REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202412111539
Danielle Oliveira Silva1, Amanda Lorraine Pereira Silva2, Anne Caroline Soares Martins3, Brenna Fiderichs Withley4, Cintia Graziely Miranda Azevedo5, Henrique Stival dos Santos Lemes6, Laysa dos Reis Carvalho Romualdo7, Nayara de Souza Pimentel Felix Cardoso8, Rachel Gomes de Andrade Mendonça9, Renato Ferreira da Silva Figueiredo10, Rosa Maria Alves Pereira Fogaça11, Eduarda Faria Abrahão Machado12
RESUMO
As intervenções nutricionais, como a dieta cetogênica (DC), têm sido usadas há séculos no manejo de condições neurológicas, incluindo a epilepsia. Este estudo é uma revisão de literatura que investiga os benefícios da DC como adjuvante no tratamento da esquizofrenia, com foco em sua capacidade de melhorar a eficácia do tratamento medicamentoso e possibilitar a redução da dosagem de antipsicóticos sem comprometer o controle dos sintomas. A pesquisa foi realizada nas bases PUBMED e MEDLINE, utilizando descritores DeCS e MeSH combinados com operadores booleanos, resultando em 35 estudos publicados nos últimos 10 anos. Após a aplicação dos critérios de inclusão, foram selecionados artigos que abordassem esquizofrenia e dieta cetogênica no título e resumo. Os resultados indicam que a DC pode melhorar a resposta ao tratamento medicamentoso em pacientes esquizofrênicos, reduzindo déficits comportamentais e sintomas, com eficácia equivalente ou superior à dos antipsicóticos, além de minimizar efeitos colaterais metabólicos. Contudo, a variabilidade nas respostas e a ausência de ensaios clínicos amplos limitam conclusões definitivas. Apesar disso, a DC se apresenta como uma estratégia promissora para otimizar o manejo medicamentoso da esquizofrenia, demandando estudos futuros para validar sua segurança, eficácia e aplicabilidade na prática clínica.
Palavras-chave: Esquizofrenia. Dieta cetogênica. Terapêutica.
ABSTRACT
Nutritional interventions, such as the ketogenic diet (KD), have been used for centuries in the management of neurological conditions, including epilepsy. This study is a literature review that investigates the benefits of KD as an adjunct in the treatment of schizophrenia, focusing on its ability to enhance the effectiveness of medication and enable the reduction of antipsychotic dosages without compromising symptom control. The research was conducted using the PUBMED and MEDLINE databases, with DeCS and MeSH descriptors combined with Boolean operators, resulting in 35 studies published over the last 10 years. After applying inclusion criteria, articles addressing schizophrenia and ketogenic diet in their titles and abstracts were selected. The results indicate that KD can improve the response to medication in schizophrenic patients, reducing behavioral deficits and symptoms, with efficacy equivalent to or greater than that of antipsychotics, while also minimizing metabolic side effects. However, the variability in responses and the lack of extensive clinical trials limit definitive conclusions. Despite this, KD emerges as a promising strategy to optimize the pharmacological management of schizophrenia, requiring future studies to validate its safety, efficacy, and applicability in clinical practice.
Keywords: Schizophrenia. Diet Ketogenic Therapeutics.
1 INTRODUÇÃO
A esquizofrenia é um transtorno mental grave que geralmente se manifesta entre a segunda e a terceira décadas de vida (WŁODARCZYK; WIGLUSZ; CUBAŁA, 2018);(SILVA, 2006). É caracterizada por um padrão persistente de sintomas emocionais, comportamentais e cognitivos, e é considerada uma das dez principais causas de incapacidade de longo prazo em todo o mundo (LONGHITANO et al., 2024). Estima-se que cerca de 60% das mortes associadas à esquizofrenia sejam atribuídas a doenças físicas ou à síndrome metabólica (HARRIS et al., 2013).
O tratamento padrão para essa condição envolve o uso de antipsicóticos, que visam suprimir a hiperatividade dopaminérgica. No entanto, esses medicamentos apresentam eficácia limitada no controle dos sintomas e podem causar efeitos colaterais significativos, como diabetes, ganho de peso e hipertensão, aumentando assim a prevalência de distúrbios metabólicos e cardiovasculares entre os pacientes. (WŁODARCZYK; WIGLUSZ; CUBAŁA, 2018) ;(HARRIS et al., 2013).
