INFLUENCE OF HORMONE REPLACEMENT THERAPY IN MENOPAUSE ON THE INCIDENCE OF DVT AND PTE: A SYSTEMATIC REVIEW OF THE LAST 10 YEARS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202411151052
Maria Cristina de Carvalho Rocha Ponte1; Lívia Macedo Santos¹; Leticia de Alencar Carvalho Lima¹; Víthor Barbosa de Araújo Borges¹; Yuri de Oliveira Cronemberger¹; Kalline Esdra Lima Queiroz2; Isadora Monteiro Scabello2; Ana Clara Taveira Farias³; Júlia Rosa Pedrosa³; Alan Batista Lira⁴; Orientador: Bruno da Silva Gomes5
Resumo
Objetivo: Este estudo teve como objetivo revisar sistematicamente a literatura sobre o uso da terapia de reposição hormonal (TRH) por mulheres na menopausa para avaliar os riscos dessa prática no desencadeamento de tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo pulmonar (TEP). Métodos: Realizamos uma busca nas bases de dados PubMed, Cochrane library e BVS para identificar estudos publicados nos últimos 10 anos. Os critérios de inclusão abrangeram estudos com mulheres de 18 anos ou mais, com histórico de terapia hormonal, incluindo menopausa ou uso contínuo de contraceptivos, para analisar possíveis desfechos de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar. Para esse fim, foram excluídos da análise revisões de literatura, estudos de caso, cartas ao editor e artigos de opinião. Foram selecionados 9 estudos para o desenvolvimento do estudo. Resultados: A análise dos estudos mostrou uma relação clara entre a terapia de reposição hormonal (TRH) e o aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo pulmonar (TEP) em mulheres, com ênfase nas variações de risco conforme a via de administração e o tempo de uso. Evidenciou-se que a TRH oral, principalmente em regimes combinados e contínuos de estrogênio, tende a elevar significativamente o risco de eventos trombóticos. Conclusão: Os resultados sugerem que terapia de reposição hormonal (TRH) oral contínua aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) e pulmonar (TEP) em mulheres pós-menopausa, principalmente com fatores de risco pré-existentes. A via transdérmica pode ser uma opção mais segura, destacando a importância de uma avaliação personalizada para cada paciente..
Palavras-chave: Terapia de reposição hormonal (TRH). Menopausa. Tromboembolismo venoso (TEV). Tromboembolismo pulmonar (TEP).
1 INTRODUÇÃO
A menopausa é uma fase natural na vida da mulher, marcada pela cessação permanente da menstruação, geralmente ocorrendo entre os 45 e 55 anos de idade, e resultante da queda significativa na produção dos hormônios estrogênio e progesterona pelos ovários. Essa transição hormonal provoca uma série de alterações fisiológicas, como ondas de calor, secura vaginal, alterações de humor, e maior risco de doenças como osteoporose e doenças cardiovasculares (Stuenkel et al., 2015). Para alivio desses sintomas e melhora da qualidade de vida, a terapia hormonal (TH) é frequentemente utilizada por apresentar benefícios a curto, médio e longo prazo, sendo recomendada não apenas na pós-menopausa fisiológica, como também em casos de menopausa cirúrgica, precoce e insuficiência ovariana primária (Goel et al., 2024).
A terapia hormonal comumente consiste na administração de estrogênio, isoladamente ou combinado com a progesterona, principalmente em mulheres que ainda possuem o útero, para prevenir o crescimento descontrolado do endométrio. A TH pode ser administrada por meio de comprimidos, adesivos transdérmicos, géis ou implantes (Stute, 2016). Estima-se que uma proporção significativa das mulheres em menopausa opte por essa terapia, considerando os benefícios associados aos sintomas vasomotores, além da prevenção de osteoporose e demais sintomas urogenitais associados. No entanto, os recentes estudos confirmaram uma íntima relação do uso da TH com o risco aumentado de eventos tromboembólicos, como a TVP (trombose venosa profunda) e a TEP (tromboembolismo pulmonar) (Scarabin. 2014).
