REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ar10202412061948
Gabriel Khalil Teles Cavalcante;
Jovanna Erika Oliveira Alencar;
Gabriel de Oliveira Rezende.
RESUMO
A Doença de Alzheimer (DA) vem crescendo assustadoramente no cenário da saúde global, sendo a principal causa de demência em idosos e afetando milhões de pessoas em todo o mundo. O impacto socioeconômico da DA é significativo, com custos elevados para sistemas de saúde e para o núcleo famílias, além deterioração da memória e da autonomia do doente. Atualmente, o diagnóstico da DA é baseado em critérios clínicos e biomarcadores que é fundamental para melhorar o diagnóstico precoce e início de terapia. Diante disso esse estudo foi realizado com o objetivo geral de apontar inovações nos biomarcadores utilizados para detectar a doença de Alzheimer. A metodologia da pesquisa é bibliográfica, quanto aos objetivos, exploratório-descritiva e quanto às relações de causa e efeito dos fenômenos é explicativa, é de caráter qualitativo, utilizando a revisão da literatura bibliográfica, onde foram consultados artigos indexados em revistas científicas publicadas na SciELO (publicações médicas, Ministério da Saúde, Instituto Nacional do Câncer entre outros). Foram selecionadas publicações com ênfase nos anos de 2019 a 2023. .
Palavras-chave: Biomarcadores; Doença de Alzheimer; Fatores de risco; Demência
ABSTRACT
Alzheimer’s Disease (AD) has been growing alarmingly on the global health scene, being the main cause of dementia in the elderly and affecting millions of people around the world. The socioeconomic impact of AD is significant, with high costs for health systems and families, as well as deterioration of the patient’s memory and autonomy. Currently, the diagnosis of AD is based on clinical criteria and biomarkers, which is essential to improve early diagnosis and initiation of therapy. Therefore, this study was carried out with the general objective of pointing out innovations in the biomarkers used to detect Alzheimer’s disease. The research methodology is bibliographic, in terms of objectives, exploratory-descriptive and in terms of the cause and effect relationships of phenomena, it is explanatory, qualitative in nature, using a review of bibliographic literature, where articles indexed in scientific journals published in SciELO were consulted. (medical publications, Ministry of Health, National Cancer Institute, among others). Publications were selected with an emphasis on the years 2019 to 2023.
Keywords: Biomarkers; Alzheimer’s disease; Risk factors; Insanity
1 INTRODUÇÃO
De acordo com a OMS, A Doença de Alzheimer está se tornando um grande problema sanitário que precisa ser diagnosticada precocemente, para em seguida iniciar a terapia. Alguns fatores são contribuintes no desenvolvimento da doença dentre eles: sedentarismo, tabagismo, alcoolismo, pressão alta, diabetes, obesidade, depressão, isolamento social, traumatismo craniano e poluição ambiental. (Dias, 2022)
Ocorre que os sistemas de saúde do mundo inteiro enfrentam problemas graves com a demência, que conta com 10 milhões de novos casos a cada ano. A demência é a sétima causa de disfunção no mundo e uma das principais causas de incapacidade e dependência entre idosos. A previsão é de que em 2030 haverá 82 milhões de pessoas com demência e em 2050 152 milhões de casos. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, com 60 a 70% dos casos. (OMS, 2023)
Diante da gravidade do problema, a ciência tem buscado soluções para conter a doença, e nas investigações foi possível, através de exames, identificar a doença em seus estágios iniciais, visto que existem fatores de risco e biomarcadores que são utilizados nas investigações em pessoas com suspeitas de desenvolver a doença. (INSTITUTO ALZHEIMER BRASIL – IAB, 2024)
Dessa forma, a proposta desse estudo, é identificar inovações nos biomarcadores na detecção da doença, para assim apontar fatores de risco no desenvolvimento da DA, bem como demonstrar a importância do diagnóstico precoce, e informar sobre a urgência em iniciar terapia a partir da detecção da demência, e finalmente avaliar a eficiência dos principais biomarcadores de Alzheimer.
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Identificar inovações nos biomarcadores que detectam a Doença de Alzheimer
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Apontar fatores de risco para desenvolver a Doença de Alzheimer.
- Demonstrar a importância do diagnóstico precoce para DA.