Estudos mostram que o cérebro, embora represente apenas 2-3% do peso corporal, consome quase 20% da taxa metabólica basal, sendo a glicose seu principal substrato energético. (WŁODARCZYK; WIGLUSZ; CUBAŁA, 2018). A energia gerada a partir da glicose é crucial para a regulação dos circuitos cerebrais, e déficits na disponibilidade de glicose podem levar a funções e comportamentos cerebrais anormais. Além disso, análises moleculares de tecidos cerebrais de pacientes esquizofrênicos revelaram alterações em enzimas relacionadas à glicólise e à sinalização da insulina, levando a uma caracterização do transtorno como um “estado cerebral diabético”, frequentemente associado a dislipidemias, hiperinsulinemia, diabetes tipo 2 e obesidade (KRAEUTER; VAN DEN BUUSE; SARNYAI, 2019).
Historicamente, intervenções nutricionais têm sido utilizadas para tratar diversas doenças, com médicos gregos como Hipócrates e Galeno reconhecendo a alimentação como uma possível causa ou cura de enfermidades. O jejum, que induz um estado metabólico similar ao da dieta cetogênica, foi empregado como remédio para várias condições, incluindo a epilepsia (KRAEUTER; PHILLIPS; SARNYAI, 2020). Desde a década de 1920, a dieta cetogênica tem sido utilizada no tratamento da epilepsia refratária em crianças. Com o aumento da resistência aos medicamentos, essa dieta voltou a ser considerada na década de 1990 (CHRYSAFI et al., 2024).
A dieta cetogênica, caracterizada por um baixo consumo de carboidratos, moderado de proteínas e alto teor de gorduras, promove a produção de cetonas, que podem servir como uma fonte de energia alternativa para o sistema nervoso central (KRAEUTER; PHILLIPS; SARNYAI, 2020); (KRAEUTER; VAN DEN BUUSE; SARNYAI, 2019). Embora a esquizofrenia seja frequentemente vista como um transtorno puramente psiquiátrico, evidências emergentes sugerem que a disfunção bioenergética cerebral pode ser um fator relevante na sua fisiopatologia (SAHAY et al., 2024).
Esse estudo objetiva investigar os efeitos terapêuticos da cetose nutricional, induzida por uma dieta cetogênica modificada, em pacientes com esquizofrenia. A pesquisa se concentra na capacidade dessa abordagem de potencializar a resposta ao tratamento medicamentoso, possibilitando a redução da dosagem de antipsicóticos sem comprometer o controle dos sintomas. A relevância dessa investigação reside na possibilidade de oferecer um tratamento adjuvante, mais seguro e capaz de melhorar os resultados clínicos e metabólicos, contribuindo para a evolução das abordagens terapêuticas dessa condição complexa e multifatorial.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Essa pesquisa trata-se de uma revisão da literatura, tendo como foco principal investigar os efeitos terapêuticos da cetose nutricional por meio de uma dieta cetogênica modificada em pacientes com esquizofrenia. O presente trabalho utilizou a estratégia PICo (quadro 1) para a formulação da pergunta norteadora: “A dieta cetogênica pode potencializar a resposta ao tratamento medicamentoso em pacientes com esquizofrenia, permitindo a redução da dosagem de antipsicóticos sem comprometer o controle dos sintomas?”. No qual o “P”, identifica-se como a população de análise do estudo, o “I” a intervenção que pretende-se investigar e o “Co” está relacionado com o contexto.
Quadro 1 – Estratégia PICo
| P (população) | Pacientes portadores de esquizofrenia |
| I (intervenção) | Dieta cetogênica |
| Co (contexto) | Resposta terapêutica |
Fonte: autores, 2024
A busca metodológica foi realizada nas bases de dados PUBMED e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), utilizando os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) e os Medical Subject Headings (MeSH). Foram empregados os operadores booleanos “AND”, “OR” e “NOT” conforme descrito no Quadro 2, o que resultou em um total de 63 estudos publicados nos últimos 10 anos, identificados a partir da sequência de descritores utilizada. Como critérios de inclusão, foram considerados artigos que abordassem esquizofrenia e dieta cetogênica no título e no resumo. Foram excluídos trabalhos que tratassem de outros distúrbios psiquiátricos ou neurológicos. Após essa triagem, 13 estudos foram selecionados para responder à pergunta norteadora deste estudo.
