REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202501250727
Gabriel Gomes Dalchiavon1; Amel Caroline Fogaça de Freitas2; Ana Júlia da Silva Rodrigues3; Antonio Rodrigo Sousa Lima4; Clara Alves Machado5; Fernanda Camargos Costa Oliveira6; Gabriela Lima Cordeiro7; Hanna Bárbara Lopes Rosa8; Isabella Porto Fernandes9; Julia Capeletti10; Leticia da Silva Rodrigues11
Resumo:
Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são medicamentos amplamente utilizados para tratar condições gastrointestinais, como refluxo gastroesofágico e úlceras pépticas. Embora sejam bastante eficazes no curto prazo, o uso prolongado desses remédios pode trazer riscos à saúde, como fraturas ósseas relacionadas à osteoporose, baixos níveis de magnésio no sangue (hipomagnesemia), maior chance de pneumonia adquirida na comunidade e problemas renais. Este estudo teve como objetivo analisar, de forma crítica, as evidências disponíveis sobre os riscos associados ao uso contínuo de IBPs. Para isso, foi realizada uma revisão integrativa da literatura, considerando publicações dos últimos cinco anos em bases de dados como PubMed, SciELO e BVS. Foram incluídos estudos observacionais e de intervenção que abordassem os efeitos adversos desse tipo de tratamento. Os resultados revelaram que até 36% dos usuários crônicos de IBPs apresentaram hipomagnesemia. Além disso, o risco de fraturas aumentava proporcionalmente à dose e ao tempo de uso. Outro dado relevante foi a associação entre o uso prolongado de IBPs e infecções, como pneumonia e infecções biliares, bem como complicações renais em pacientes com outras doenças crônicas. Diante disso, concluiu-se que, apesar dos benefícios terapêuticos, o uso prolongado de IBPs exige acompanhamento médico cuidadoso. Sempre que possível, deve-se considerar estratégias para reduzir ou suspender o uso desses medicamentos. Protocolos clínicos baseados em evidências são fundamentais para garantir que os benefícios superem os riscos, promovendo um tratamento mais seguro e eficiente.
Palavras-chave: Inibidores da bomba de prótons, Uso prolongado, Efeitos adversos, Hipomagnesemia, Fraturas osteoporóticas.
Abstract:
Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used medications for treating gastrointestinal conditions such as gastroesophageal reflux disease (GERD) and peptic ulcers. Although highly effective in the short term, prolonged use of these drugs may pose health risks, including osteoporosis-related bone fractures, low blood magnesium levels (hypomagnesemia), an increased risk of community-acquired pneumonia, and kidney problems. This study aimed to critically analyze the available evidence on the risks associated with long-term PPI use. To achieve this, an integrative literature review was conducted, focusing on publications from the past five years in databases such as PubMed, SciELO, and BVS. Observational and interventional studies addressing the adverse effects of this treatment were included. The results revealed that up to 36% of chronic PPI users experienced hypomagnesemia. Furthermore, the risk of fractures increased proportionally with the dose and duration of use. Another significant finding was the association between prolonged PPI use and infections, such as pneumonia and biliary infections, as well as kidney complications in patients with other chronic conditions. Given these findings, it was concluded that despite their therapeutic benefits, long-term PPI use requires careful medical monitoring. Whenever possible, strategies to reduce or discontinue the use of these drugs should be considered. Evidence-based clinical protocols are essential to ensure that the benefits outweigh the risks, promoting safer and more effective treatment.
Keywords: Proton pump inhibitors; Long-term use; Adverse effects; Hypomagnesemia; Osteoporotic fractures.
INTRODUÇÃO
Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são amplamente utilizados no tratamento de condições gastrointestinais relacionadas à hiperacidez, como a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e úlceras pépticas, além de serem indicados para prevenir complicações associadas ao uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Desde sua introdução nos anos 1980, os IBPs transformaram a prática médica, destacando-se por sua eficácia e segurança no curto prazo, o que os consolidou como uma das classes de medicamentos mais consumidas globalmente (RECART et al., 2020; YOLDEMIR et al., 2021; LIABEUF et al., 2021).
Entretanto, o uso crescente desses medicamentos, muitas vezes sem uma justificativa clínica bem definida, tem levantado preocupações sobre seus potenciais efeitos adversos em tratamentos de longa duração. Estudos apontam que o uso crônico de IBPs pode estar associado a condições como hipomagnesemia, infecções intestinais, osteoporose, insuficiência renal crônica e até mesmo câncer gastrointestinal. Esses efeitos adversos estão frequentemente relacionados à hipocloridria induzida pelos IBPs e suas consequências metabólicas e microbiológicas (BEN-ELTRIKI et al., 2024; PATEL et al., 2022; KAO et al., 2023; OURA et al., 2020).
Além disso, o uso prolongado de IBPs tem sido vinculado a um risco maior de desordens específicas, como a progressão da doença renal crônica (DRC) e eventos cardiovasculares. Em pacientes com DRC, por exemplo, os IBPs foram associados a um aumento no risco de lesão renal aguda e à progressão para estágios mais graves da doença. Apesar dessas evidências, ainda há lacunas significativas na literatura médica sobre os mecanismos que explicam essas associações e a causalidade direta (LIABEUF et al., 2021; CAMILO et al., 2020).
Outro ponto importante é que a interrupção abrupta de IBPs após seu uso prolongado pode desencadear um efeito rebote, caracterizado por uma hiperprodução de ácido gástrico, o que agrava os sintomas e dificulta a suspensão do tratamento. Estratégias para mitigar esses riscos, como a redução gradual da dose ou o uso de alternativas terapêuticas, como bloqueadores de H2, ainda não estão plenamente estabelecidas, evidenciando a necessidade de mais estudos que integrem dados clínicos e moleculares (KAMAL et al., 2021; ALBLOOSHI et al., 2024).
Embora muitas pesquisas já tenham investigado os efeitos dos IBPs, faltam estudos que consolidam de forma abrangente as evidências sobre seus riscos a longo prazo, principalmente em populações específicas, como idosos e pacientes com comorbidades múltiplas. Essa lacuna dificulta a formulação de estratégias terapêuticas seguras e personalizadas (PATEL et al., 2022; YOLDEMIR et al., 2021).