A terapia hormonal, ao utilizar predominantemente o estrogênio, aumenta a atividade de anticoagulante natural ao estimular a produção dos fatores de coagulação, além de diminuir a atividade dos anticoagulantes endógenos (proteína C e proteína S) e diminuir a atividade fibrinolítica (aumenta a produção do inibidor do ativador do plasminogênio), promovendo um estado de hipercoagulabilidade que eleva o risco de eventos tromboembólicos, como trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) (CLEVELAND CLINIC, 2014).
A trombose venosa profunda (TVP) é uma condição médica caracterizada pela formação de coágulos de sangue, ou trombos, que bloqueiam o fluxo nas veias profundas, principalmente nos membros inferiores. Esse fenômeno resulta da interação de três fatores principais, conhecidos como a tríade de Virchow: lesão endotelial, que consiste em danos à camada interna dos vasos sanguíneos; estase venosa, que é a lentidão ou estagnação do fluxo sanguíneo nas veias; e hipercoagulabilidade, que é a predisposição do sangue a formar coágulos de maneira anormal (Charlo, 2020).
A obstrução provocada por esses trombos pode variar em gravidade, sendo parcial, quando apenas parte da veia é bloqueada, ou total, quando a circulação venosa é completamente interrompida. Entre as complicações mais graves da TVP está o risco de o trombo se desprender, transformando-se em um êmbolo que poderá se mover pela corrente sanguínea. Caso esse êmbolo alcance vasos em outras partes do corpo, especialmente as pulmonares, pode resultar em uma embolia pulmonar, condição que compromete seriamente a circulação e a oxigenação sanguínea (Filho, 2021).
De acordo com o manual de atenção à mulher no climatério/menopausa disponibilizado pelo Ministério da Saúde (2008), há controvérsias sobre o uso da TH na literatura médica: enquanto alguns estudos demonstram que a TH, em doses e formas adequadas, pode melhorar a saúde óssea e reduzir o risco de doenças cardiovasculares em mulheres mais jovens na transição para a menopausa, outros associam o uso prolongado a um aumento considerável nos riscos tromboembólicos e até mesmo ao desenvolvimento de certos tipos de câncer.
Apesar dos avanços na compreensão da relação entre a terapia hormonal (TH) e o risco de distúrbios tromboembólicos, como a trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP), a necessidade de uma revisão sistemática abrangendo os estudos dos últimos 10 anos permanece evidente. O campo de estudo está sujeito a constantes atualizações, que podem ter um impacto direto nas diretrizes clínicas e na prática médica (Nogueira, 2003).
Diante desse cenário, este estudo objetiva realizar uma revisão sistemática da literatura dos últimos 10 anos sobre a influência da terapia de reposição hormonal (TRH) na incidência de trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) em mulheres pós-menopáusicas. Serão destacados fatores importantes no risco tromboembólico associado, como dosagem hormonal, tempo entre menopausa e início da TRH, vias de administração e perfil das pacientes. A proposta é avaliar os principais estudos, contribuindo para diretrizes clínicas seguras e decisões terapêuticas informadas sobre o uso da terapia hormonal na menopausa.
2 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão sistemática de literatura com dados dos últimos 10 anos que aborda uma tendência a longo prazo de trombose venosa profunda e de tromboembolismo pulmonar durante a terapia hormonal.
A pesquisa foi realizada a partir da busca disponibilizada nas bases de dados PubMed, Cochrane Library e BVS, de modo que foram incluídos ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas publicados em inglês, português e espanhol. Critérios de inclusão e exclusão: Os achados foram delimitados entre participantes do sexo feminino com idade maior ou igual a 18 anos que possuem histórico de terapia hormonal, abrangendo mulheres na menopausa ou em uso contínuo de contraceptivos orais. Além disso, foram selecionados estudos que incluíam pelo menos um dos desfechos relacionados à trombose venosa profunda ou ao tromboembolismo pulmonar. Ademais, não foram consideradas revisões de literatura, estudos de caso, cartas ao editor e opiniões. Observou-se durante a pesquisa a exclusão de análises associadas à população pediátrica (<18 anos), bem como aos indivíduos sem histórico de reposição hormonal. Os estudos que não abordaram os desfechos clínicos de interesse não foram selecionados para a presente pesquisa.
