REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/th102411181035
Karina Ferreira Cordeiro1
André Luiz Afonso de Almeida2
RESUMO
O objetivo deste estudo feito por meio de uma revisão da literatura foi descrever o uso de Terapia Hormonal (TH) em doses baixas e doses ultrabaixas de estrogênio e sua associação com o ganho de massa óssea e a redução de fraturas. Sabe-se que os riscos de baixa densidade mineral óssea e osteoporose são grandes preocupações em mulheres na pós-menopausa e que a indicação da TH em doses convencionais está bem estabelecida para a redução destes riscos. No entanto questões de segurança foram levantadas pelos resultados de estudos como o Women’s Health Initiative (WHI), pesquisa que sublinhou a necessidade contínua de investigação sobre outras formas de terapia hormonal na menopausa. Assim tem se a TH em baixas doses como uma opção razoável na prevenção da perda óssea em mulheres na pós- menopausa, a fim de produzir menos efeitos colaterais e trazer menos riscos a essas mulheres como eventos tromboembólicos e cardiovasculares. A comparação entre os diversos estudos apontou um efeito dose-resposta em relação ao ganho de densidade mineral óssea (DMO) e tanto THs oral, transdérmica e vaginal têm demonstrado efeitos benéficos na DMO em estudos. A TH com baixas e ultrabaixas doses nestas vias de administração na menopausa pode ser uma abordagem eficaz para o tratamento de osteoporose e prevenção da perda óssea. Estudos indicam que doses reduzidas de TH são efetivas, especialmente quando associadas a uma ingestão adequada de cálcio e atividade física e a depender da via de administração, prevenindo a perda de DMO da coluna e do quadril além de reduzir a renovação óssea em mulheres na pós-menopausa precoce. Entretanto, quanto à baixa e ultrabaixa doses, ao contrário das doses convencionais, não há dados disponíveis que avaliem seu efeito na redução de fraturas. Desta forma, estudos adicionais são necessários para esclarecer melhor os possíveis benefícios da monoterapia com baixas doses de estrogênio para a prevenção da perda óssea e assim reduzir os riscos relacionados as doses mais altas para a mulher na pós menopausa com osteoporose.
Palavras-chave: densidade mineral óssea, dose baixa e ultrabaixa dose de terapia hormonal.
ABSTRACT
The objective of this study, carried out through a literature review, was to describe the use of Hormone Therapy (HT) in low doses and ultra-low doses of estrogen and its association with the gain of bone mass and the reduction of fractures. It is known that the risks of low bone mineral density and osteoporosis are major concerns in postmenopausal women and that the indication of HT in preventive doses is well established to reduce these risks. However, safety concerns have been raised by the results of studies such as the Women’s Health Initiative (WHI), research that has highlighted the continued need for research into other forms of hormone therapy in menopause. Thus, low-dose HT is a reasonable option for preventing bone loss in postmenopausal women, to produce fewer side effects and bring fewer risks to these women, such as thromboembolic and cardiovascular events. The comparison between the different studies pointed to a dose-response effect in relation to the gain in bone mineral density (BMD) and both oral, transdermal and vaginal HTs have demonstrated beneficial effects on BMD in studies. Low- and ultra-low-dose HT using these routes of administration in menopause may be an effective approach for treating osteoporosis and preventing bone loss. Studies indicate that reduced doses of TH are effective, especially when associated with adequate calcium intake and physical activity and depending on the route of administration, preventing the loss of bone mass in the spine and hips in addition to reducing bone turnover in early postmenopausal women.
However, regarding low and ultra-low doses, unlike conventional doses, there is no data available to evaluate their effect on reducing fractures. Therefore, additional studies are needed to improve the possible benefits of low-dose estrogen monotherapy for the prevention of bone loss and thus reduce the risks related to higher doses for postmenopausal women with osteoporosis.
Keywords: bone mineral density, low dose and ultra-low dose hormone therapy.