Diante desse contexto, o presente estudo busca integrar e analisar criticamente as evidências disponíveis sobre os efeitos adversos associados ao uso prolongado de IBPs, com ênfase nas implicações clínicas e na segurança a longo prazo. Além disso, pretende explorar os mecanismos biológicos envolvidos, identificar relações causais e propor estratégias de manejo que possam reduzir os riscos observados, contribuindo para uma prática clínica mais segura e baseada em evidências.
METODOLOGIA
Método
Este estudo seguirá uma abordagem de revisão integrativa, que combina estudos primários e secundários para sintetizar as evidências disponíveis sobre os riscos associados ao uso prolongado de inibidores da bomba de prótons (IBPs).
Fontes de Dados
A pesquisa será realizada nas bases de dados PubMed (via Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica – MEDLINE), Biblioteca Eletrônica Científica Online (SciELO) e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Essas plataformas foram escolhidas pela sua relevância para a área médica e pela ampla cobertura de literatura científica.
Seleção dos Estudos
Serão incluídos estudos publicados nos últimos cinco anos, nos idiomas inglês, português e espanhol, sem restrições quanto à faixa etária dos participantes. A triagem dos estudos ocorreu em duas etapas: a leitura de títulos e resumos para identificação inicial de estudos potencialmente relevantes, seguida pela leitura integral dos textos para verificar elegibilidade. A seleção foi realizada com base em uma estratégia de busca previamente definida utilizando palavras-chave associadas a operadores booleanos, complementada por uma busca manual nas referências de artigos relevantes.
Estratégia de Busca
Para a busca em português, a estratégia incluirá os seguintes termos: (“Inibidores da bomba de prótons” OR “IBPs” OR “inibidores da secreção ácida”) AND (“uso prolongado” OR “uso crônico” OR “uso a longo prazo”) AND (“efeitos adversos” OR “riscos” OR “complicações” OR “eventos adversos”) AND (“osteoporose” OR “hipomagnesemia” OR “infecções” OR “insuficiência renal” OR “disbiose”). Para a busca em inglês, a estratégia será: (“Proton pump inhibitors” OR “PPIs” OR “acid secretion inhibitors”) AND (“long-term use” OR “chronic use” OR “prolonged use”) AND (“adverse effects” OR “risks” OR “complications” OR “adverse events”) AND (“osteoporosis” OR “hypomagnesemia” OR “infections” OR “renal insufficiency” OR “dysbiosis”). Essas estratégias abrangem termos relevantes ao tema, sinônimos e associações específicas para garantir uma ampla cobertura de evidências disponíveis.
Critérios de Inclusão e Exclusão
Serão incluídos estudos que avaliem os efeitos adversos do uso prolongado de IBPs, abrangendo tanto estudos de intervenção quanto observacionais, desde que publicados nos últimos cinco anos. Serão excluídos estudos que abordem patologias não relacionadas ao uso de IBPs, bem como resumos, dissertações, teses, guidelines, cartas editoriais, artigos de revisão, relatos de caso e opiniões de especialistas.
Extração de Dados
Os dados dos estudos incluídos serão extraídos e organizados com base nas seguintes variáveis: nome do primeiro autor, ano de publicação, país da coleta de dados, faixa etária dos participantes, tamanho amostral, tipo de intervenção aplicada, tempo de duração do estudo, desfechos avaliados (eventos adversos, marcadores clínicos, qualidade de vida) e principais resultados encontrados. A extração será realizada de forma independente por dois avaliadores, e as divergências serão resolvidas por um terceiro pesquisador, por consenso.
Avaliação da Qualidade Metodológica
A qualidade metodológica dos estudos incluídos será avaliada utilizando a ferramenta do Joanna Briggs Institute (JBI), com aplicação dos checklists específicos para cada tipo de estudo. Para estudos observacionais, serão utilizados os instrumentos direcionados a estudos de coorte ou caso-controle, enquanto, para ensaios clínicos, será aplicado o checklist para estudos experimentais.
Os critérios avaliados incluem clareza dos objetivos, representatividade da amostra, validade e confiabilidade das variáveis analisadas, controle de fatores de confusão, adequação da análise estatística e completude do seguimento dos participantes. Cada critério será classificado como “Sim”, “Não” ou “Não aplicável”, resultando na categorização final dos estudos em alta, média ou baixa qualidade.
RESULTADOS:
O processo de seleção e inclusão dos estudos seguiu as diretrizes do PRISMA, conforme mostrado na Figura 1. Inicialmente, foram identificados 77 estudos nas bases de dados pesquisadas. Após a remoção de 27 duplicatas e uma triagem de títulos e resumos, 18 estudos foram selecionados para leitura completa. Desses, 15 atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incluídos na revisão integrativa. A Figura 1 apresenta um resumo detalhado de todas as etapas, desde a identificação inicial até a seleção final.
Figura 1. Fluxograma PRISMA para Identificação, Triagem, Elegibilidade e Inclusão de Estudos na Revisão Integrativa.
As características principais dos estudos incluídos estão descritas na Tabela 1. Essas pesquisas foram realizadas em diversas regiões, como Europa, Ásia, Américas e Oriente Médio, envolvendo uma amostra populacional ampla e diversificada. O número de participantes variou de 136 a 2.103.800 indivíduos, abrangendo subgrupos específicos, como idosos, crianças e pessoas com doença renal crônica (DRC). A maioria dos estudos adotou desenhos metodológicos de coorte ou transversais, com períodos de acompanhamento que variaram de 30 dias a mais de cinco anos.
