TREATMENT OF TEGUMENTAR LEISHMANIASIS IN BRAZIL
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202411300831
Aixe Kalil Mattos Elgazzaoui,
Igor Azevedo Ferreira,
Leandro Souza da Silva,
Erica Pontes Pereira Ferreira
RESUMO
Objetivo: Descrever a eficácia do tratamento para a leishmaniose tegumentar no Brasil, seus EC e tratamentos alternativos. Métodos: Trata-se de um estudo de abordagem qualitativa, retrospectiva e transversal executado por meio de uma revisão integrativa da literatura. Utilizou-se o portal regional da Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), e pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos (PubMed). Foram incluídos no estudo artigos publicados nos últimos 10 anos (2014-2024); do tipo ensaio clinico controlado, texto gratuito e completo. Após a leitura dos artigos e uso dos critérios mantiveram-se no total 20 artigos. Resultados: Foi observado que no Brasil são usados para primeira linha de tratamento para a LT é usado o AM, que são medicamentos de alto custo e que apresentam limitações de manejo do paciente devido à toxicidade, necessidade de administração parenteral e internação. Novas alternativas de tratamento, como a miltefosina, pentoxifilina, anfotericina B lipossomal, termoterapia e tamoxifeno, têm sido usadas com taxa de cura semelhante e menores EC e que poderiam ser recomendadas como uma opção de tratamento de primeira linha. Conclusão: Os EC dos tratamentos interferem no seguimento da terapia, sendo necessário que sejam empregados novos fármacos para trazer conforto para os pacientes, aumentar a eficácia e adesão.
Palavras-chave: leishmaniose, tratamento, tegumentar, Brasil.
ABSTRACT
Objective: To describe the efficacy of treatment for tegumentary leishmaniasis in Brazil, its CE and alternative treatments. Methods: This is a qualitative, retrospective and cross-sectional study carried out through an integrative literature review. The regional portal of the Virtual Health Library (VHL) and the National Library of Medicine of the United States (PubMed) were used. Articles published in the last 10 years (2014-2024); Controlled clinical trial type, free and full text. After reading the articles and using the criteria, a total of 20 articles were maintained. Results: It was observed that in Brazil they are used for the first line of treatment for TL, which are high-cost drugs that present limitations in patient management due to toxicity, need for parenteral administration and hospitalization. New treatment alternatives, such as miltefosine, pentoxifylline, liposomal amphotericin B, thermotherapy, and tamoxifen, have been used with similar cure rates and lower CE and could be recommended as a treatment option. Conclusion: The CE of the treatments interfere with the follow-up of the therapy, and it is necessary to use new drugs to bring comfort to the patients, increase efficacy and adherence.
Keywords: leishmaniasis, treatment, tegumentary, Brazil.
1. INTRODUÇÃO
A leishmaniose é uma doença causada por protozoários pertencentes ao gênero Leishmania, e é encontrada em cerca de 88 países, com uma incidência anual de 2 milhões de casos e possui diferentes formas clínicas, sendo elas a Leishmaniose Visceral (LV) e a Leishmaniose Tegumentar (LT) (LÓPEZ L, ET AL.; 2022). A maioria dos casos notificados na América Latina são referentes ao Brasil, sendo que 75% de casos são referentes a LT, que pode atingir a pele, mucosas, nariz e garganta (CARVALHO SH, et al.; 2019).
Atualmente, o tratamento preconizado pelo Ministério da Saúde do Brasil para a LT é composto pelos antimoniais pentavalentes, principalmente o antimoniato de meglumina (AM), que é administrado por via intravenosa durante 20 dias, sendo necessário que os pacientes sejam deslocados até uma unidade de saúde para que possam ser internados, e em consequência disso a adesão ao tratamento diminui (MENDES LM, et al.; 2021).