- Informar sobre a urgência em iniciar terapia a partir da detecção de demência;
- Avaliar a eficiência dos principais biomarcadores de Alzheimer.
3 METODOLOGIA
O estudo se desenvolveu a partir de uma revisão sistemática da literatura, sendo que a metodologia é qualitativa, utilizando publicações das bases de dados: PubMed/Medine, Scopus, Scielo, Lilacs em buscas ao Google Acadêmico, usando por critério de inclusão, trabalhos científicos a partir do ano de 2019, em idiomas espanhol, inglês e português.
4. REVISÃO DA LITERATURA
4.1 A Doença de Alzheimer (DA)
A DA é uma doença clínico – patológica degenerativa de evolução progressiva, que se caracteriza por deterioração cognitiva. Mais de 90% dos casos se desenvolvem após os 65 anos, com uma prevalência que se duplica a cada década sucessiva de vida, com 10% entre os 60 e 70 anos e 40% em grupos de 80 ou mais anos (INSTITUTO ALZHEIMER BRASIL – IAB, 2024).
A DA ainda não tem cura e configura-se como uma doença terminal, pois as alterações que essa doença faz são de níveis assustadores, pois provocam deterioração progressiva cognitiva (Associação Brasileira de Alzheimer – ABRAz, 2024).
A doença de Alzheimer é uma neuropatia degenerativa que degenera o tecido nervoso em áreas diferentes do cérebro, constituindo em uma diminuição das funções mentais, como a perda de memória, confusão mental, alterações visuais, comunicações, entre outras. Distúrbio neurodegenerativo é um termo usado para doenças que atacam o sistema nervoso, levando a morte das células neurais. Essas doenças costumam atingir partes importantes e vulneráveis do cérebro. (Oliveira et al p. 2 – 2023)
A DA atinge diretamente a sinapse e causa a morte neuronal, em razão disso é uma doença neurodegenerativa progressiva, e seus sintomas só se apresentam muito depois do início da doença. A DA limita a capacidade para realizar atividades diárias; e requer total comprometimento na família porque o paciente precisa de supervisão e cuidados contínuos. Não obstante, a ciência tem alcançado bons resultados para a detecção precoce da doença, entretanto, é imperativo que haja métodos mais eficazes para detectar precocemente a doença. (Cambraia, 2024)
A causa da doença de Alzheimer se dá pela formação de placas, “por agregados de peptídeos amiloides, resíduos ácidos derivados da proteina precursora de amiloide (APPs) e aglomerados intracelulares de proteína Tau que formam emaranhados neurofibrilares.” (Damásio et al, 2021, p. 3)
Quando se unem, essas placas causam sérios danos ao sistema nervoso e nesse processo os biomarcadores são liberados e são substâncias que podem ser encontradas em alguns exames como o de sangue, por exemplo. Os autores (Pereira, 2024; Damásio et al, 2021) explicam que: A proteína Tau, por meio da agregação da tubulina, tem função de estabilizar, aumentos na quantidade do tau (t-tau e p-tau) podem ser relacionados com o desenvolvimento da DA, entretanto podem também sinalizar outros tipos de doenças degenerativas, a exemplo da doença dos príons e do traumatismo encefálico. (Damásio et al, 2021, p. 3).
Nos últimos cinco anos, houve avanços na compreensão da fase celular da doença de Alzheimer. Isso significa dizer que ocorreram mudanças, principalmente, na forma como as células da micróglia e da astróglia são vistas no âmbito dessa condição. Essas células se mostraram capazes de determinar a progressão insidiosa da doença antes do comprometimento cognitivo ser observado (ABRAz, 2024)
4.2 Progressão da Doença de Alzheimer
A Doença de Alzheimer se caracteriza pela velocidade em seu progresso. Os sintomas afetam rapidamente a cognitividade, onde a memória recente fica comprometida em conjunto com a capacidade de raciocínio, e de acordo com a evolução da doença, a linguagem é seriamente afetada. As alterações no comportamento, como depressão, alucinações ou complicações que requer acompanhamento especializado, por clínicos que dêem início ao protocolo de terapias (Cambraia, 2024).
O diagnóstico precoce da DA pode ser determinante para atrasar o avanço da doença, por meio de uma intervenção ajustada ao paciente, estabelecido pelo National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) e pela Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA), além das diretrizes do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) – (Pereira, 2024).