INTRODUÇÃO
A perda de massa óssea é um dos principais problemas de saúde associados à deficiência de estrogênio na menopausa. Estudos sugerem que as alterações hormonais que ocorrem nesta fase da vida da mulher podem levar à perturbação da homeostase redox e, em última análise, ao stress oxidativo, fazendo com que a taxa de reabsorção óssea aumente ultrapassando a formação óssea. E que o estrogênio pode atuar como antioxidante, causando a supressão das citocinas pró-inflamatórias e pró-osteoclásticas e assim evitando a redução da massa óssea e risco de fraturas por baixo impacto1.
Desta forma, a menopausa pode ter como consequência a redução da massa óssea e então a osteoporose, uma patologia de caráter osteometabólico caracterizada pela diminuição da resistência óssea2. Essa é uma condição que afeta mais de 100 milhões de pessoas e resulta em mais de 10 milhões de fraturas em adultos no mundo, sendo que ocorre com mais frequência em mulheres visto que sua principal causa é a deficiência de estrogênio3. Isso significa que 25% a 30% das mulheres idosas terão problemas ortopédicos, principalmente com o aumento da expectativa de vida atingido nos últimos anos4.
Atualmente diversas sociedades médicas indicam a utilização de TH para prevenção da perda de massa óssea, além do tratamento de sintomas vasomotores, da síndrome geniturinária da menopausa e da menopausa precoce. Existe uma extensa variação nas vias de administração, tipos de hormônio e esquemas de doses de tratamento. Estudos com doses baixas e ultrabaixas de estradiol têm demonstrado reduções significativas na frequência e severidade de ondas de calor, sintomas vasomotores e sangramento vaginal, além de melhorar a tolerabilidade em comparação com doses convencionais5.
No entanto a eficácia em prevenir fraturas não foi explicitamente estudada em relação a essa dose específica. A importância da TH na menopausa no que se refere a osteoporose é evidente, sendo seu uso em doses convencionais considerado como uma primeira opção para a prevenção de osteoporose e manutenção da saúde óssea6. Porém no que diz a respeito à TH em doses menores associadas ao ganho de DMO, não há recomendações precisas sobre seu uso na literatura. Neste contexto, o presente estudo é uma revisão sistemática que aborda a TH em mulheres na pós- menopausa com o objetivo de analisar terapias de baixa e ultrabaixa dose e sua relação ao ganho de massa óssea e redução de fraturas.
MATERIAL E MÉTODOS
Este trabalho é um estudo descritivo e de caráter analítico feita por meio de uma revisão da literatura, que avaliou artigos completos, revisões sistemáticas e meta- análises no período entre 1984 e 2024. Através das plataformas Scielo, PubMed e UptoDate, utilizou-se das palavras-chave em português: densidade mineral óssea, dose baixa e ultrabaixa dose de terapia hormonal; e em inglês: bone mineral density, low-dose and ultra-low-dose hormone therapy. Foram selecionados 45 artigos, descartando-se aqueles fora do período mencionado e que não atendiam ao foco da pesquisa.
REVISÃO DA LITERATURA
A TH isolada ou com progestagênios tem um papel importante pelas suas múltiplas ações esquelética e extra esqueléticas, sendo uma entre as diversas intervenções farmacológicas reconhecidas para a prevenção e o tratamento da osteoporose pós-menopáusica7.No que se refere aos progestagênios isolados, seus efeitos na densidade mineral e no metabolismo ósseo em mulheres na pós- menopausa são mínimos, com exceção à tibolona – único progestagênio com eficácia antifratura comprovada8.