Está se tornando cada vez mais comum que ocorram falhas terapêuticas durante o tratamento, relacionadas a resistência parasitológica, e aos efeitos colaterais graves, que causam interrupção ou má adesão ao tratamento, que incluem cardiotoxicidade, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e pancreatite (MARTINS SS, et al.; 2021).
As úlceras, amputações de membros e cicatrizes presentes após a cura aumentam o estigma social, o que causa ansiedade, depressão e baixa-autoestima nos pacientes, além de interferir nas atividades diárias como o trabalho e vida social(MAGALHÃES LS, et al.; 2022).
ERBER AC (2020) afirma que atualmente, o tratamento da leishmaniose é baseado em poucos medicamentos, a maioria com perfil de segurança pobre, e que há um consenso global de que novas alternativas medicamentosas são necessárias. Existem poucas evidências dos tratamentos disponíveis pelo Ministério da Saúde, e sendo o AM o principal fármaco usado há 70 anos (CARVALHO IPSF, et al.; 2019).
A leishmaniose é uma doença negligenciada, que ocorre em países tropicais em desenvolvimento, com diagnóstico tardio e difícil controle de vetores, e os desafios para o tratamento se relacionam com as dificuldades em providenciar os cuidados para todo o território do país, e em transportar os pacientes para centros de atendimento (MAGALHÃES LS, et al.; 2022). O objetivo deve estudo foi descrever a eficácia do tratamento para a leishmaniose tegumentar no Brasil, seus efeitos colaterais e possíveis tratamentos alternativos.
2. MÉTODOS
Trata-se de um estudo de abordagem qualitativa, retrospectiva e transversal executado por meio de uma revisão integrativa da literatura. Cabe ressaltar que a pesquisa bibliográfica que é desenvolvida com auxílio de material já elaborado, constituído principalmente de artigos científicos.
Os dados foram coletados em Base de Dados Virtuais. Para tal utilizou-se o portal regional da Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), e pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos (PubMed). Os descritores utilizados para busca dos artigos foi: Leishmaniasis AND Treatment AND Brazil. Foram incluídos no estudo artigos publicados nos últimos 10 anos (2014-2024); do tipo ensaio clinico controlado, texto gratuito e completo. Foram excluídos artigos duplicados e artigos fora do tema abordado.
3. RESULTADOS
Após a associação de todos os descritores nas bases pesquisadas foram encontrados 3.301 artigos. Foram encontrados 2.676 trabalhos na base de dados PubMed e 744 na base de dados BVS. Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão foram selecionados 14 artigos na base de dados PubMed e 2 na base BVS.
Foram selecionados 16 artigos selecionados, e os tratamentos alternativos mais observados foram: miltefosina, anfotericina B e doses baixas de antimoniato de meglumina. Dois artigos demonstraram que pacientes tratados com antimoniato de meglumina, fármaco preconizado pelo MS, em baixas doses obtiveram taxa de cura semelhante aos que usaram a dose preconizada, toleraram os efeitos colaterais de náuseas, vômitos, hepatotoxicidade e cardiotoxicidade e por isso houve menor taxa de interrupção do tratamento. Em 3 artigos, foi demonstrado que o tratamento com miltefosina para os dois tipos de leishmaniose se mostrou com eficácia próxima aos pacientes tratados com antimoniato de meglumina, porém com efeitos colaterais de menor intensidade (náuseas e vômitos) e maior taxa de adesão.
Fluconazol (2 artigos) e azitromicina (1 artigo) não tiveram resposta como tratamento da LT. Em 3 estudos foi analisada a influência dos fatores inflamatórios na cura e na piora clínica dos indivíduos e efeitos colaterais de náuseas, vômitos e adenopatias. Em um estudo a termoterapia não se mostrou mais eficaz quando associada a miltefosina, porém obteve menor taxa de efeitos colaterais de vômitos, náuseas e alteração da função hepática. Outro estudo associou tamoxifeno a miltefosina e obteve melhor taxa de cura. Quatro estudos analisaram a pentoxifilina associada ao antimoniato de meglumina, e foi observado melhor taxa de cura. Em um estudo, o isotionato de pentamidina se mostrou eficaz para tratar LT, e os efeitos colaterais foram hipoglicemia, astenia, febre, cefaleia e náuseas. Os 16 artigos selecionados estão caracterizados conforme o autor, ano de publicação, tipo de estudo e principais conclusões (Quadro 1).