Apesar dos avanços na identificação da DA e no desenvolvimento de biomarcadores mais elaborados, na prática, seu uso em clínicas para diagnóstico da DA ainda enfrenta desafios significativos. A capacidade dos biomarcadores de detectarem a doença, ainda se apresenta como insuficiente, sem possibilidades de garantir um diagnóstico confiável, tanto em estágios pré-sintomáticos quanto sintomáticos. (Pereira, 2024)
Oliveira et al,(2023) orienta que o uso de exames de imagem é uma alternativa bastante explorada para otimizar o diagnóstico da DA e monitorar a progressão da doença, fazendo uma correlação do nível de comprometimento cognitivo com os achados radiológicos.
Para Eduardo (2023) a PET amiloide é uma ferramenta promissora na prática clínica, principalmente em métodos de análise visual e quantitativa, comparando-se positivamente com outros exames de imagem. Contudom mesmo com o potencial da PET amiloide, existem barreiras a serem superadas, incluindo a falta de padrão em alguns estudos.
4.3 Diagnóstico de Transtorno Neurocognitivo – Demência
A demência possui fatores de risco genéticos e ambientais. Os genéticos incluem idade e o poliformismo ApoE4, (portadores de alelo 4), que é o gene do fator de risco mais forte para a DA. A doença não afeta exclusivamente pessoas idosas, mas a idade é o principal fator de risco.(Cambraia, 2024)
A demência antes do 65 anos representa 9%. Os genes que realmente atuam para o desenvolvimento da DA, são a presenilina 1 e 2, e a proteína precursora de amiloide (APP). (Aranda, 2019)
Cada geração sofre um alteração do metabolismo da APP através de mutações genéticas. Isso acaba por provocar uma produção maior, e portanto tóxica, de amiloide. O gen APOE e o alelo ‑ÿ4, são suscetíveis, embora tardiamente, à DA. Em pessoas mais jovens a presença desses gens não são suficientes para desenvolver a doença. (Aranda, 2019)
4.4 Fatores de Risco
Os fatores de risco são diversos, dentre eles estão: diabetes, hiperinsulinemia, hipertensão arterial, aterosclerose, sedentarismo, obesidade, tabaquismo, depressão, inatividade mental e acidentes cerebrovasculares. (Mejia, A. S.; Garcia, C. E.; Samper, T. R , 2021)
Alguns autores concordam que além do diabetes e das doenças cardiovasculares, também atuam na degeneração neurológica, fumantes ativos e passivos também estão no grupo de risco. (Grande et al 2020 e Nitrini et al, 2020).
Outros autores concordam que o IMC também influi na degeneração, se estiver dentro de um quadro de obesidade. (Livingston et al. 2020; Poblete et al, 2020 e Iso, 2022), sinalizam que pessoas que não praticam atividades física ou que praticam eventualmente, também estão suscetíveis ao desenvolvimento da DA, e apontam que praticar regularmente exercícios físicos é benéfico e protege contra a DA (Iso, 2022).
A perda de audição ou parte dela é apontada como uma das causas do aumento de demência. Muito embora usuários de aparelho auditivo não apresentam indícios de demência. Também, indícios de demência foram identificados em pessoas expostas ao óxido de nitrogênio, monóxido de carbono e outros agentes contaminadores. (Grande, et al, 2020)
Poblete et al 2020) também aponta a depressão como um fator de risco para a demência, bem como a desnutrição, o desemprego, a falta de infra-estrutura e a baixa qualidade de vida, que pode comprometer a cognitividade.