Desse modo, a estratégia utilizada para selecionar os estudos disponibilizados nas bases de dados se delimitou com as palavras chaves definidas: (“venous thrombosis” OR “thrombosis” OR “deep vein thrombosis”) AND (“hormonal therapy” OR “hormonal contraceptives”) AND (“venous thromboembolism” OR “lung embolism” OR “pulmonary embolism”) AND (“women”) NOT (“pediatric” OR “animal”).
Nesse cenário, a busca realizada nas bases de dados PubMed, Cochrane library e BVS possibilitou selecionar 60 registros, de modo que foram incluídos 58 após a exclusão de 2 estudos duplicados. Ao final do processo 9 artigos foram selecionados para a pesquisa, devido à elevada elegibilidade para o estudo de acordo com os parâmetros delimitados para a exclusão e inclusão .
3 RESULTADOS E DISCUSSÕES
QUADRO COMPARATIVO DOS RESULTADOS
| Estudo | Design do Estudo | População | Tamanho da Amostra | Principais Resultados |
| Khialani et al. (2021) | Caso controle, randomizado e duplo-cego. | Mulheres pós-menopausa | 217 casos (com trombose venosa) e 817 controles | A resistência à APC aumentada e a diminuição do TFPI estão associadas a um maior risco de trombose venosa (TV). No entanto, mulheres com perfil pró-trombótico não tiveram risco aumentado de TV com terapia hormonal (TH) em comparação com placebo, embora tenham apresentado alterações pró-trombóticas nos biomarcadores após um ano. |
| Sriprasert et al. (2020) | Estudo observacional, de coorte. | Mulheres na pós-menopausa precoce( <6 anos) e na pós-menopausa tardia( ≥10 anos). | 1512 mulheres. | A dose de estradiol (E2) e seus níveis séricos mostraram associações inversas com medições de coagulação, como APTT, PT e proteínas anticoagulantes em mulheres na pós-menopausa, com efeitos mais pronunciados com o aumento do tempo desde a menopausa. |
| Miller et al. (2016) | Estudo comparativo de coorte. | Mulheres na menopausa recente, participantes do Estudo de Prevenção Precoce de Estrogênio Kronos. | 117 mulheres. | A terapia hormonal não alterou a contagem de plaquetas ou a expressão de receptores entre os grupos, mas reduziu significativamente os fatores vasoativos e mitogênicos em comparação com o placebo. O grupo transdérmico mostrou um aumento significativo de microvesículas derivadas de plaquetas. Esses achados sugerem que a terapia hormonal pode impactar a remodelação vascular ao diminuir o conteúdo plaquetário de fatores vasoativos e mitogênicos. |
| Sugiura; Kobayashi; Ojima (2020) | Estudo observacional. | Usuários de hormônios femininos com tromboembolismo confirmado. | 3211 pacientes com tromboembolismo. | Foram reportados 452 casos de embolia pulmonar, 795 de trombose venosa profunda, 1228 de AVC e 478 de infarto do miocárdio, com dados detalhados para 750 pacientes. Observou-se um aumento do tromboembolismo ao longo dos anos, com TEV predominando em usuários mais jovens e TEA em usuários mais velhos. |
| Sugiura; Kobaya shi; Ojima (2019) | Estudo transversal. | Usuários de hormônios femininos. | 750 (642 mulheres, 108 homens). | Identificados 750 casos de tromboembolismo, com 35 EP e 125 TVP relacionados a contraceptivos orais. Fatores de risco incluíram idade acima de 40 anos (56,8%) e obesidade (30,2%). O risco de TEV foi mais de duas vezes maior no grupo de obesidade. |
| Eilertsen et al. (2019) | Estudo randomizado, controlado. | Mulheres saudáveis na pós-menopausa e histórico de trombose venosa | 140 mulheres com histórico de trombose e 220 controle. | Em mulheres com histórico de trombose venosa: aumento médio de 13,6 nmol/l no grupo de terapia hormonal de dose convencional, sem alteração no grupo placebo. SHBG basal maior em mulheres com trombose venosa recorrente. A alteração na SHBG foi associada à resistência à APC. |