No estudo Women’s Health Initiative (WHI), no braço estroprogestativo, um estudo clínico randomizado (ECR) de 5 anos em mulheres na pós-menopausa com idade entre 50 e 79 anos (N = 16.608), doses diárias convencionais de estrogênios conjugados (EC) e medroxiprogestero (AMP), 0,625mg EC + 2,5mg medroxiprogestero AMP, aumentaram significativamente a DMO da coluna lombar e do fêmur total em 4,5% e 3,7%, respectivamente, em relação ao placebo9. Já no WHI braço estrogênico isolado, 10.739 mulheres menopausa das e histerectomizadas foram randomizadas para EC 0,625mg diariamente ou placebo. Após média de 7 anos, observou-se aumento de 7,1% na DMO da coluna lombar e de 1,9% no fêmur7,10.
Ainda neste estudo, a TH (EC+AMP e EC isolado) demonstrou uma redução de 30% nas fraturas de quadril e fraturas vertebrais clínicas, além de 24% a 29% de redução, em comparação ao placebo, de todas as fraturas osteoporóticas em mulheres na pós-menopausa com baixo risco de fratura. Estimou-se também uma redução de 5 fraturas de quadril por 10.000 mulheres por ano, 18 fraturas de punho/10.000 mulheres por ano e um total de 47 fraturas de fragilidade por 10.000 mulheres por ano7, 9,10.
Apesar da controvérsia sobre os efeitos secundários associados em estudos como o WHI, que limitou a sua utilização nas últimas décadas, a importância da TH na menopausa no que se refere a osteoporose está cada vez mais reconhecido11. Atualmente sabe-se que a relação risco-benefício da TH depende do perfil de risco individual de cada mulher, bem como do tipo estrogénio, da dose e da via de administração. Na ausência de contraindicações, o uso de TH deve ser considerado como uma primeira opção para a prevenção de osteoporose e manutenção da saúde óssea naquelas mulheres onde não são necessários medicamentos específicos com atividade óssea6.
Além do mais, uma variedade de regimes de TH que exercem efeitos benéficos na DMO em mulheres na pós-menopausa foram demonstrados em um corpo robusto de evidências. No Postmenopausal Estrogen-Progestin Intervention Trial (Estudo PEPI) (N = 875), 0,625mg de EC, com ou sem progestagênio (AMP) ou progesterona micronizada (PM), durante 3 anos, aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em 3,5% a 5,0%, com um aumento de 1,7% na densidade óssea do quadril12. Outros ganhos similares de DMO foram observados em estudos também com doses convencionais de estradiol por via oral ou não oral7,13,14.
Observou-se também que a tibolona apresenta sólida evidência de efeitos benéficos na DMO na literatura. Em um ECR, o Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT), envolvendo 4.538 mulheres de 60 a 85 anos e que apresentavam T-score ≤ -2,5 ou T-score ≤ -2,0 ligado ao indício radiológico de fratura vertebral, ocorreu atribuição para tibolona uma vez por dia (dose de 1,25mg) ou placebo. Nesse estudo, o grupo medicado teve crescimento importante na DMO de 4,8% na coluna lombar e de 3,1% no colo do fêmur em relação ao grupo placebo15. Ademais, outro ECR evidenciou elevação da DMO na coluna lombar (2,0% e 2,6% para 1,25 e 2,5mg/dia de tibolona, respectivamente) e no fêmur total (1,3% e 2,1% para 1,25 e 2,5mg/dia de tibolona), após 2 anos de seguimento de mulheres no início da pós- menopausa7,16.
O efeito positivo da TH na redução do risco de fraturas osteoporóticas foi analisado por várias metanálises. Em uma que avaliou 28 ECRs com 33.426 participantes, descobriu que a TH reduziu fraturas totais, de quadril e vertebrais17. De maneira semelhante, no estudo de Weels e colaboradores, foram analisadas 57 ECRs
comparando TH com pelo menos 1 ano de duração versus placebo em mulheres na pós-menopausa, que mostrou que a TH diminuiu as fraturas vertebrais incidentes e fraturas não vertebrais18. Em outra revisão sistemática e metanálise em rede avaliando mulheres na pós-menopausa com osteoporose primária ou osteopenia em 107 estudos, Barrionuevo e colaboradores encontraram um risco reduzido de fratura de 35% na coluna, 28% no quadril, 22% de todas as fraturas não vertebrais19.