Quadro 1: Caracterização dos artigos conforme autor, ano de publicação, tipo de estudo e principais conclusões.
| AUTOR | ANO | TIPO DE ESTUDO | PRINCIPAIS CONCLUSÕES |
| LÓPEZ L. et al. | 2022 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 130) | O grupo que tratou as lesões apenas com termoterapia demorou mais tempo para ter cura completa, pórem não tiveram efeitos colaterais de (náuseas, vômitos e alteração da função hepática) . |
| RIBEIRO C.S. et al. | 2021 | Ensaio clinico controlado randomizado (n = 33) | Pacientes tratados com AM, que não possuiam infiltrados de TCD8+ nas úlceras obtiveram melhor eficácia e taxa de recidiva significatimente menor. |
| MARTINS S.S. et al. | 2021 | Ensaio clinico controlado, randomizado e aberto (n = 384) | O grupo 1 usou a combinação oral de miltefosina e pentoxifilina teve uma taxa de cura equivalente ao grupo 2, tratado com AM, porém estes apresentaram efeitos adversos graves e maior taxa de interrupção do tratamento. |
| MACHADO P.R.L et al. | 2021 | Ensaio clinico controlado duplo-cego ramdomizado (n = 133) | A Miltefosina (M) via oral associado ao Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos de Granulócitos (FECMG) tópico não mostrou beneficio em relação a monoterapia com M, que mostrou melhor taxa de cura e menos tempo de cicatrização em relação ao grupo tratado com AM. Efeitos colaterais da M: náuseas e vômitos (40%). |
| MENDES L. et al. | 2020 | Ensaio clinico controlado randomizado (n = 150) | O tratamento com miltefosina associado ao (FECMG) tópico não apresentou taxa de cura maior do que o grupo que usou AM.Porém a miltefosina apresenta efeitos adversos leves de náuseas e vômitos e fácil administração. |
| FARIA D. R. et al. | 2019 | Ensaio clinico controlado, randomizado e duplo-cego (n = 10) | Pacientes com Leishmaniose mucosa refratária ou grave obtiveram benefício com o uso de pentoxifilina associado ao AM, em comparação ao grupo que usou AM isolado. |
| SAMPAIO R.N.R. et al. | 2019 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 40) | Miltefosina se mostrou eficaz para tratar leishmaniose mucosa e com menos EC em comparação com o grupo que usou AM, onde pacientes abandoram o tratamento em virtude de EC. |
| SANTOS J.C et al. | 2019 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 120) | Individuos vacinados com Bacilo Humano Calmette-Guérin (BCG) e com monócitos treinados com o componente da parede celular fúngica Beta-glucano obtiveram melhor controle na proliferação do parasitas L. brasiliensis. |
| GADELHA E.P.N et al. | 2018 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 159) | O uso de isotionato de pentamidina (IP) causada por L. guyanensis foi mais eficiente em três (96,2% de cura) ou duas doses (81,1% de cura) de 7 mg/kg intramuscular. EC: hipoglicemia, astenia, febre, cefaleia e náuseas. |
| MACHADO P.R.L et al. | 2018 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 38) | Tamoxifeno oral associado a antimoniato de meglumina obteve discreta melhora na taxa de cura quando comparado ao grupo que usou apenas AM, além de apresentar menor taxa de linfonoadenopatia. |
| FRANCESCONI V. A. et al. | 2018 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 28) | Pacientes com lesões causadas por L. guyanensis não obtiveram benefícios sendo tratados com Fluconazol, sendo necessario terapia de resgate com AM. |
| SAHEKI M.N. et al. | 2017 | Ensaio clinico controlado simples-cego, randomizado (n = 72) | AM em altas doses (20 mg/dia) se mostrou mais eficaz do que baixas doses (5 mg/dia), altas doses foram associadas a maior toxicidade. Pode ser preferivel para idosos ou pacientes com baixa tolerância aos EC. |