| Marjoribanks et al. (2017) | Randomizados duplo-cegos. | Mulheres na perimenopausa e pós-menopausa | 43.637 mulheres. | A TH contínua combinada aumentou o risco de tromboembolismo venoso. A TH apenas com estrogênio aumentou o risco de tromboembolismo venoso. |
| Sugiura et al. (2018) | Estudo analítico observacional | Mulheres em idade fértil no Japão que utilizam contraceptivos orais combinados (COCs) | 581 eventos de tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo arterial (TEA) | Mulheres em determinadas faixas etárias apresentaram um risco maior de desenvolver tromboembolismo ao utilizar COCs. |
| Windler; Stute (2017) | Ensaio randomizado | Mulheres na pós-menopausa | 2 casos por 1000 mulheres/ano, se monoterapia com estrogênio ou terapia combinada; 1 caso por 1000 mulheres/ ano, se mono-TRH oral ou TRH combinada. | A TRH oral aumenta o risco de trombose e tromboembolismo, com um aumento de cerca de 2 casos por 1000 mulheres por ano. |
Fonte: Autoria própria.
Os resultados desta revisão sistemática reforçam a relação entre o uso de terapia de reposição hormonal (TRH) e o aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo pulmonar (TEP) em mulheres. Diversos estudos, como o de Marjoribanks et al. (2017), mostraram que o uso contínuo de estrogênio, isolado ou combinado, está associado a um risco elevado de TEV, especialmente em mulheres com histórico de trombose.
Adicionalmente, os estudos apontam variações no risco em função de fatores como a via de administração da TRH e o tempo de uso, com destaque para a TRH oral, que apresentou maior impacto trombogênico, como evidenciado por Windler e Stute (2017). Esses achados corroboram a necessidade de uma avaliação criteriosa do perfil de risco das pacientes antes da prescrição da TRH, considerando fatores como idade, tempo desde a menopausa e comorbidades como obesidade, conforme destacado por Sugiura et al. (2019).
Em Sriprasert et al. (2020), o tratamento com estradiol foi inversamente associado a medidas de coagulação, com uma relação mais pronunciada em mulheres na pós-menopausa tardia. Esse dado sugere que o tempo desde a menopausa pode intensificar os efeitos do estradiol no sistema de coagulação, reforçando a importância de considerar essa variável ao avaliar os riscos tromboembólicos em pacientes em terapia hormonal. No entanto, Khialani et al. (2021) demonstraram que mulheres com perfis pró-trombóticos, incluindo resistência à APC e níveis reduzidos de TFPI, não apresentaram aumento no risco de trombose venosa em comparação com o grupo placebo. Ademais, Sugiura et al. (2018) demonstrou um risco maior de tromboembolismo em determinadas faixas etárias. Esses resultados sugerem que esses biomarcadores, isoladamente, não aumentam a probabilidade de eventos trombóticos, sendo necessária uma avaliação individualizada de cada paciente, considerando fatores de risco prévios para definir a melhor conduta.
Os estudos realizados por Windler e Stute (2017) e Marjoribanks et al. (2017) evidenciam um aumento significativo no risco de eventos trombóticos associados à terapia hormonal (TH) oral, tanto na sua forma contínua combinada quanto na administração exclusiva de estrogênio. Nesse contexto, a utilização da via transdérmica surge como uma alternativa potencial para mitigar esses riscos.O estudo de coorte realizado por Sriprasert et al. (2020) apontou que os níveis séricos de estradiol (E2) em mulheres pós-menopáusicas em uso de TH eram inversamente proporcionais a medições de coagulação, como APTT, PT e proteínas anticoagulantes, de modo que esse efeito se tornava mais acentuado com o aumento do tempo desde a menopausa.