Tabela 1. Identificação e Características dos Estudos Incluídos
| Título | Autores (Ano) | País | País / Desenho Metodológico / Nº de participantes | População estudada | Riscos Avaliados | Tempo de Uso de IBP |
| Is there a correlation between hypomagnesemia linked to long-term proton pump inhibitor use and the active agent? | YOLDEMIR, S. A.; OZTURK, G. Z.; AKARSU, M.; et al. (2021) | Turquia | Estudo transversal; 305 participantes | Pacientes adultos usando IBPs por mais de 1 ano | Hipomagnesemia associada ao uso prolongado de IBPs e comparação entre diferentes agentes ativos | ≥1 ano |
| Patients’ Knowledge and Pharmacists’ Practice Regarding the Long-Term Side Effects of Proton Pump Inhibitors; a Cross-sectional Study | ALBLOOSHI, A. J.; BAIG, M. R.; ANBAR, H. S.; et al. (2024) | Emirados Árabes Unidos | Estudo transversal; 348 participantes | Pacientes adultos usuários de IBPs e farmacêuticos | Baixa conscientização sobre efeitos adversos (hipomagnesemia, fraturas, deficiência de vitamina B12) | ≥1 semana (para pacientes) |
| Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Biliary Tract Cancer Risk: A Swedish Population-Based Cohort Study | KAMAL, H.; SADR-AZODI, O.; ENGSTRAND, L.; BRUSSELAERS, N. (2021) | Suécia | Estudo de coorte baseado em registro nacional; 738.881 participantes | Adultos ≥18 anos com uso de IBP ≥180 dias registrados entre 2005 e 2012 | Risco de câncer de trato biliar (vesícula, ductos biliares intra e extra-hepáticos) | ≥180 dias (≥5 anos em análises específicas) |
| Chronic use of proton pump inhibitors and the quantity of G, D, and ECL cells in the stomach | CAMILO, S. M. P.; ALMEIDA, E. C. S.; SOUSA, J. B.; et al. (2020) | Brasil | Estudo retrospectivo; 105 participantes | Pacientes usuários crônicos de IBP (81) e controles (24), com e sem infecção por Helicobacter pylori | Efeitos do uso crônico de IBP na contagem de células G, D e ECL, e na relação células G/D | > 6 meses, maioria > 12 meses |
| The Association of Long-Term Use of Proton Pump Inhibitors and Histamine H2 Receptor Antagonists with Clinical Complications in Patients with Severe Sepsis | GAO, J; MA, S; XU, S; et al. (2022) | China | Estudo de coorte; 208.188 participantes | Pacientes sépticos admitidos em UTI com uso prolongado de IBPs ou bloqueadores H2 | Insuficiência renal crônica, doenças circulatórias, doenças neoplásicas, e mortalidade geral | ≥90 dias nos últimos 180 dias |
| The clinicopathological characteristics of gastric polyps and the relationship between fundic gland polyps, Helicobacter pylori infection, and proton pump inhibitors | GAO, W; HUANG, Y; LU, S; et al. (2021) | China | Estudo retrospectivo; 186 participantes | Pacientes com pólipos gástricos diagnosticados via endoscopia | Incidência de pólipos de glândulas fúndicas associada ao uso prolongado de IBPs (>5 anos) | >5 anos |
| Proton Pump Inhibitors and Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis B or C | KAO, W.-Y.; SU, C.-W.; TAN, E. C.-H.; et al. (2024) | Taiwan | Estudo de coorte; 35.356 participantes | Pacientes com hepatite crônica B ou C (HBV/HCV) | Associação entre o uso de IBPs e risco de carcinoma hepatocelular (HCC) | ≥28 dias (cDDD); ≥1 ano |
| Adverse outcomes of proton pump inhibitors in patients with chronic kidney disease | LIABEUF, S.; LAMBERT, O.; METZGER, M.; et al. (2021) | França | Estudo de coorte prospectivo; 3.023 participantes | Pacientes adultos com doença renal crônica (estágios 2 a 5) | Progressão para lesão renal aguda, doença renal terminal e mortalidade por todas as causas | Uso crônico (≥1 ano); novos usuários seguidos por 3,9 anos |
| The combined use of anti-peptic agents is associated with an increased risk of osteoporotic fracture | OH, D. J; NAM, J. H; LEE, H. S; et al. (2024) | Coreia do Sul | Estudo de caso-controle; 73.520 participantes | Pacientes com idade ≥ 50 anos, usuários de IBPs, H2RAs ou MPAs | Fraturas osteoporóticas associadas ao uso combinado de agentes anti-pépticos (IBPs, H2RAs e MPAs) | ≥30 dias |
| Long-term use of proton pump inhibitors does not affect ectopic and metachronous recurrence of gastric cancer after endoscopic treatment | OURA, H.; MATSUMURA, T.; KAWASAKI, Y.; et al. (2020) | Japão | Estudo de coorte retrospectivo; 418 participantes | Pacientes submetidos a tratamento endoscópico para câncer gástrico | Uso de IBP como fator para recorrência ectópica e metacrônica | Mais de 1 ano, mais de 2 anos e mais de 3 anos. |
| Chronic Proton-Pump Inhibitor Therapy and Fracture Risk in Women Aged Between 50 and 65 years: A Retrospective Case-Control Study | PATEL, N.; FAYED, M.; FALDU, P.; et al. (2022) | EUA | Estudo caso-controle retrospectivo. 1.362 participantes | Mulheres entre 50 e 65 anos apresentando quedas de baixo impacto | Associação entre terapia crônica com IBP e risco de fraturas osteoporóticas | >1 ano |
| Proton pump inhibitors and risk of hip fracture: a meta-analysis of observational studies | POLY, T. N.; ISLAM, M. M.; YANG, H.-C.; et al. (2019) | Internacional | Meta-análise de estudos observacionais; 2.103.800 participantes | Adultos com fraturas de quadril em 24 estudos observacionais | Associação entre o uso de IBP e o risco de fraturas de quadril | ≥1 mês até ≥3 anos |
| Prevalence and risk factors of long-term proton pump inhibitors-associated hypomagnesemia | RECART, D. A.; FERRARIS, A.; PETRIGLIERI, C. I.; et al. (2020) | Argentina | Estudo transversal; 236 participantes | Pacientes adultos hospitalizados com uso crônico de IBP | Hipomagnesemia | ≥6 meses |
| The risk of community-acquired pneumonia in children using gastric acid suppressants | VAN DER SANDE, L. J. T. M.; JÖBSIS, Q; BANNIER, M A. G. E.; et al. (2021) | Reino Unido | Estudo de coorte; 410.197 participantes | Crianças de 1 mês a 18 anos com prescrição de IBPs ou H2RAs | Risco de pneumonia adquirida na comunidade associada ao uso prolongado de IBPs e H2RAs | ≥211 dias |
| Proton Pump Inhibitors Increase the Risk of Early Biliary Infection After Placement of Percutaneous Transhepatic Biliary Stents | XU, SHENG; ZHANG, XUE-JUN; GUAN, LI-JUN; et al. (2021) | China | Estudo retrospectivo; 136 participantes | Pacientes com obstrução biliar maligna irressecável tratados com PTBS | Risco de infecção biliar precoce associada ao uso de IBPs | ≥5 dias até ≥30 dias |
Na Tabela 2, estão sintetizados os principais achados dos estudos, classificados pelos riscos associados ao uso prolongado de IBPs. Entre os efeitos adversos observados, destaca-se a hipomagnesemia, identificada em até 36% dos usuários crônicos, especialmente com o uso de omeprazol. Por outro lado, o rabeprazol apresentou menor associação com esse efeito. Fraturas osteoporóticas foram relacionadas a um risco relativo aumentado de 1,30, principalmente em pacientes que usaram IBPs por mais de um ano ou em combinação com outros agentes antiácidos. No caso da DRC, o risco de progressão foi elevado, com hazard ratios variando entre 1,60 e 2,42, o que também indicou maior propensão a lesões renais agudas e progressão para estágios avançados da doença.