Assim a literatura atual sugere uma eficácia relevante da TH na prevenção de fraturas, no entanto há evidência limitada em relação aos benefícios esqueléticos persistentes após a interrupção11. Os efeitos benéficos da TH no esqueleto parecem diminuir alguns meses após a descontinuação da medicação, ocorrendo a perda de densidade mineral óssea de 3% a 6% durante o primeiro ano e tendo os marcadores de remodelação óssea retornando aos valores pré-tratamento dentro de alguns meses20, 21. Dentro de 2 anos, a DMO cai para níveis observados em mulheres que nunca receberam TH22.
Em relação as doses baixas e ultrabaixas de estrogênio, seu uso tem aumentado nos últimos anos. Pesquisas avaliaram a eficácia da TH em baixas doses na prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, mostrando que essa pode diminuir a taxa de renovação óssea em aproximadamente 30%, com aumento na DMO. O estudo HOPE (Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen), um grande ensaio randomizado controlado por placebo, demonstrou que doses mais baixas de EC (0,45 e 0,3 mg/dia), com ou sem uma dose mais baixa de AMP (1,5 mg/dia), previne a perda de DMO da coluna e do quadril e reduz a renovação óssea em mulheres na pós-menopausa precoce23.
Assim a TH com doses ultrabaixas pode aliviar os sintomas clínicos da menopausa, garantindo proteção eficaz contra a redução da DMO pós-menopausa24. As primeiras pesquisas neste campo indicaram que doses de estrogénio inferiores a 0,625 mg eram praticamente ineficazes na diminuição do risco de fratura óssea25,26.
Entretanto, estudos posteriores, descobriram que doses de estrogênio tão baixas quanto 0,3 mg são capazes de preservar a DMO durante os períodos de pré e pós- menopausa27. Em um ECR foi observado um aumento significativo na DMO total em mulheres na pós-menopausa que tomaram 0,25 mg/dia de estrogênio durante três anos28.
Em outro ECR, foi comparado o efeito de 1 mg de estradiol-17β com uma dose de 2 mg, em combinação com didrogesterona cíclica, na prevenção da perda óssea pós-menopausa. Foi constatado que a dose baixa de estradiol-17β de é eficaz na conservação espinha lombar e da massa óssea do fêmur proximal, ambos locais clinicamente importantes de fratura osteoporótica, e é tão eficaz quanto 2 mg na prevenção óssea do colo femoral. Assim a dose mais baixa de TH é um tratamento particularmente adequado para o tratamento da osteoporose em mulheres idosas, uma vez que deve minimizar os efeitos colaterais e melhorar a aceitabilidade da TH, entretanto sua eficácia na prevenção da perda óssea e da osteoporose ainda não está bem estabelecida29.
DISCUSSÃO
Uma metanálise que avaliou 57 ECRs comparando TH com pelo menos 1 ano de duração versus placebo em mulheres na pós-menopausa encontrou um ganho médio em 2 anos de 6,8% na coluna lombar e de 4,1% no colo femoral, mostrando um aumento consistente na DMO em todos os sítios. A comparação entre os diversos estudos também demonstrou efeito dose-resposta7,18. Ademais, a via de administração não parece ser um fator na efetividade da TH em preservar a massa óssea, pois THs oral, transdérmica e vaginal têm demonstrado efeitos benéficos na DMO em estudos5,30,31.