É importante salientar que os níveis séricos de E2 também aumentavam conforme outras variáveis, como o consumo de álcool e o IMC, reforçando a importância de avaliar fatores de risco para a indicação de TH e de orientar hábitos de vida adequados para pacientes que iniciarão o uso de TH. Importante destacar que o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas não recomenda o uso dos níveis séricos de TH para definir as doses utilizadas na terapia hormonal.
As análises de Miller et al. (2016) e Eilertsen et al. (2019) foram fundamentais para avaliar a influência hormonal na recorrência de casos de trombose venosa profunda em mulheres. Miller não apenas reconheceu a influência da terapia hormonal em complicações venosas, mas também sugeriu que os hormônios têm papel significativo na remodelação vascular, impactando a qualidade de vida a longo prazo.A observação de Eilertsen foi importante para considerar esses fatores através da comparação com um grupo controle, demonstrando o aumento de transportadores de hormônios sexuais (SHBG) no contexto da terapia convencional e sua tendência a episódios de trombose venosa devido à elevada resistência à proteína C, que inibe a coagulação. Esse cenário é relevante para entender o aumento global dos índices desse problema.
Marjoribanks et al. (2017) comparou mulheres pós-menopáusicas em uso de TRH combinada contínua com aquelas em TRH apenas com estrogênio e concluiu que a TRH combinada apresenta maior risco de TEV. Entre as mulheres com doença cardiovascular, o uso de TRH contínua combinada aumentou significativamente o risco de tromboembolismo venoso. No entanto, o estudo tem limitações, pois sua população se concentra na faixa etária acima de 60 anos, sem analisar mulheres na perimenopausa. Outra limitação é apresentada no estudo de Sriprasert et al. (2020), pois a correlação entre alterações nas medidas de anticoagulação e o risco de TEV não foi completamente elucidada, podendo não haver diferenças clínicas significativas entre mulheres na menopausa precoce e tardia. Além disso, o efeito mais forte do E2 nas medidas de anticoagulação entre mulheres pós-menopáusicas tardias pode estar parcialmente associado à idade avançada.
4 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
A terapia de reposição hormonal (TRH), especialmente quando administrada por via oral e em regimes contínuos, está associada a um aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV) e tromboembolismo pulmonar (TEP) em mulheres pós-menopausa, sendo esse risco mais acentuado na presença de fatores de risco pré-existentes. Estudos indicam que variáveis como o tempo desde a menopausa e o perfil de coagulação de cada paciente são cruciais na escolha e gestão da TRH. Nesse contexto, a via transdérmica surge como uma alternativa potencialmente mais segura, reforçando a importância de uma avaliação individualizada.
REFERÊNCIAS
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1 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Uninovafapi Campus Teresina-PI e-mails: mariacrp9@gmail.com, livia.msantos@hotmail.com, leticialencarlima@gmail.com, vithorbborges@gmail.com, yuricronemberger@hotmail.com.
2 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade UniFacid Campus Teresina-PI e-mail: esdrakalline@gmail.com.
3 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade UNIVASF Campus Petrolina-PE e-mails: isadoramonteiroscabello@gmail.com, clarinha200928@gmail.com, juliarosapedrosa@gmail.com.
⁴ Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Estadual do Piauí Campus Teresina-PI e-mail: alanbatistalira@gmail.com.
⁵ Docente do Curso Superior de Medicina da Universidade Uninovafapi Campus Teresina-PI. Orientador do atual trabalho. Mestre em Farmacologia (UFPI). Doutor em Biotecnologia (UFPI). e-mail: bruno.silvagomes@uninovafapi.edu.br.