| BRITO G. et al. | 2017 | Ensaio clinico controlado, randomizado | Pacentes com leishmaniose mucosa por L. brasiliensis refratários ao tratamento com AM, que usaram AM com pentoxiflina oral tiveram maior taxa de cura e menor concentração de citocinas inflamatórias. |
| PRATES F.V.O et al. | 2017 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 53) | Pacientes infectados por L. braziliensis não obtiveram melhora com o uso de fluconzol, no entanto o grupo tratado com AM preconizado pelo Ministério da Saúde obteve baixa taxa de cura (53,8%) |
| BRITO G. et al. | 2014 | Ensaio clinico controlado, randomizado (n = 33) | O grupo que usou pentoxifilina associado ao AM obteve menor concentração de citocinas inflamatórias e menor falha no tratamento. |
| RIBEIRO M.N. et al. | 2014 | Ensaio clinico controlado, cego (n= 57) | Doses baixas de AM (5 kg/dia) tiveram melhor impacto na adesão do tratamento e menos EC. Principalmente para idosos recomenda-se o uso de doses baixas ao invés de 20 mg/dia. |
| JUNIOR A.T.; DAHER A.B.; AMARAL T.A.; CARVALHO S.F.G.; ROMERO G.A.S.; RABELO A. | 2014 | Ensaio clinico controlado, randomizado, aberto (n = 48) | O uso de azitromicina não se mostrou eficaz para tratamento em áreas onde o L. brasiliensis é a principal espécie, sendo necessária interrupção do ensaio clínico e seguimento com AM. |
Fonte: Elaborado pelos autores, 2024.
4. DISCUSSÃO
Os resultados desse estudo mostraram que pacientes com LT tratados com doses baixas de AM (5 mg/dia) obtiveram taxa de cura semelhante aquelas que foram tratados com doses altas (20 mg/dia) (FARIA DR, et al.; 2019, PRATES FV, et al.; 2017), nenhum indivíduo que usou doses baixas interrompeu o tratamento permanentemente por efeitos colaterais graves, sendo os efeitos colaterais de toxicidade pancreática, neutropenia, hepatotoxicidade e hiperamilasemia observados apenas nos grupo que usou altas doses (FARIA DR, et al.; 2019). A taxa maior de adesão nos grupos que trataram com baixas doses está relacionada a administração mais simples, menor intensidade dos efeitos colaterais e menor interferência da vida diária (PRATES FV, et al.; 2017). Como o uso de altas doses é o tratamento padrão pelo MS, deve ser continuado, porém em pacientes idosos, gestantes e com comorbidades, a toxicidade da droga deve ser levada em consideração, sendo preferível um esquema terapêutico com baixas doses (FARIA DR et al.; 2019).
A miltefosina é um importante fármaco que pode ser usado como alternativa terapêutica, pois possui apenas efeitos colaterais gastrointestinais de menor intensidade (vômitos e náuseas), que são facilmente manejados (MENDES LM, et al.; 2021; RIBEIRO CS, et al.; 2021; DOS SANTOS JC, et al.; 2019). Apesar da taxa de cura com o grupo tratado com AM ter sido 1.43 vezes maior que o grupo tratado com miltefosina, 10% dos pacientes precisaram interromper o tratamento por cardiotoxicidade e hepatotoxicidade associada a AM (DOS SANTOS JC, et al.; 2019), sendo que em um dos estudos a miltefosina acelerou o processo de cicatrização das úlceras (RIBEIRO CS, et al.; 2021). Esse tratamento também possui taxa de cura maior em pacientes contaminados com L. brasiliensis e L. guayanensis, que são os principais causadores no Brasil (DOS SANTOS JC, et al.; 2019). A administração da miltefosina é por via oral, não sendo necessário internação dos pacientes, o que contribui para melhor adesão ao tratamento e nenhuma interrupção por efeitos adversos graves, devendo ser considerado um dos fármacos principais para o tratamento da LT (MENDES LM, et al.; 2021, RIBEIRO CS, et al.; 2021, DOS SANTOS JC, et al.; 2019).