Foram observadas evidências de proteção contra a perda de DMO que existem tanto para doses convencionais quanto para baixas doses administradas por vias oral com EC e 17-betaestradiol, além de transdérmica com 17-betaestradiol18,32. Em relação a E transdérmico, estudos demonstraram que a ultrabaixa dose de 0,014 mg de estradiol é efetiva em mulheres entre 60 e 80 anos, com mais de cinco anos desde a menopausa e T-score de -2 ou menos. DMO foi 2% maior na coluna lombar nas usuárias de adesivo transdérmico de estradiol do que no placebo e 1,2% maior no fêmur. Porém habitualmente, maiores aumentos de DMO têm sido relatados com o uso de doses convencionais de E, isto é, 0,625 mg de EEC ou equivalente31.
Também foi constatado que a dose sistêmica de E liberada por um anel vaginal de 0,05 mg de estradiol produz níveis estrogênicos plasmáticos suficientes para aumentar a DMO. No estudo em questão, a DMO da coluna lombar aumentou 2,7% e 3,3% e do quadril aumentou 1,7% e 1,8% em relação ao valor basal, respectivamente, nos grupos de 0,05 mg e 0,1 mg. No entanto, já anéis com doses mais baixas de estradiol, que têm efeito local vaginal, não impactaram a DMO, que da coluna lombar em comparação teve um aumento de 0,3% no grupo de 0,0075 mg do quadril uma diminuição de 1,2%30.
Doses ultrabaixas de estrogênio podem ser apropriadas como um novo começo para mulheres com 60 anos ou mais, que podem se beneficiar de aumentos modestos na ação estrogênica, suficientes para sua idade, para preservar a integridade esquelética, possivelmente sem efeitos significativos nas mamas e na estimulação endometrial33. No entanto, os efeitos benéficos da terapia com estrogênio na saúde do esqueleto podem depender dos níveis de estrogênio endógeno da mulher antes do tratamento34, apesar de estudos também terem demonstrado que mulheres mais velhas apresentam maior resposta ao tratamento29.
Em outro ERC, as mulheres que receberam um comprimido diário de E2 0,5mg e 0,1mg de acetato de noretisterona por 24 semanas experimentaram reduções na reabsorção óssea e nos marcadores de formação, um efeito esperado durante a terapia anti-reabsortiva, sugerindo um efeito protetor ósseo com doses ultrabaixas de TH35. Isso também foi demonstrado no tratamento pós-menopausa com estradiol transdérmico sem oposição a 0,014 mg/d e sem causar hiperplasia endometrial31.
Acrescenta-se ainda que em relação a adição de progestagênio à terapia estrogênica, isso não parece mudar os resultados na DMO de maneira significativa. Um ECR especialmente delineado para avaliar o efeito independente dos progestagênios sobre a DMO mostrou que PM 300 mg/dia, AMP 10 mg/dia e noretisterona (NET) 1 mg/dia administrados isoladamente não produziram mudança apreciável nos biomarcadores da remodelação óssea nem na DMO36.
Alem disso, no estudo de Prestwood e colaboradores, observaram que baixas doses de estrogênio e cálcio têm um efeito aditivo na reabsorção, mas não na formação óssea em mulheres acima de 70 anos. O estudo utilizou 0,5mg/dia de 17β- estradiol micronizado e 1.500 mg/dia de cálcio elementar, administrado como carbonato mais vitamina D (800 UI /dia), dose correspondente à metade da dose preconizada habitualmente, e observaram queda de todos os marcadores de reabsorção analisados37.
Nas mulheres na pós menopausa, geralmente não é necessário um medicamento de primeira linha separado para prevenção ou tratamento da osteoporose com doses de estrogênio (estradiol) equivalentes ou superiores a 25 mcg/dia por via transdérmica ou 0,5 mg/dia por via oral. Além do mais, doses mais baixas de estradiol transdérmico (14 mcg) também demonstraram trazer benefícios para o esqueleto. No entanto com esta dose ultrabaixa de estrogênio transdérmico, há estudos que apontam que a densidade óssea deve ser monitorada em mulheres com alto risco de osteoporose e fraturas, pois pode ser necessário outro agente38.