Infecções também foram destacadas. Em crianças que usaram IBPs por mais de 211 dias, a incidência de pneumonia adquirida na comunidade foi duas vezes maior. Pacientes submetidos a drenagem biliar apresentaram um risco 20 vezes maior de infecções biliares precoces após o uso prolongado. Além disso, foi observado um aumento no risco de câncer do trato biliar em usuários crônicos de IBPs, embora não tenha sido identificada correlação significativa com carcinoma hepatocelular (HCC).
Tabela 2. Protocolo de Intervenção e Resultados Principais
| Autores | Intervenção / Variável Dependente | Tempo de Uso do IBP/ Intensidade e Frequência | Resultados Avaliados | Conclusões |
| YOLDEMIR, S. A.; OZTURK, G. Z.; AKARSU, M.; et al. | Uso prolongado de IBPs e desenvolvimento de hipomagnesemia | ≥1 ano; Doses terapêuticas padrão (ex.: 40 mg pantoprazol, 20 mg omeprazol) | Taxa de hipomagnesemia entre usuários de diferentes IBPs; relação entre idade, duração do uso e risco de hipomagnesemia | Hipomagnesemia foi mais comum em usuários de omeprazol (33,3%), enquanto rabeprazol apresentou menor associação (13,8%). O risco aumentou com a idade e duração do uso. |
| ALBLOOSHI, A. J.; BAIG, M. R.; ANBAR, H. S.; et al. | Investigação da conscientização de pacientes sobre efeitos adversos de IBPs | ≥1 semana (para pacientes); Uso esporádico ou diário | Taxa de conhecimento sobre efeitos adversos, prática farmacêutica de orientação, correlação com demografia e nível educacional | Pacientes e farmacêuticos têm conhecimento insuficiente sobre efeitos adversos de IBPs. É necessário maior esforço de educação. |
| KAMAL, H.; SADR-AZODI, O.; ENGSTRAND, L.; BRUSSELAERS, N. | Uso de IBP e incidência de câncer de trato biliar (vesícula, intra e extra-hepáticos) | ≥180 dias (≥5 anos em análises específicas); Manutenção (≥180 dias) | Incidência de cânceres em comparação à população geral usando taxa de incidência padronizada (SIR); análise por tipo de câncer e subgrupos. | O uso prolongado de IBPs está associado a maior risco de câncer biliar. Risco persistente após >5 anos, especialmente em pacientes com cálculos biliares. |
| CAMILO, S. M. P.; ALMEIDA, E. C. S.; SOUSA, J. B.; et al. | Uso crônico de IBP e análise de células G, D e ECL no estômago de pacientes com ou sem infecção por Helicobacter pylori | > 6 meses, maioria > 12 meses; Dose diária, principalmente 20 mg/dia de omeprazol | Contagem imunohistoquímica de células G, D e ECL; relação células G/D; impacto da infecção por Helicobacter pylori | O uso crônico de IBP não afeta a contagem de células G, D e ECL, mas altera a relação células G/D, sendo maior em usuários crônicos de IBP. Estudos mais longos (> 3 anos) são necessários. |
| GAO, J; MA, S; XU, S; et al. | Uso de IBPs e H2 bloqueadores en pacientes sépticos | ≥90 dias nos últimos 180 dias; Uso contínuo | Mortalidade associada ao uso prolongado de IBPs em pacientes sépticos com CKD, doenças circulatórias e GI | O uso prolongado de IBPs está associado a maior mortalidade em pacientes sépticos, principalmente por doenças circulatórias e insuficiência renal crônica. |
| GAO, W; HUANG, Y; LU, S; et al. | Uso prolongado de IBPs e incidência de pólipos de glândulas fúndicas | >5 anos; Uso contínuo | Incidência de pólipos de glândulas fúndicas; prevalência de infecção por Helicobacter pylori (HP) em diferentes tipos de pólipos gástricos | Uso prolongado de IBPs está associado ao aumento de pólipos de glândulas fúndicas, com menor prevalência de infecção por Helicobacter pylori. |
| KAO, W.-Y.; SU, C.-W.; TAN, E. C.-H.; et al. | Uso de IBPs e risco de carcinoma hepatocelular em pacientes com HBV ou HCV | ≥28 dias (cDDD); ≥1 ano; Uso contínuo com acompanhamento | Taxa de incidência de HCC em usuários de IBPs versus não usuários; análises de subgrupos por dose e características clínicas. | O uso de IBPs não foi associado a um risco aumentado de HCC em pacientes com HBV ou HCV. Não houve relação dose-resposta significativa. |
| LIABEUF, S.; LAMBERT, O.; METZGER, M.; et al. | Uso de IBP e incidência de desfechos renais adversos (lesão renal aguda, progressão para doença renal terminal) e mortalidade | ≥1 ano para usuários crônicos; 3,9 anos para novos usuários; Manutenção com doses padrão (≤30 mg e ≥40 mg/dia) | Incidência de lesão renal aguda, progressão para doença renal terminal (ESKD), mortalidade antes da ESKD | Uso de IBP associado a aumento do risco de lesão renal aguda (HR 1,60), progressão para ESKD (HR 1,74) e mortalidade por todas as causas (HR 2,42). |
| OH, D. J; NAM, J. H; LEE, H. S; et al. | Uso de IBPs, H2RAs e MPAs (isolados ou combinados) e fraturas osteoporóticas | ≥30 dias; Uso contínuo | Risco de fraturas osteoporóticas associado ao uso de diferentes combinações de agentes anti-pépticos | O uso combinado de “IBPs, H2RAs e MPAs” está associado a maior risco de fraturas osteoporóticas em comparação com o uso isolado de IBPs. |
| OURA, H.; MATSUMURA, T.; KAWASAKI, Y.; et al. | Uso prolongado de inibidores da bomba de prótons (IBP) após erradicação de H. pylori e tratamento endoscópico de câncer gástrico. | Mais de 1, 2 e 3 anos; Uso contínuo | Análise de fatores de risco para recorrência ectópica e metacrônica utilizando modelos de regressão de Cox. | O uso prolongado de IBPs não foi um fator de risco significativo para recorrência de câncer gástrico após o tratamento endoscópico. |
