câncer cervical incluem carcinoma escamoso, adenocarcinoma e formas raras, como o carcinoma adenoescamoso (Barroso-Souza; Fernandes, 2023).
A terapêutica padrão da doença localmente avançada é a quimiorradioterapia, que é a associação da radioterapia pélvica associado a quimioterapia com platina, com posterior realização de braquiterapia (Barroso-Souza; Fernandes, 2023). Além disso, a conduta é norteada a partir do seu estadiamento, sendo a soma de fatores como, manifestações clínicas, tumor em estágio avançado e a quantidade de órgãos atingidos devem ser apontados como possíveis indicações de intervenção cirúrgico (Zanini et al., 2020).
Considerando a necessidade de tratamentos mais eficazes e com menos efeitos colaterais, novas terapias, como a utilização de células CAR-T, têm sido exploradas. Meymandi et al. (2024) compararam tratamentos convencionais e a terapia com células CAR-T no câncer do colo do útero, com destaque para a modulação do fator HIF-1α, que aumenta a eficiência das células CAR-T. Embora promissora, a terapia CAR-T ainda não é amplamente aplicada a essa neoplasia, sendo necessário aprofundar estudos sobre sua eficácia e segurança (Cole; Al-Kadhimi; Talmadge, 2023).
Este estudo, portanto, tem como objetivo explorar os avanços e desafios da terapia CAR-T no tratamento do câncer do colo do útero, analisando as evidências mais recentes e discutindo seu impacto em comparação aos tratamentos convencionais.
2. METODOLOGIA
Este estudo qualifica-se por uma revisão narrativa de literatura, de aspecto crítico e descritivo, que tem como propósito levantar informações sobre o conhecimento produzido a respeito do tema, pautado na busca ativa de recursos bibliográficos nas plataformas de dados: Scientific Eletronic Library Online (SciELO), US National Library of Medicine (PubMed) e livros encontrados na plataforma Minha Biblioteca. Foram analisados artigos científicos publicados nos últimos dez anos. A pesquisa utilizou-se dos Descritores de Ciências da Saúde (DeCS): “câncer do colo do útero”, “tratamento”, “protocolos antineoplásicos”, “terapia car com células T”. Ao consultar os descritores de interesse nas bases de dados, foram apresentados 56.131 resultados para o período 2015 a 2024, sendo PubMed (55.614) e SciELO (517 resultados). Os artigos selecionados, foram escolhidos por critérios de inclusão que abordam a definição do câncer, as formas de prevenção, diagnóstico e as formas de tratamento, sendo de língua portuguesa e inglesa. Além dos artigos científicos selecionados, foram consultados livros relevantes sobre o tema, contribuindo para uma compreensão mais abrangente dos conceitos e fundamentos teóricos relacionados ao câncer do colo do útero e à terapia CAR-T. Foram descartados os artigos que não estavam escritos no idioma português ou inglês, publicações que não estavam dentro dos descritores utilizados, trabalhos com baixa relevância científica e escritos a mais de dez anos.
3. RESULTADOS
A terapia CAR-T, que envolve a modificação genética de linfócitos T para expressar receptores de antígenos quiméricos, é uma abordagem emergente no tratamento de tumores sólidos, incluindo o câncer do colo do útero (Yu et al., 2023). Norberg e Hinrichs (2022) descreveram o processo de produção das células CAR-T, que inclui a coleta, modificação genética e expansão das células T. Os autores enfatizaram a importância da escolha correta do antígeno tumoral, que também foi destacado por Meymandi et al. (2024), que investigaram a construção de células mesoCAR-T direcionadas à mesotelina, um antígeno presente nas células de câncer cervical. Nesse estudo foi indicado que, em condições de hipóxia, a supressão de HIF-1α melhorou a viabilidade das células mesoCAR-T, mas resultou em uma redução na produção de citocinas, como IL-2 e IFN-γ, comprometendo a eficácia citotóxica contra células tumorais em ambientes tumorais hipóxicos (Meymandi et al., 2024).
Zhang et al. (2020) avançaram na pesquisa ao introduzir células NKG2D CAR-T, que possuem um receptor de antígeno capaz de reconhecer ligantes expressos em células tumorais, vírus e células senescentes. Os resultados in vitro mostraram uma alta capacidade de eliminação de células de câncer cervical, enquanto os experimentos in vivo confirmaram a eficácia antitumoral das células NKG2D CAR-T, com baixa toxicidade fora do alvo. Essa abordagem inovadora é significativa, pois o receptor NKG2D desempenha um papel fundamental na resposta imunológica inata, o que pode aumentar a eficácia da terapia em tumores sólidos, especialmente aqueles associados à infecção pelo HPV (Zhang et al., 2020).
Nessa mesma linha, Yekehfallah et al. (2022) contribuíram ao investigar células CAR-T direcionadas ao antígeno PLAP, uma proteína frequentemente expressa em células de câncer cervical. As células PLAP CAR-T demonstraram alta eficácia na eliminação de células tumorais in vitro, além de promoverem a secreção de citocinas antitumorais, como IL-2 e IFN-γ, indicando uma resposta imunológica mais acentuada. Os resultados pré-clínicos foram consistentes com os achados de Zhang et al. (2020), sugerindo que diferentes estratégias de modificação das células CAR-T podem melhorar a resposta antitumoral no câncer do colo do útero, mesmo em um microambiente imunossupressor (Yekehfallah et al., 2022).
O quadro 1 resume os principais resultados observados nos estudos mencionados, assim como em outras pesquisas incluídas nesta análise, proporcionando uma visão comparativa das diferentes estratégias de modificação das células CAR-T no tratamento do câncer do colo do útero.