Fonte: Elaborado pelos autores, 2024.
Quadro 2: Resultados preliminares da busca nas bases de dados
| BASE DE DADOS | ESTRATÉGIAS DE COMBINAÇÕES | RESULTADOS (nº) |
| Biblioteca Virtual em Saúde | “Esquizofrenia” OR “Transtornos Psicóticos” OR “Dieta Cetogênica” AND “Terapêutica” | 48 (2014- 2024) |
| Pub Med | ((“Psychotic Disorders”) AND (“ketogenic diet”)) OR (Schizophrenia OR “Psychotic Disorders” NOT “epilepsy” AND “Diet Ketogenic” AND “”Therapeutics”) | 15 (2014- 2024) |
3 RESULTADOS e DISCUSSÃO
Intervenções nutricionais têm sido utilizadas ao longo da história para o tratamento de diversas condições de saúde. Na antiguidade, médicos como Hipócrates e Galeno reconheciam a alimentação como um fator central na etiologia e cura de doenças (KRAEUTER; PHILLIPS; SARNYAI, 2020). Nesse contexto, o jejum, que promove um estado metabólico semelhante ao induzido pela dieta cetogênica (DC), foi recomendado como uma estratégia terapêutica para várias condições, incluindo a epilepsia. Avançando para 1921, a dieta cetogênica foi formalmente desenvolvida como abordagem para o manejo da epilepsia resistente a medicamentos (CHRYSAFI et al., 2024). Nesse período, Woodyatt observou a produção de corpos cetônicos, como acetona e ácido βhidroxibutírico, em indivíduos saudáveis submetidos a jejum ou a uma dieta extremamente pobre em carboidratos e rica em gorduras. Essas descobertas levaram à proposição de utilizar a dieta cetogênica em pacientes epilépticos, com a hipótese de que a indução de cetonemia por meios dietéticos alternativos poderia oferecer benefícios terapêuticos.
Originalmente, a dieta cetogênica (DC) era caracterizada por um regime altamente restritivo, com uma proporção de gordura para proteína e carboidrato geralmente estabelecida em 3:4:1. Na prática médica contemporânea, a DC expandiu sua aplicação inicial no tratamento da epilepsia, tornando-se reconhecida por seus potenciais benefícios em uma ampla gama de condições patológicas. Diversas variações da DC foram desenvolvidas para atender diferentes necessidades clínicas, abrangendo desde o controle do peso corporal até o manejo de distúrbios neurológicos. Além disso, estudos recentes têm destacado os possíveis efeitos benéficos da dieta cetogênica na saúde cardiovascular (CHRYSAFI et al., 2024).
Diversos estudos têm evidenciado alterações nas vias bioenergéticas em transtornos mentais graves, incluindo a atividade anormal de enzimas glicolíticas. A comunicação sináptica eficaz depende da formação adequada de espinhas dendríticas, bem como da síntese, liberação e reciclagem de neurotransmissores, processos que demandam elevado consumo de energia (KRAEUTER; VAN DEN BUUSE; SARNYAI, 2019). A produção de adenosina trifosfato (ATP), principal fonte de energia celular, ocorre a partir da glicose por meio da glicólise no citoplasma e do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) combinado com a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias. Grande parte da energia gerada pelo ATP é utilizada para reverter os movimentos iônicos que sustentam as respostas pós-sinápticas (MAGISTRETTI; ALLAMAN, 2015). Além disso, a glicose, além de ser o principal substrato para a produção de ATP, é fundamental para a geração de glutamato e, subsequentemente, de GABA. As alterações mais significativas, definidas como a perturbação de pelo menos 10 genes dentro de uma mesma via, foram identificadas nos processos de glicólise, ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e cadeia de transporte de elétrons (ETC) em todas as três principais doenças mentais graves avaliadas. Além disso, alterações marcantes foram observadas no transporte de lactato em casos de esquizofrenia e transtorno depressivo maior, bem como nas vias relacionadas à pentose fosfato e glutationa especificamente na esquizofrenia.(SAHAY et al., 2024)