Pacientes tratados com termoterapia isolada na LT demoraram mais tempo para atingir a cura completa, no entanto, os pacientes que associaram miltefosina obtiveram melhor taxa de cura, com redução da atividade inflamatória na ferida, os principais efeitos colaterais da termoterapia são locais, como dor, edema e presença de vesículas (LÓPEZ, et al.; 2022). Uma das principais vantagens da termoterapia, é que pode ser usada isoladamente, já que o dispositivo contém eletrodos que funcionam com baterias recarregáveis, o que torna o uso mais fácil em ambientes rurais, além de reduzir custos, pois não necessita de ambientes hospitalares ou laboratórios(GONÇALVES SVCB, COSTA CHN.; 2018).
O isotionato de Pentamidina (IP) é usado como primeira linha de tratamento no estado do Amazonas, pela alta incidência da espécie L. guayanesis na região (MACHADO PRL, et al.; 2018). Foi demonstrado que a administração do IP em 2 ou 3 doses de 7 mg/kg pela via intramuscular em um intervalo de 7 dias, foi eficaz como tratamento, inclusive em pacientes contaminados com outras espécies, como a L. brasiliensis e L. naifi (MACHADO PRL, et al.; 2018). Os principais efeitos adversos relatados 6 meses após o início do tratamento foram dor, eritema e inchaço no local na injeção, mal-estar, astenia e cefaleia, além disso todos os pacientes apresentaram leucocitose, discreto aumento da CPK, ALP, ureia e creatinina, porém todos os parâmetros foram normalizados após um mês de tratamento (MACHADO PRL, et al.; 2018). Como os efeitos colaterais são bem tolerados, a quantidade de aplicações é menor e a taxa de eficácia é equivalente ao tratamento preconizado, pode ser utilizado para tratamento em outras regiões, principalmente em casos refratários (MACHADO PRL, et al.; 2018).
O tamoxifeno é um quimioterápico modulador seletivo do receptor de estrogênio, atua prevenindo a peroxidação lipídica e é antioxidante, o que reduz os efeitos adversos da anfotericina B(TRINCONI CT, et al.; 2014). Seu uso por via oral em 20 mg/dia associado a anfotericina B (20 mg/kg/dia) resultou em taxa de cura maior que o grupo controle, sendo os efeitos colaterais principais a artralgia e mialgia, relacionados a anfotericina B (MACHADO PRL, et al.; 2018).
Os danos causados por citocinas inflamatórias causam a lesão tecidual na LT, além dos macrófagos servirem como local de replicação do parasita, e a associação da AM com pentoxifilina na dose 400 mg três vezes ao dia por 30 dias, reduziu a quantidade de TNF-alfa e CD68, e como resultado o tempo para cicatrizações das lesões na LT foi menor, demonstrando que a pentoxifilina pode ser usada em associação ao AM, principalmente em pacientes refratários a monoterapia ou LT grave (SAMPAIO RNR, et al.; 2019, BRITO G, et al.; 2019, BRITO G, et al.; 2017).
O fluconazol apresentou taxa de cura inferior ao tratamento com AM, precisando ser necessário a interrupção do tratamento no grupo controle e substituição pelo tratamento preconizado (FRANCESCONI VA, et al.; 2018). A azitromicina não foi eficaz para o tratamento de LT por L. brasiliensis, e foi preciso trocar o tratamento para AM (JÚNIOR TA, et al.; 2014).