Quadro 1 – Resultado da análise dos artigos
| Estudo | Tipo de CAR-T | Alvo | Resultado Principal | Limitações Identificadas |
| Meymandi et al. (2024) | MesoCAR-T | Mesotelina | Melhoria da viabilidade em hipóxia, redução de citocinas | Capacidade citotóxica comprometida |
| Zhang et al. (2020) | NKG2D CAR-T | NKG2DL | Alta capacidade antitumoral, baixa toxicidade | Dificuldade de infiltração em tumores |
| Yekehfallah et al. (2022) | PLAP CAR-T | PLAP | Alta eliminação de células tumorais, secreção de IL-2 e IFN-γ | Limitação nos estudos clínicos |
| Norberg e Hinrichs (2022) | TCR-T | E7 Antígeno | Respostas robustas em tumores HPV-associados | Restrições relacionadas ao HLA, evasão imunológica |
| Yu et al. (2023) | TIL (Linfócitos infiltrantes do tumor) | HPV E6/E7 | Alta reatividade a antígenos de HPV, resposta positiva em casos avançados | Estudos limitados a ensaios de fase I |
| Xu et al. (2021) | TCR-T | pMHC | Reconhecimento eficaz de antígenos intracelulares | Sensibilidade limitada a antígenos de superfície |
| Schmidt et al. (2022) | Anti-PD-L1 CAR-T | PD-L1 | Maior sobrevida em combinação com quimioterapia | Resposta limitada em pacientes sem expressão de PD-L1 |
| Watkins et al. (2023) | MSLN CAR-T | Mesotelina | Melhora da resposta imune em combinação com CPIs | Limitações no microambiente tumoral |
Fonte: Elaborada pelos autores
4. DISCUSSÃO
Os resultados indicam que a terapia CAR-T para o câncer do colo do útero apresenta um grande potencial, mas ainda enfrenta desafios significativos, especialmente em tumores sólidos com microambientes hipóxicos. O estudo de Meymandi et al. (2024) revelou que a supressão de HIF-1α pode melhorar a sobrevivência das células CAR-T, mas não foi suficiente para manter uma resposta citotóxica acentuada. Isso sugere que, embora a modificação do ambiente tumoral seja promissora, estratégias adicionais são necessárias para aumentar a eficácia das células mesoCAR-T em condições adversas (Meymandi et al., 2024).
Por outro lado, as células NKG2D CAR-T, avaliadas por Zhang et al. (2020), demonstraram uma melhor capacidade de eliminação de células tumorais de câncer cervical, especialmente devido ao reconhecimento de ligantes NKG2DL, que estão associados à infecção pelo HPV. Isso indica que a escolha de alvos específicos, como NKG2DL, pode ser uma abordagem mais eficaz para superar as barreiras do microambiente tumoral. No entanto, a infiltração limitada das células CAR-T em tumores sólidos permanece um obstáculo, destacando a necessidade de desenvolver técnicas para melhorar o tráfego e a persistência dessas células no tecido tumoral (Zhang et al., 2020).
Os estudos de Yekehfallah et al. (2022) reforçam a ideia de que diferentes estratégias de modificação das células CAR-T podem ser necessárias para adaptar a terapia às características específicas do câncer do colo do útero. Embora as células PLAP CAR-T tenham mostrado bons resultados pré-clínicos, ainda são necessários ensaios clínicos mais amplos para avaliar sua segurança e eficácia em pacientes (Yekehfallah et al., 2022).
As limitações identificadas, como a baixa produção de citocinas e a dificuldade de infiltração em tumores sólidos, ressaltam a necessidade de combinações terapêuticas, incluindo o uso de inibidores de checkpoints imunológicos e moduladores do microambiente tumoral, para potencializar a resposta antitumoral das células CAR-T no câncer cervical. Dessa forma, a terapia CAR-T representa uma abordagem promissora, mas requer melhorias contínuas e inovações para alcançar resultados mais consistentes e seguros.
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A terapia com células CAR-T representa uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do câncer do colo do útero, com potencial para superar os tratamentos convencionais. Visto que apesar dos avanços científicos, desafios significativos ainda precisam ser superados, particularmente na eficácia da terapia em tumores sólidos, que possuem microambientes imunossupressores e condições de hipóxia.
Os estudos analisados destacam que a eficácia dessa terapia está diretamente relacionada à escolha de antígenos específicos, como NKG2DL e PLAP, bem como à adaptação das células CAR-T às condições adversas, como a hipóxia tumoral. No entanto, limitações como baixa produção de citocinas, infiltração limitada nos tecidos tumorais e a necessidade de combinações terapêuticas ainda precisam ser superadas para ampliar a aplicabilidade clínica dessa abordagem.
Embora as evidências pré-clínicas e clínicas iniciais sejam promissoras, a aplicação ampla e segura dessa abordagem depende de estudos futuros que aprofundem a compreensão sobre os mecanismos de ação, bem como sobre as limitações específicas do tratamento. Combinações com outras modalidades terapêuticas e o aprimoramento das técnicas de modificação celular serão determinantes para consolidar o uso clínico dessa tecnologia. Assim, o contínuo aprimoramento da terapia CAR-T tem o potencial de redefinir o prognóstico de pacientes com câncer do colo do útero, contribuindo para a redução da mortalidade e para uma melhora significativa na qualidade de vida dessas mulheres.
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¹Aluno de Medicina no Centro Universitário de Volta Redonda – UniFOA
² Aluno de Medicina no Centro Universitário de Volta Redonda – UniFOA
³ Professor de Medicina no Centro Universitário de Volta Redonda – UniFOA