| PATEL, N.; FAYED, M.; FALDU, P.; et al. | Uso de IBP e risco de fratura em mulheres de 50-65 anos após quedas de baixo impacto | >1 ano; Uso regular (crônico) | Redução de risco geral de fraturas em pacientes em uso crônico de IBP, considerando fatores como BMI baixo, tabagismo e câncer. | Terapia crônica com IBP reduz o risco geral de fraturas, com diferenças significativas em subgrupos como pacientes com baixo BMI, tabagismo e câncer. |
| POLY, T. N.; ISLAM, M. M.; YANG, H.-C.; et al. | Uso de IBPs em diferentes doses e durações; associação com fraturas de quadril | ≥1 mês até ≥3 anos; Doses baixa, média e alta | Risco relativo de fraturas de quadril, comparação com não usuários e exposição a H2RAs | Uso de IBPs está associado a aumento no risco de fraturas de quadril, com maior risco em uso de alta dose e longo prazo (RR até 1,30). |
| RECART, D. A.; FERRARIS, A.; PETRIGLIERI, C. I.; et al. | Uso crônico de IBP e ocorrência de hipomagnesemia | ≥6 meses; Uso regular (comprovado por base de dados) | Prevalência de hipomagnesemia em pacientes hospitalizados; fatores associados como hipocalcemia, anemia e compromisso ósseo | A hipomagnesemia foi prevalente em 36% dos usuários crônicos de IBP. Fatores como hipocalcemia e anemia foram associados a maiores riscos. |
| VAN DER SANDE, L. J. T. M.; JÖBSIS, Q; BANNIER, M A. G. E.; et al. | Uso de IBPs e H2RAs em crianças e associação com risco de pneumonia adquirida na comunidade | ≥211 dias; Uso contínuo | Risco aumentado de pneumonia adquirida na comunidade; efeitos persistem até 7 meses após descontinuação | Uso prolongado de IBPs ou H2RAs dobra o risco de pneumonia adquirida na comunidade em crianças. O risco aumenta com uso crônico e doenças respiratórias. |
| XU, SHENG; ZHANG, XUE-JUN; GUAN, LI-JUN; et al. | Uso de IBPs e ocorrência de infecção biliar precoce após PTBS | ≥5 dias até ≥30 dias; Uso contínuo | Risco relativo de infecção biliar precoce, analisado por regressão logística univariada e multivariada | O uso de IBPs aumentou o risco de infecção biliar precoce, especialmente com uso prolongado (risco 20 vezes maior em ≥30 dias). |
Conforme descrito na Tabela 3, a maioria dos estudos foi classificada com qualidade metodológica alta ou média. Eles se destacaram pela clareza nos objetivos, representatividade das amostras e análises estatísticas bem conduzidas. No entanto, limitações foram apontadas, como a falta de controle para fatores de confusão, incluindo estilo de vida e a presença de comorbidades, especialmente em estudos observacionais.
Tabela 3. Avaliação da Qualidade Metodológica dos Estudos
| Autores | Clareza dos objetivos | Representatividade da amostra | Validade e confiabilidade das variáveis | Controle de fatores de confusão | Adequação da análise estatística | Completude do seguimento dos participantes | Qualidade final |
| YOLDEMIR, S. A.; OZTURK, G. Z.; AKARSU, M.; et al. | Sim (objetivo claramente definido para investigar hipomagnesemia associada ao uso prolongado de IBPs e a relação com diferentes agentes ativos) | Sim (população composta por pacientes atendidos em clínicas de doenças internas, representando um contexto clínico real) | Sim (medição laboratorial padronizada de magnésio e validação de dados clínicos) | Parcial (alguns fatores como uso de diuréticos e comorbidades foram considerados, mas não houve ajuste abrangente para outras variáveis potencialmente relevantes) | Sim (análises apropriadas, incluindo regressão logística para identificar fatores associados ao risco de hipomagnesemia) | Não aplicável (estudo transversal, sem acompanhamento longitudinal) | Média (resultados confiáveis, mas limitados pela falta de acompanhamento longitudinal e ajustes mais amplos para fatores de confusão) |
| ALBLOOSHI, A. J.; BAIG, M. R.; ANBAR, H. S.; et al. | Sim (objetivo claro de avaliar a conscientização de pacientes e práticas farmacêuticas relacionadas aos IBPs) | Sim (amostra representativa da população de pacientes e farmacêuticos nos Emirados Árabes Unidos) | Sim (uso de questionários validados com consistência interna aceitável; Cronbach’s alpha de 0,890 e 0,796 para pacientes e farmacêuticos, respectivamente) | Parcial (alguns ajustes foram feitos para fatores demográficos e ocupacionais, mas outras variáveis potenciais não foram avaliadas) | Sim (análises apropriadas, como testes de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, para comparar grupos e correlações) | Não aplicável (estudo transversal, sem acompanhamento longitudinal) | Alta (estudo bem conduzido e robusto para os objetivos propostos, apesar de limitações inerentes ao desenho transversal) |
| KAMAL, H.; SADR-AZODI, O.; ENGSTRAND, L.; BRUSSELAERS, N. | Sim (bem definidos) | Sim (grande coorte baseada em registros nacionais) | Sim (uso de dados robustos de registros nacionais para exposição e desfechos) | Parcial (ajustes feitos para idade, sexo e condições de base, mas alguns fatores como status socioeconômico e estilo de vida não foram considerados) | Sim (modelos apropriados, incluindo SIR e análises de subgrupos) | Sim (base de dados robusta, com seguimento médio de 5,3 anos) | Alta (apesar de limitações, os métodos e análises utilizados são robustos para os objetivos propostos) |