A vacina BCG (bacilo Calmette-Guérin) pode ser usada como adjuvante na ativação da imunidade inata e contribuem para o desenvolvimento de respostas imunes específicas no tratamento da LT e foi eficaz para tratamento dos casos graves associado ao AM (DOS SANTOS JC, et al.; 2019). A N-acetilcisteina em associação ao AM aumentou a resposta imune dos pacientes e menor liberação de citocinas inflamatórias, e não aumentou a incidência de efeitos colaterais (MAGALHÃES LS, et al.; 2022).
5. CONCLUSÃO
Os estudos corroboram que os fármacos preconizados pelo Ministério da Saúde como primeira linha de tratamento são os antimônios pentavalentes e a anfotericina B, sendo necessário que os pacientes sejam deslocados para unidades de saúde para receber a administração parenteral das medicações, que causam vários efeitos adversos, como náuseas, vômitos, mialgia e toxicidade cardíaca, renal e hepática. Existem alternativas de tratamento, como a miltefosina, tamoxifeno, pentoxifilina, anfotericina B lipossomal, termoterapia e os fármacos de primeira linha com doses reduzidas, de forma a diminuir a incidência de efeitos colaterais, obter menor taxa de abandono do tratamento, além das vias de administração serem acessíveis e não precisar de internação prolongada. Dessa forma, outros fármacos podem ser usados com igual taxa de eficácia, com custo-benefício superior e sem interferir na qualidade de vida dos pacientes.
6. REFERÊNCIAS
Brito G, et al. Clinical and immunological outcome in cutaneous leishmaniasis patients treated with pentoxifylline. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2014 Apr 1; 90(4):617–20.
Brito G, et al. Oral Pentoxifylline Associated with Pentavalent Antimony: A Randomized Trial for Cutaneous Leishmaniasis. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2017 May 3; 96(5):1155–9.
Carvalho SH, et al. American tegumentary leishmaniasis in Brazil: a critical review of the current therapeutic approach with systemic meglumine antimoniate and short‐term possibilities for an alternative treatment. Tropical Medicine & International Health. 2019 Feb 19; 24(4):380–91.
Carvalho IPSF, et al. Treatment for human visceral leishmaniasis: a cost‐effectiveness analysis for Brazil. Tropical Medicine & International Health. 2019 Jul 31; 24(9):1064–77.
Donato LE, et al. Visceral leishmaniasis lethality in Brazil: an exploratory analysis of associated demographic and socioeconomic factors. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2020 Sep 11; 53:e20200007.
Dos Santos JC, et al. Non-specific effects of BCG in protozoal infections: tegumentary leishmaniasis and malaria. Clin Microbiol Infect. 2019 Dec; 25(12):1479-83.
Dos Santos JC, et al. β-Glucan-Induced Trained Immunity Protects against Leishmania braziliensis Infection: a Crucial Role for IL-32. Cell Reports. 2019 Sep 2; 28(10):2659-72.e6.
Erber AC, et al. Patients’ preferences of cutaneous leishmaniasis treatment outcomes: Findings from an international qualitative study. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2020 Feb 24; 14(2):e0007996–6.
Faria DR, et al. In Situ Cellular Response Underlying Successful Treatment of Mucosal Leishmaniasis with a Combination of Pentavalent Antimonial and Pentoxifylline. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2019 Aug 1; 101(2):392–401.
Francesconi VA, et al. Failure of fluconazole in treating cutaneous leishmaniasis caused by Leishmania guyanensis in the Brazilian Amazon: An open, nonrandomized phase 2 trial. PLoS Negl Trop Dis. 2018 Fev 18; 12(2): e0006225–5.