5 PRINCIPAIS BIOMARCADORES DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Dentre os principais biomarcadores no diagnóstico da doença de Alzheimer estão os marcadores em estudos de neuroimagem como tomografia por emissão de pósitrons (PET) Amiloide, PET Tau, PET com fluorodesoxiglucosa (FDG) e imagens PET de densidade sináptica, ou biomarcadores em LCR (Aÿ42, Aÿ42/Aÿ40, p tau 181, p tau 217, neurofilamentos de cadeia leve – NfL-) e plasma (Aÿ42/Aÿ40, p181, p217, NfL, p tau, Proteina gliofibrilar ácida – GFAP-) . (Pereira, 2024; Eduardo, 2023; Dias, 2022)
Para pacientes antigos com DA, o FDG-PET apresenta padrões de hipometabolismo específico de DA. O PET F-FDG, PET amiloide e variáveis, além de demonstrarem complementarmente a conversão de demência para DA, quando são combinadas permitem saber com precisão a situação do paciente quanto aos riscos de conversão de demência para DA. Também é destacado que os biomarcadores Aÿ42, t-Tau e p-Tau possuem limitações no diagnóstico de demência, segundo os autores, a medição em plasma é a mais comum, outro biomarcador não muito confiável é o PET amiloide e o Tau-PET. (Oliveira et al, 2023; Dias, 2022; Pereira, 2024; Eduardo 2023)
A utilização de biomarcadores pode também facilitar a implementação de intervenções preventivas em populações de alto risco, potencialmente retardando ou impedindo o aparecimento da DA (Pereira, 2024)
Leuzy (2022), infere que a P-tau plasmática é o biomarcador mais eficaz para pessoas com demência pré-clínica e sintomática quando associada com Aÿ42/Aÿ40. Contudo, grande parte dos pesquisadores concordam que para realizar uma previsão sobre possibilidades no desenvolvimento de demência e ou comprometimento da cognitividade é necessário estudos prolongados a a partir de fatores de risco associados a biomarcadores.
Dias (2022) analisa que estudos indicam que os biomarcadores oculares têm o potencial de desempenhar um papel significativo na detecção precoce da Doença de Alzheimer. Os principais biomarcadores identificados pela autora são, o acúmulo de β-amilóide (Aβ) e a perda de espessura da retina. No entanto, a autora pontua que é importante reconhecer que mais pesquisas são necessárias para validar esses biomarcadores e desenvolver protocolos clínicos apropriados. Segundo a autora, alguns pesquisadores consideram que o uso da inteligência artificial, pode melhorar a precisão e a eficiência da detecção.
Quanto ao perfil das “proteínas Tau total e de suas isoformas fosforiladas, bem como de Aβ42 nos transtornos depressivos, não há ainda um parâmetro bem estabelecido” (Dias, 2022, p. 26). Uma das hipóteses mais aceitas para explicar a fisiopatologia da doença de Alzheimer compreende a hipótese da cascata amiloide, que se baseia no acúmulo de formas insolúveis de proteína β-amiloide (Aβ) e na consequente agregação de proteína Tau em emaranhados neurofibrilares no cérebro. (Dias, 2022; Pereira, 2024)
Atualmente, defende-se que a DA começa apenas quando uma reação celular patológica é identificada, o que foi chamado de fase celular da doença de Alzheimer. (Dias, 2022) No meio intracelular, a proteína precursora do amiloide (APP), que compreende uma proteína transmembrana com funções na plasticidade sináptica, é clivada pelas enzimas β- e γ-30 secretase, produzindo Aβ. Nesse processo, peptídeos neurotóxicos de diferentes tamanhos – de 36 a 43 aminoácidos – são gerados e liberados no meio extracelular e, em seguida, agregados na forma de oligômeros, sendo os peptídeos com 42 aminoácidos mais suscetíveis à agregação. (Dias, 2022; Eduardo, 2023; Pereira, 2024)
A depuração dos oligômeros no meio extracelular é realizada pelos astrócitos. Na DA, contudo, ocorre um desequilíbrio entre a produção e a depuração de Aβ, o que resulta na formação de placas amiloides e em lesão neuronal induz a propagação dos emaranhados neurofibrilares de proteína Tau os quais estão relacionados aos marcadores de necroptose, como a degeneração granulovacuolar, por exemplo. (Dias, 2022, p. 30)
Além de estar presente em outras células do organismo, a proteína Tau constitui os microtúbulos dos neurônios. Essa proteína sofre fosforilação e desfosforilação, que são processos necessários para estabilizar e reorganizar o citoesqueleto. Quando ocorre a hiperfosforilação, a proteína Tau se torna insolúvel, perdendo afinidade pelos microtúbulos, o que afeta o transporte axonal em razão da desestabilização desses microtúbulos. (Dias, 2022)
Aproximadamente 30% dos indivíduos cognitivamente saudáveis apresentam placas amiloides, que podem ser vistas por meio de autópsia. Esse fato corrobora a hipótese de que processos que ocorrem concomitantemente ao acúmulo de Aβ são importantes para verificar o surgimento de alterações clínicas que caracterizam a DA (Dias, 2022; Eduardo 2023; Damásio et al. 2021).