| CAMILO, S. M. P.; ALMEIDA, E. C. S.; SOUSA, J. B.; et al. | Sim | Sim (adequada para a proposta do estudo) | Sim (uso de imunohistoquímica para contagem de células G, D e ECL, técnica apropriada) | Não (não foram avaliados fatores como tabagismo, dieta, comorbidades) | Sim (uso apropriado de testes estatísticos e nível de significância) | Não aplicável (estudo retrospectivo, sem seguimento longitudinal dos pacientes) | Média (resultado confiável, mas limitada por ausência de controle de confusores e falta de seguimento mais longo para investigar uso crônico de IBP por > 3 anos) |
| GAO, J; MA, S; XU, S; et al. | Sim (objetivo claramente definido: avaliar complicações clínicas associadas ao uso prolongado de IBPs e bloqueadores H2 em pacientes sépticos) | Sim (grande coorte multicêntrica com dados representativos de pacientes sépticos admitidos em UTIs na China) | Sim (dados clínicos robustos obtidos de prontuários e registros hospitalares, com critérios claros de inclusão/exclusão) | Sim (uso de escore de propensão e ajustes para diversas covariáveis; controle limitado para hábitos de vida como dieta e tabagismo) | Sim (análise multivariada incluindo modelos de regressão logística e Cox para avaliar associações e risco) | Sim (os pacientes foram acompanhados por 3 anos para avaliar mortalidade e complicações clínicas associadas ao uso de IBPs e H2 bloqueadores) | Alta (estudo bem conduzido, com boa representatividade e análise estatística rigorosa, mas limitado por potenciais fatores de confusão não ajustados) |
| GAO, W; HUANG, Y; LU, S; et al. | Sim (objetivo claro: avaliar a relação entre pólipos gástricos, infecção por HP e uso prolongado de IBPs) | Sim (amostra representativa de pacientes diagnosticados via endoscopia em hospitais de referência) | Sim (dados extraídos de prontuários médicos e análises patológicas realizadas por especialistas) | Parcial (ajustes feitos para idade e gênero, mas ausência de análise abrangente de outras variáveis como dieta e comorbidades) | Sim (uso de testes χ2 e análise de variância para comparar diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de pólipos) | Não aplicável (estudo retrospectivo, sem acompanhamento longitudinal dos pacientes) | Alta (resultados confiáveis e métodos bem delineados, apesar das limitações associadas ao desenho retrospectivo) |
| Kao, W. Y., Su, C. W., Tan, E. C. H., et al. | Sim (objetivo claramente definido para investigar a associação entre uso de IBPs e risco de HCC em pacientes com HBV ou HCV) | Sim (grande coorte nacional baseada em registros médicos de alta confiabilidade) | Sim (uso de dados clínicos validados e métodos robustos de análise estatística, incluindo pareamento por escore de propensão) | Sim (ajustes feitos para idade, gênero, comorbidades e medicações concomitantes, embora fatores como obesidade e consumo de álcool não tenham sido diretamente avaliados) | Sim (uso apropriado de modelos de risco proporcional de Cox, com covariáveis variáveis no tempo e ajuste para mortalidade concorrente) | Sim (dados completos com acompanhamento detalhado, incluindo eventos de mortalidade e câncer) | Alta (estudo bem conduzido, com métodos estatísticos avançados e controle de potenciais viéses, apesar de limitações inerentes a estudos observacionais) |
| LIABEUF, S.; LAMBERT, O.; METZGER, M.; et al. | Sim (objetivos bem delineados para avaliar a associação entre IBP e desfechos renais/mortalidade em pacientes com DRC) | Sim (grande coorte nacional de pacientes com DRC em acompanhamento nefrológico) | Sim (uso de registros clínicos validados para desfechos e exposição a IBP) | Parcial (ajuste para comorbidades, dados laboratoriais e uso de medicamentos, mas sem consideração de algumas variáveis como dieta e estilo de vida) | Sim (modelos de risco proporcional de Cox apropriados e uso de análise de sensibilidade com escore de propensão) | Sim (seguimento longitudinal detalhado com coleta de dados em múltiplos pontos e baixas taxas de perda de seguimento) | Alta (estudo robusto com limitações mínimas que não comprometem os resultados principais) |
| OH, D. J; NAM, J. H; LEE, H. S; et al. | Sim (objetivo claro: avaliar o risco de fraturas osteoporóticas associadas ao uso combinado de agentes anti-pépticos) | Sim (base populacional representativa, utilizando dados do sistema de saúde nacional coreano) | Sim (dados extraídos de registros confiáveis com diagnóstico baseado em CID-10 para fraturas osteoporóticas e uso de medicamentos) | Sim (ajustes para idade, sexo, comorbidades, medicamentos concomitantes e índice de comorbidade de Charlson) | Sim (análise multivariada com modelos de regressão logística ajustados para múltiplas variáveis) | Não aplicável (estudo de caso-controle retrospectivo, sem acompanhamento longitudinal) | Alta (os métodos foram robustos e os ajustes estatísticos adequados, com limitações inerentes ao desenho do estudo retrospectivo) |
| OURA, H.; MATSUMURA, T.; KAWASAKI, Y.; et al. | Sim | Sim | Sim | Sim | Sim | Não (taxa de resposta ao questionário foi baixa, 60,8%) | Não |