Dessa forma, déficits no metabolismo da glicose comprometem o fornecimento energético sináptico, prejudicando a comunicação sináptica e resultando em alterações na função cerebral e no comportamento (HARRIS; JOLIVET; ATTWELL, 2012). Coletivamente, esses resultados sugerem que um tratamento com base metabólica que contorna os processos glicolíticos afetados e a função mitocondrial prejudicada pode ter benefício terapêutico (KRAEUTER; VAN DEN BUUSE; SARNYAI, 2019)
Dietas com baixo teor de carboidratos e alto teor de gorduras, como a dieta cetogênica (DC), simulam os efeitos metabólicos do jejum. Essa abordagem reduz os níveis circulantes de insulina e sua sinalização, induzindo uma mudança no metabolismo para a utilização de ácidos graxos como fonte de energia. O β-hidroxibutirato (BHB), principal corpo cetônico circulante, é metabolizado integralmente como substrato energético pelo cérebro. Adicionalmente, o BHB inibe histonas desacetilases, regula positivamente genes relacionados ao metabolismo, e exerce efeitos protetores contra o estresse oxidativo e inflamação (KRAEUTER; VAN DEN BUUSE; SARNYAI, 2019). A dieta cetogênica também atenua a toxicidade do glutamato, fortalece o tônus inibitório mediado pelo GABA e reduz a produção de espécies reativas de oxigênio, contribuindo para a melhoria da função neuronal e potencial neuroproteção (ROGAWSKI; LÖSCHER; RHO, 2016).
O ensaio clínico conduzido por Longhitano et al. (2024) demonstrou que a dieta cetogênica promoveu melhorias significativas em aspectos psiquiátricos, como redução de sintomas avaliados por escalas padronizadas (PANSS, YMS, BDI), e metabólicos, incluindo perda de peso, melhor controle da pressão arterial, perfis lipídicos e resistência à insulina. Além disso, foi identificada uma correlação positiva entre os níveis de cetona e glicose com os desfechos clínicos, sugerindo um impacto benéfico na modulação metabólica. Parâmetros como cortisol capilar, microbioma intestinal e atividade do sistema nervoso autônomo também foram avaliados, reforçando o potencial da dieta cetogênica em melhorar a funcionalidade geral e a qualidade de vida dos participantes.
De acordo com Palmer et al. (2019), dois relatos de caso exploraram os efeitos da dieta cetogênica em pacientes com esquizofrenia. No primeiro caso, uma mulher de 82 anos com esquizofrenia desde os 17 anos apresentou remissão completa de sintomas psicóticos, como paranoia crônica e alucinações, após iniciar a dieta cetogênica. A melhora foi observada em poucas semanas, e a paciente conseguiu interromper todos os medicamentos antipsicóticos, permanecendo assintomática e funcional por mais de 12 anos. No segundo caso, uma mulher de 39 anos com esquizofrenia e histórico de anorexia nervosa obteve remissão completa de sintomas psicóticos após um mês de adesão à dieta cetogênica. Apesar de inicialmente apresentar exacerbação da anorexia, ela alcançou um peso saudável e retomou atividades profissionais, mantendo-se sem medicamentos antipsicóticos por cinco anos. Esses resultados sugerem que a dieta cetogênica pode desempenhar um papel significativo na redução dos sintomas psicóticos de longa duração, além de melhorar a funcionalidade geral, mesmo sem o uso de medicamentos. Estudos controlados são necessários para confirmar a eficácia e a segurança desta abordagem para transtornos psicóticos
Os estudos de Kraeuter et al. (2018, 2019) e Sahay et al. (2024) destacam o potencial terapêutico da dieta cetogênica (DC) em modelos de esquizofrenia, abordando seus efeitos em camundongos e explorando diferentes aspectos relacionados a sintomas comportamentais, metabólicos e neurológicos. No estudo de Kraeuter et al. (2018), foi demonstrado que a DC preveniu déficits de inibição pré-pulso (PPI), um marcador de filtragem sensório-motora frequentemente prejudicado na esquizofrenia, em camundongos machos submetidos ao bloqueio de receptores NMDA pela dizocilpina (MK-801). Os resultados indicaram que os benefícios da DC estavam relacionados ao aumento nos níveis de beta-hidroxibutirato (BHB), principal corpo cetônico, e não apenas à redução calórica, sendo observados de maneira consistente ao longo de 7 semanas.