Gadelha EPN, et al. An open label randomized clinical trial comparing the safety and effectiveness of one, two or three weekly pentamidine isethionate doses (seven milligrams per kilogram) in the treatment of cutaneous leishmaniasis in the Amazon Region. PLOS Neglected Tropical Diseases. 2018 Oct 31; 12(10):e0006850.
Gonçalves SVCB, Costa CHN. Treatment of cutaneous leishmaniasis with thermotherapy in Brazil: an efficacy and safety study. An Bras Dermatol. 2018 Jun; 93(3):347-55.
Iranpour S, et al. Efficacy of miltefosine compared with glucantime for the treatment of cutaneous leishmaniasis: a systematic review and meta-analysis. Epidemiol Health. 2019; 41:e2019011.
Júnior TA, et al. Poor response to azithromycin in cutaneous leishmaniasis leading to a premature interruption of a multicentric phase III clinical trial in Brazil. Revista Da Sociedade Brasileira De Medicina Tropical. 2014 Nov; 47(6):756–62.
López L, et al. A phase II multicenter randomized study to evaluate the safety and efficacy of combining thermotherapy and a short course of miltefosine for the treatment of uncomplicated cutaneous leishmaniasis in the New World. Reithinger R, editor. PLOS Neglected Tropical Diseases. 2022 Mar 7; 16(3):e0010238.
Machado PRL, et al. A Double-blind, Randomized Trial to Evaluate Miltefosine and Topical Granulocyte Macrophage Colony-stimulating Factor in the Treatment of Cutaneous Leishmaniasis Caused by Leishmania braziliensis in Brazil. Clinical Infectious Diseases. 2020 Sep 7; 73(7):e2465–69.
Machado PRL, et al. Tamoxifen and meglumine antimoniate combined therapy in cutaneous leishmaniasis patients: a randomised trial. Tropical Medicine & International Health. 2018 Jul 11; 23(9):936–42.
Martins SS, et al. A Pilot Randomized Clinical Trial: Oral Miltefosine and Pentavalent Antimonials Associated With Pentoxifylline for the Treatment of American Tegumentary Leishmaniasis. Frontiers in Cellular and Infection Microbiololy. 2021 Jul 1; 11:e700323.
Magalhães LS, et al. Use of N-acetylcysteine as treatment adjuvant regulates immune response in visceral leishmaniasis: Pilot clinical trial and in vitro experiments. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2022 Nov 24; 12:e1045668.
Mendes LM, et al. Association of miltefosine with granulocyte and macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in the treatment of cutaneous leishmaniasis in the Amazon region: A randomized and controlled trial. International Journal of Infectious Diseases. 2021 Feb 1; 103:358–63.
Prates FV, et al. Fluconazole in the Treatment of Cutaneous Leishmaniasis Caused by Leishmania braziliensis: A Randomized Controlled Trial. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 2017 Jan 1; 64(1):67–71.
Ribeiro CS, et al. Cellular infiltrate in cutaneous leishmaniasis lesions and therapeutic outcome. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2021 Sep; 96(5):544–50.
Ribeiro MN, et al. Factors associated to adherence to different treatment schemes with meglumine antimoniate in a clinical trial for cutaneous leishmaniasis. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo. 2014 Jul; 56(4):291–96.
Saheki MN, al. Low versus high dose of antimony for American cutaneous leishmaniasis: A randomized controlled blind non-inferiority trial in Rio de Janeiro, Brazil. Gregson A, editor. PLOS ONE. 2017 May 30; 12(5):e0178592.
Sampaio RNR, et al. A randomized, open-label clinical trial comparing the long-term effects of miltefosine and meglumine antimoniate for mucosal leishmaniasis. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2019 Mar 28; 52:e20180292.
Trinconi CT, et al. Combination therapy with tamoxifen and amphotericin B in experimental cutaneous leishmaniasis. Antimicrob Agents Chemother. 2014 May; 58(5):2608-13