| PATEL, N.; FAYED, M.; FALDU, P.; et al. | Sim (objetivo de investigar o impacto do uso crônico de IBP em fraturas osteoporóticas bem definido) | Sim (amostra de mulheres entre 50 e 65 anos recrutadas de um hospital, mas limitada ao contexto regional de um único hospital nos EUA) | Sim (dados extraídos de prontuários médicos eletrônicos, incluindo uso de medicações e características clínicas) | Parcial (ajuste para fatores como BMI, tabagismo e comorbidades, mas não estratificado por doses de IBP ou categorias detalhadas de fraturas osteoporóticas) | Sim (uso de testes estatísticos apropriados como análise de regressão ajustada) | Não aplicável (não houve seguimento longitudinal, pois o estudo é retrospectivo) | Média (bons métodos gerais, mas limitações incluem possíveis viéses de recall e falta de avaliação de categorias específicas de fratura e doses de IBP) |
| POLY, T. N.; ISLAM, M. M.; YANG, H.-C.; et al. | Sim (objetivo claramente definido para avaliar o risco de fraturas de quadril em usuários de IBPs por duração e dose) | Sim (grande número de participantes de diferentes estudos e regiões, com critérios bem definidos para inclusão) | Sim (dados extraídos de estudos observacionais robustos, com risco ajustado para várias covariáveis como idade e comorbidades) | Parcial (ajustes para idade, gênero, comorbidades e co-medicações; faltam dados para tabagismo e consumo de álcool em alguns estudos) | Sim (meta-análise utilizando modelo de efeitos aleatórios, análise de subgrupos e estratificação por dose e duração) | Não aplicável (os dados foram extraídos de estudos observacionais e variam de 1 a 3 anos) | Alta (meta-análise bem conduzida com boa representatividade e ajustes adequados, mas limitada pela heterogeneidade dos estudos incluídos) |
| RECART, D. A.; FERRARIS, A.; PETRIGLIERI, C. I.; et al. | Sim (objetivo claro de avaliar prevalência e fatores associados à hipomagnesemia em usuários crônicos de IBP) | Sim (amostra adequada de pacientes hospitalizados com histórico de uso crônico de IBP) | Sim (uso de prontuários e validação manual de prescrições para confirmação de dados) | Parcial (ajustes feitos para comorbidades como doença renal crônica e cálculos ósseos, mas limitações no controle de outros fatores confusores) | Sim (análise estatística multivariada com cálculo de odds ratio para fatores associados) | Não aplicável (estudo transversal, sem seguimento longitudinal) | Média (estudo robusto para seu objetivo, mas com limitações inerentes ao desenho transversal, como falta de causalidade clara) |
| VAN DER SANDE, L. J. T. M.; JÖBSIS, Q; BANNIER, M A. G. E.; et al. | Sim (objetivo bem definido de avaliar o risco de pneumonia adquirida na comunidade em crianças usando IBPs e H2RAs) | Sim (grande coorte representativa de crianças de diferentes faixas etárias e condições clínicas no Reino Unido) | Sim (dados baseados em registros médicos e diagnósticos validados de pneumonia segundo critérios da British Thoracic Society) | Sim (ajustes para idade, sexo, diagnóstico prévio de refluxo gastroesofágico, pneumonia, asma e comorbidades relacionadas) | Sim (uso de modelos de regressão proporcional de Cox para ajustar fatores de confusão e calcular riscos) | Sim (seguimento longitudinal detalhado para exposição a IBPs e incidência de pneumonia, incluindo períodos após descontinuação do uso) | Alta (estudo robusto com bom controle de confusores, grande amostra e análise estatística rigorosa, apesar das limitações de causalidade inerentes ao desenho observacional) |
| XU, Sheng; ZHANG, Xue-Jun; GUAN, Li-Jun; et al. | Sim (objetivo claro de avaliar a associação entre uso de IBPs e infecção biliar precoce após PTBS em pacientes com obstrução biliar maligna irressecável) | Sim (amostra representativa de pacientes tratados em múltiplos centros na China) | Sim (uso de critérios diagnósticos padronizados e análise estatística robusta) | Parcial (ajuste para comorbidades como diabetes e cálculos biliares, mas não para outros potenciais fatores confusores como estado nutricional) | Sim (modelos apropriados de regressão logística univariada e multivariada para avaliar associações entre IBPs e infecção biliar precoce) | Não aplicável (estudo retrospectivo sem seguimento longitudinal detalhado além dos 30 dias pós-procedimento) | Alta (estudo robusto para avaliar associações específicas, mas limitado pela natureza retrospectiva e pelo controle incompleto de fatores de confusão) |
Os resultados desta revisão reforçam que o uso prolongado de IBPs está associado a riscos significativos em diferentes áreas, incluindo metabolismo, saúde musculoesquelética, função renal e infecções. Apesar de sua eficácia no tratamento de condições gastrointestinais, esses medicamentos requerem um acompanhamento cuidadoso, principalmente em pacientes de maior risco. Estratégias como redução gradual da dose, educação dos pacientes e substituição por bloqueadores de H2, quando possível, são fundamentais para minimizar os riscos identificados e promover um uso mais seguro.
DISCUSSÃO:
Este estudo teve como principal objetivo avaliar os efeitos de longo prazo do uso de inibidores da bomba de prótons (PPIs) em diferentes condições de saúde, destacando riscos relacionados a fraturas osteoporóticas, infecções respiratórias, alterações metabólicas e potenciais associações com cânceres gastrointestinais e biliares. Um dos resultados mais relevantes foi a constatação de que o uso prolongado de PPIs está consistentemente associado a efeitos adversos significativos, como maior risco de fraturas, pneumonia adquirida na comunidade e infecções biliares em grupos específicos (OURA et al., 2020; CAMILO et al., 2020; KAMAL et al., 2021; LIABEUF et al., 2021).