No estudo de Kraeuter et al. (2019), a investigação foi ampliada para camundongos fêmeas e incluiu a interação da DC com o antipsicótico olanzapina. A DC foi tão eficaz quanto a olanzapina para reduzir os déficits de PPI induzidos pelo MK-801, e a combinação dos tratamentos não apresentou eficácia superior aos isolados. Diferentemente dos machos, as fêmeas mostraram maior variabilidade na resposta, destacando diferenças potenciais de sexo nos efeitos da dieta. Além disso, a DC estabilizou o peso corporal e apresentou benefícios terapêuticos sem os efeitos colaterais metabólicos típicos de antipsicóticos.
Complementando esses achados, Sahay et al. (2024) relataram que a DC restaurou comportamentos anormais semelhantes à esquizofrenia em modelos de roedores, abrangendo a gama de sintomas característicos da doença. O estudo também observou melhorias na memória, funções motoras e aumento da expectativa de vida em camundongos idosos, corroborando evidências anteriores de que a DC não apenas reduz sintomas específicos, mas também promove benefícios gerais na saúde neurológica e metabólica. Esses estudos, em conjunto, sugerem que a DC é uma abordagem promissora no tratamento da esquizofrenia e de outras condições neuropsiquiátricas, com eficácia comparável ou complementar à de tratamentos farmacológicos tradicionais.
Os estudos de Kraeuter et al. (2018, 2019) e Sahay et al. (2024) complementam a crescente base de evidências que demonstram os amplos benefícios metabólicos e neurobiológicos da dieta cetogênica (DC). Inicialmente utilizada para o controle de convulsões, a DC tem mostrado potencial terapêutico em diversos contextos, como saúde cardiovascular, tratamento oncológico e redução de processos inflamatórios. Além disso, seu impacto positivo sobre a função cerebral e o bem-estar mental amplia suas possíveis aplicações em condições psiquiátricas, incluindo a esquizofrenia.
Esses achados são particularmente relevantes ao considerar as limitações das intervenções farmacológicas convencionais, que, apesar de eficazes para muitos pacientes, frequentemente causam efeitos adversos significativos e apresentam limitações na eficácia (CHRYSAFI et al., 2024). Nesse contexto, os estudos com modelos animais reforçam a DC como uma abordagem promissora, oferecendo benefícios que vão além dos tratamentos farmacológicos tradicionais, sem os efeitos colaterais metabólicos prejudiciais associados a esses medicamentos. Assim, a DC emerge como uma alternativa ou complemento valioso no manejo de doenças complexas e multifatoriais.
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A dieta cetogênica (DC) apresenta potencial para potencializar a resposta ao tratamento medicamentoso em pacientes com esquizofrenia, permitindo, em alguns casos, a redução da dosagem de antipsicóticos sem comprometer o controle dos sintomas. Os mecanismos metabólicos da DC, como a produção de β-hidroxibutirato (BHB), promovem neuroproteção, redução do estresse oxidativo, melhora do tônus inibitório pelo GABA e redução da toxicidade do glutamato, favorecendo o equilíbrio funcional do cérebro. A DC pode prevenir déficits comportamentais e melhorar sintomas associados à esquizofrenia, com resultados equivalentes ou superiores aos dos antipsicóticos, além de minimizar efeitos colaterais metabólicos. Evidências clínicas também relatam casos de remissão de sintomas com redução ou suspensão de antipsicóticos, destacando o potencial dessa intervenção como adjuvante. No entanto, apesar dos achados promissores, a heterogeneidade de respostas e a falta de estudos clínicos robustos limitam conclusões definitivas. Assim, a DC desponta como uma estratégia viável para otimizar o tratamento medicamentoso, mas estudos futuros são essenciais para confirmar sua eficácia, segurança e aplicabilidade clínica.
5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 Discentes do curso de Medicina do UNICEPLAC
12 Docente do curso de Medicina do UNICEPLAC