Outros estudos com doses altas de TH, utilizando 2mg de estradiol diariamente, demonstraram uma redução do risco de fratura de 57% para novas fraturas não vertebrais e de 27–40% para qualquer fratura39,40,41. Em relação à tibolona, o estudo LIFT foi desenhado para avaliar decididamente sua eficácia antifratura em mulheres
na pós-menopausa com osteoporose, sendo que o progestagênio reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 45% e fraturas não vertebrais em 26%15. No entanto, não foram encontrados estudos que confirmassem a redução de fraturas com baixas doses e doses ultrabaixas de TH.
Por fim, observou-se no WHI que a interrupção da TH com doses convencionais foi relacionada ao retorno do risco de fratura aos níveis observados em mulheres que receberam placebo, porém não se observou de risco excessivo de fratura pós- interrupção do tratamento42. Assim, uma vez suspenso o estrogênio, a perda óssea é rápida, e acredita-se que a estrogenoterapia deva ser no mínimo por 10 anos, a fim de atingirmos o benefício da redução da taxa de novas fraturas por osteoporose43. Entretando, não há dados disponíveis em relação a suspensão da TH com doses baixas e ultrabaixas e a velocidade de perda óssea, não se podendo ter assim uma estimativa do tempo mínimo de tratamento com essas doses.
CONCLUSÃO
A TH com baixas doses na menopausa pode ser uma abordagem eficaz para o tratamento de osteoporose e prevenção da perda óssea. Estudos indicam que doses reduzidas de TH são efetivas, especialmente quando associadas a uma ingestão adequada de cálcio e atividade física e a depender da via de administração. Entretanto, quanto à baixa e ultrabaixa doses, ao contrário das doses convencionais, não há dados disponíveis que avaliem seu efeito na redução de fraturas.
No caso de contraindicações a TH como sangramento vaginal inexplicável, doença hepática, doença coronariana (DC), acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio (IAM), histórico de câncer sensível ao estrogênio e tromboembolismo venoso (TEV) prévio44, tem-se os bisfosfonatos como a estratégia mais utilizada atualmente para prevenção e tratamento de perda de massa óssea em alternância a TH, além de outros fármacos como ranelato de estrôncio, raloxifeno, teriparatida e denosumabe.
Atenta-se que a TH se destina a vários outros objetivos além da prevenção e tratamento da perda óssea secundária à falência ovariana, sendo indicada para tratamento dos sintomas vasomotores e vulvovaginais moderados a graves e tratamento do hipoestrogenismo causado por hipogonadismo, ooforectomia bilateral ou insuficiência ovariana prematura (IOP)44,45. Também importante ressaltar que a reposição hormonal deve ser utilizada com cautela, considerando os potenciais efeitos adversos, como o aumento do risco de câncer de mama e eventos tromboembólicos7.
Portanto, na escolha da dose do estrogênio a ser administrada deve se considerar as necessidades de cada paciente, sendo recomendado o uso da menor dose eficaz pelo menor tempo possível. A TH em baixas doses em mulheres na pós- menopausa pode produzir menos efeitos colaterais, mas sua eficácia na prevenção da perda óssea e da osteoporose não está estabelecida. Estudos prospectivos bem conduzidos fazem-se necessários para comprovar a eficácia de doses baixas e ultrabaixas de estrogênio quanto ao ganho de massa óssea e redução de fraturas e assim reduzir os riscos relacionados as doses mais altas para a mulher na pós menopausa com osteoporose.
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1 Médica Residente do Programa de Ginecologia e Obstétrica do Hospital Regional do Gama – Distrito Federal, vinculado a Escola Superior de Ciências da Saúde / Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS) e Secretaria de estado de Saúde do Distrito Federal.
2 Professor e Médico vinculado a Escola Superior de Ciências da Saúde / Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS) e Secretaria de estado de Saúde do Distrito Federal.