Os dados indicam que o uso prolongado de PPIs aumenta o risco de fraturas de quadril e de outras fraturas osteoporóticas. Uma meta-análise apontou um risco relativo de 1,24 para fraturas de quadril em pacientes que fazem uso prolongado desses medicamentos (POLY et al., 2018; LIABEUEF et al., 2021). Além disso, estudos destacaram que crianças que utilizam PPIs têm um risco duas vezes maior de desenvolver pneumonia adquirida na comunidade, com esse risco permanecendo elevado até sete meses após o término do tratamento (VAN DER SANDE et al., 2021; BEN-ELTRIKI et al., 2020). Foi observado também que a combinação de PPIs com outros agentes anti-ulcerosos potencializa o risco de fraturas osteoporóticas, sugerindo um efeito negativo cumulativo (XU et al., 2021; GAO et al., 2021).
Esses resultados confirmam estudos anteriores que relacionam o uso prolongado de PPIs a efeitos adversos graves. A hipocloridria induzida pelos PPIs pode comprometer a absorção de minerais como cálcio e magnésio, aumentando a probabilidade de fraturas (POLY et al., 2018; RECART et al., 2020). Dados de outros estudos (LIABEUF et al., 2021; PATEL et al., 2022) reforçam a relação entre a duração e a dose do tratamento com a gravidade dos efeitos adversos. No entanto, alguns estudos apontam que os riscos podem ser reduzidos quando os PPIs são administrados em doses adequadas e monitorados adequadamente (BEN-ELTRIKI et al., 2020; GAO et al., 2021). Esses achados destacam a importância de precauções no uso desses medicamentos, principalmente em populações vulneráveis, como idosos e crianças (GAO et al., 2022; LIABEUF et al., 2021).
Os mecanismos fisiopatológicos por trás desses efeitos são bem documentados. A supressão do ácido gástrico pelos PPIs pode alterar o microbioma intestinal, facilitando o crescimento de bactérias patogênicas e aumentando o risco de infecções, como pneumonia e colangite (VAN DER SANDE et al., 2021; XU et al., 2021; CAMILO et al., 2020). O uso crônico também pode levar à hipergastrinemia, fator associado ao desenvolvimento de pólipos gástricos e ao aumento do risco de cânceres gastrointestinais (BEN-ELTRIKI et al., 2020; GAO et al., 2021; GAO et al., 2022). Além disso, a redução na absorção de minerais essenciais, como cálcio, contribui para o impacto negativo na saúde óssea (POLY et al., 2018; RECART et al., 2020; YOLDEMIR et al., 2021).
Apesar dos resultados significativos, o estudo apresenta limitações que merecem consideração. A heterogeneidade dos dados, decorrente das diferentes populações analisadas, tipos de estudos (como coorte, ensaios clínicos randomizados e meta-análises) e variações na duração do uso dos PPIs, dificulta a generalização dos achados (LIABEUF et al., 2021; BEN-ELTRIKI et al., 2020; OH et al., 2024). Além disso, a dependência de dados retrospectivos pode introduzir vieses de seleção e confusão, afetando a precisão das associações observadas (POLY et al., 2018; GAO et al., 2022; RECART et al., 2020). Estudos futuros devem incluir pesquisas prospectivas bem controladas para validar esses resultados (BEN-ELTRIKI et al., 2020; OH et al., 2024).
Este estudo ressalta a necessidade de uma análise criteriosa sobre o uso prolongado de PPIs, especialmente considerando os riscos graves associados a esses medicamentos. Ele reforça a importância de implementar estratégias de desprescrição, educação de profissionais de saúde e conscientização dos pacientes sobre o uso racional de PPIs. Além disso, amplia o entendimento sobre os efeitos adversos desses medicamentos, contribuindo para o avanço da segurança medicamentosa e para o desenvolvimento de cuidados mais seguros e eficazes para os pacientes (CAMILO et al., 2020; POLY et al., 2018; OH et al., 2021; GAO et al., 2021).
CONCLUSÃO:
Os resultados desta revisão destacam a importância de um uso cuidadoso e criterioso dos inibidores da bomba de prótons (IBPs), especialmente em tratamentos prolongados, devido aos riscos associados. Fraturas osteoporóticas, por exemplo, representam um problema significativo, especialmente para idosos, uma população em que a preservação da saúde óssea é fundamental. Complicações como hipomagnesemia e pneumonia adquirida na comunidade também podem ser reduzidas com estratégias como a substituição dos IBPs por bloqueadores de H2 ou a adoção de uma desprescrição gradual sempre que possível.
O estudo também enfatiza a necessidade de conscientizar os profissionais de saúde sobre os possíveis efeitos adversos do uso indiscriminado de IBPs. A implementação de protocolos clínicos que avaliem a real necessidade desses medicamentos é fundamental para garantir que seu uso seja feito de forma adequada e segura. Além disso, pesquisas futuras devem se concentrar em identificar quais subgrupos de pacientes podem utilizar IBPs com segurança e em desenvolver estratégias personalizadas que equilibrem a eficácia terapêutica com a redução de riscos.
Por fim, reforça-se a importância de abordagens baseadas em evidências que priorizem o uso racional desses medicamentos. O objetivo é garantir que os benefícios proporcionados pelos IBPs superem os riscos, promovendo um tratamento seguro e eficaz, além de contribuir para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes a longo prazo.
REFERÊNCIAS:
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1Graduando em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: dalchiavon.gabriel@gmail.com
2Graduanda em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: amelcarol11@gmail.com
3Bacharel em medicina – Instituição de formação: Centro Universitário de Votuporanga (Unifev). E-mail: anajuju_aj@hotmail.com
4Graduando em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: rodrigosousalima93@gmail.com
5Graduanda em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: clara.alves03@gmail.com
6Graduanda em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: fernandacamargosco@gmail.com
7Graduanda em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: gabi.lima.cordeiro@hotmail.com
8Graduanda em medicina – Instituição de formação: Centro Universitário Maurício de Nassau (Uninassau Barreiras). E-mail: hannabarbaralr@gmail.com
9Graduanda em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: isabellaportofs@gmail.com
10Graduanda em medicina – Instituição de formação: Centro Universitário Maurício de Nassau (Uninassau Barreiras). E-mail: juliacapeletti2005@gmail.com
11Graduanda em medicina – Instituição de formação: Universidade de Rio Verde (UniRV). E-mail: leticiasrodrigues0312@gmail.com