Um estudo em modelos animais sugere ainda que formas solúveis dos oligômeros de Aβ e de Tau podem ser mais tóxicas do que suas formas agregadas, causando perdas sinápticas. Clinicamente, essas alterações são inicialmente percebidas como uma deteriorização cognitiva (Pereira, 2024).
O entendimento dos aspectos fisiopatológicos da DA, sugere que as alterações cognitivas e comportamentais compreendem uma expressão clínica de um processo neuropatológico subjacente e de uma doença que segue uma trajetória em continuum tanto neuropatológico quanto clínico. Segundo Dias (2022), o conceito de Alzheimer’s continuum foi apresentado pela primeira vez em 2011, em investigações realizadas pelos pesquisadores de Sperling e Aisen, a partir de um modelo clínicopatológico. Nesse modelo, a presença das alterações neuropatológicas precede a apresentação clínica, ocorrendo em três fases progressivas, a saber: pré-clínica, comprometimento cognitivo leve e demência.
Em 2018, com o avanço das pesquisas e de estudos que tratam de biomarcadores, um novo guia foi publicado pela NIA-AA (National Institute on Aging and Alzheimer’s Association), consolidando as alterações na DA como um continuum. Esse guia propõe dois modelos que se complementam, um clínico e um biológico. No continuum cognitivo, o status cognitivo do indivíduo é classificado em três estágios, independentemente do biomarcador, a saber: cognição normal, comprometimento cognitivo leve e demência. (NIA-AA, 2018).
O continuum da doença de Alzheimer, é localizado apenas em pessoas que apresentam biomarcador amiloide positivo. Para o guia em questão, se existir evidências de alterações neuropatológicas próprias de DA, as mudanças clínicas devem seguir uma escala numérica de seis estágios, os quais refletem a gravidade da doença de acordo com os sintomas cognitivos. (NIA-AA, 2018)
6. MATERIAIS E MÉTODOS
Esta pesquisa é de revisão sistemática da literatura, com procedimento exploratório descritivo. Com relação a causa e efeito, o estudo é explicativo. A metodologia da pesquisa é bibliográfica e de natureza qualitativa. A pesquisa foi realizada por meio de buscas em bancos de dados de artigos indexados em revistas eletrônicas científicas, e também utilizou, apenas como complemento, alguns livros do acervo da biblioteca setorial da Faculdade Metropolitana de Manaus (FAMETRO).
Foram utilizados, como fontes, além de artigos publicados em revistas científicas publicadas na SciELO (publicações médicas, Ministério da Saúde, e outros, artigos científicos filtrados através do Google acadêmico ou escola, livros e manuais. Para a realização desta pesquisa foram selecionados literaturas e artigos em língua portuguesa publicados no período de 2019 a 2024, que oferecessem informações sobre o tema do trabalho, sendo assim excluídos todos os dados com mais de 15 anos de publicação e que não proporcionava dados atuais com relação à temática.
7 CONCLUSÃO
Através do presente estudo, foi verificado que a ciência tem avançado quanto a biomarcadores para detecção precoce de DA, e que sua utilização pode facilitar o processo de intervenções preventivas em populações de alto risco, potencialmente retardando ou impedindo o aparecimento da DA.
Importante enfatizar que existe uma diversidade de fatores de risco, entretanto, os mais comuns são: diabetes, hiperinsulinemia, hipertensão arterial, aterosclerose, sedentarismo, obesidade, tabaquismo, depressão, inatividade mental e acidentes cerebrovasculares.
O estudo alerta para a urgência na realização de exames precoces, a fim de que sejam detectadas possíveis situações de demência, para que se inicie o tratamento de forma imediata. Dessa forma, a doença de Alzheimer tem menor probabilidade de evoluir, principalmente em pessoas do grupo de risco.
É necessário, portanto, que os jovens tenham consciência de que a doença não é exclusiva para pessoas idosas, visto que pessoas mais jovens, também se enquadram nos fatores de risco, e tem grande probabilidade de desenvolver demência e consequentemente a DA.
As pesquisas apresentam avanços inovadores na genética que podem não apenas melhorar a precisão do diagnóstico, como também apontar novas direções para o desenvolvimento de terapias dirigidas.
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