REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cl10202411141606
Hana Laisa Ferreira Boa Sorte
Kailanne Montalvão Dos Santos Lopes
Rayssa Danielle Freitas Santos
Rian Carlos Silva Barbosa
Orientadora: Profª Lorena Andrade
RESUMO
A produção da flibanserina permitiu que as mulheres sentissem um maior interesse sexual, e realizando uma comparação entre a disfunção erétil masculina e a disfunção sexual feminina percebe-se uma grande diferença devido a etiologia e a patofisiologia de ambas (BARROS; COTRIM, 2016). Tendo em vista disso, fez-se necessário voltar todas as atenções na obtenção de uma medicamento, no qual seu princípio ativo agisse a favor das mulheres. O expressivo número percentual de mulheres que sentiam ausência do desejo sexual levou o mercado a investir em pesquisas que visem o desenvolvimento de medicamentos o qual irá tratar o público feminino. A importância da flibanserina e sua retribuição com a saúde física e psíquica das mulheres desperta não só a elas mas para seus parceiros também formulações seguras e viáveis. A busca por uma saúde sexual melhor a cada dia cresce e por esse motivo é perceptível a atenção maior para essa questão.
Estudos já reveleram que flibanserina é agonista do receptor de serotonina 5-HT1A e antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A e agonista parcial dos receptores de dopamina D4 e consequentemente tudo leva a crer que essa molécula melhora o desejo sexual e aumente a liberação da dopamina e norepinefrina e por fim aconteça uma redução quanto a liberação da serotonina nos circuitos cerebrais que estão ligados ao interesse sexual e ao desejo. Nesse sentido o princípio ativo não age somente a favor da libído, mas também é capaz de apresentar atividade antidepressiva em grande parte dos animais sensíveis a antidepressivos, acredita-se que foi com base nesses estudos que levaram a respostas otimistas em relação a contribuição da flibanserina na questão do desejo sexual.
Tendo conhecimento dessa atividade de contribuição para obter libido e um aumento do desejo sexual, das vantagens que oferece o princípio ativo e da relevância atual em que favorece o estado físico e psicológico, a discussão e entendimento sobre a flibanserina não foi algo restrito a questões voltadas às técnicas e aos especialistas, como já se sabe e tendo uma visão menos rígida do assunto, pela primeira vez um medicamento foi aprovado sob influência de uma campanha de relações públicas, isso demonstra que o que vale é o bem estar de todos e não diretamente o lucro em si.
Palavras-chave: Flibanserina, viagra feminino, disfunção sexual feminina, efeitos adversos, saúde sexual, eficácia do tratamento, mecanismos de ação.
ABSTRACT
The production of flibanserin allowed women to feel greater sexual interest, and when comparing male erectile dysfunction and female sexual dysfunction, a great difference can be seen due to the etiology and pathophysiology of both (BARROS; COTRIM, 2016). In view of this, it was necessary to focus all attention on obtaining a medicine, in which its active ingredient would act in favor of women. The significant percentage of women who felt a lack of sexual desire led the market to invest in research aimed at developing medicines that will treat women. The importance of flibanserin and its contribution to women’s physical and mental health encourages safe and viable formulations not only for them but also for their partners. The search for better sexual health grows every day and for this reason, greater attention to this issue is noticeable.
Studies have already revealed that flibanserin is anagonist of the 5-HT1A serotonin receptor and anantagonist of the 5-HT2A serotonin receptor and a partial agonist of the D4 dopamine receptors and consequently everything leads us to believe that this molecule improves sexual desire and increases the release of dopamine and norepinephrine and finally there is a reduction in the release of serotonin in the circuits involved that are linked to sexual interestand desire. In this sense, the active ingredient not only acts in favor of libido, but is also capable of presenting antidepressant activity in a large number of models sensitive to antidepressants. It is believed that it was based on there studies that led to optimistic responses regarding the contribution of flibanserin to theissueof sexual desire.
Being aware of this activity that contributes to obtaining libido and an increase in sexual desire, the advantages that the active ingredient offers and the current relevance in which favors the physical and psychological state, the discussion and understanding about flibanserin was not something restricted to issues focused on techniques and specialists, as is already known and having a less rigid view of the subject, for the first time a medication was approved under the influence of a public relations campaign, this demonstrates that what counts is the well-being of everyone and not directly the profit it self.
Keywords: Flibanserin, femaleViagra, female sexual dysfunction, adverse effects, sexual health, treatment efficacy, mechanisms of action.
1. INTRODUÇÃO
Uma vida sexual ativa e satisfatória faz parte do conjunto de fatores que contribuem para saúde e bem estar do ser humano, principalmente no que diz respeito aos relacionamentos afetivos. A sexualidade pode ser influenciada por muitas dimensões do sujeito, como a personalidade, a biologia, o ciclo de vida, bem como as experiências sexuais anteriores. No que diz respeito à mulher, a resposta sexual é complexa e constitui de três fases: desejo, excitação e orgasmo, no qual o desejo é considerado como uma fase cerebral prévia (LARA, et al., 2008; RIBEIRO, MAGALHÃES, MOTA, 2013).
A multiplicidade das dimensões do mecanismo da resposta sexual do ser humano justificam o grande número de fatores relacionados com as dificuldades sexuais que são altamente prevalentes em todo o mundo. Na população brasileira, 33% dos homens e 49% das mulheres referem algum tipo de queixa sexual. Esses números variam a depender da causa, como o sexo, a faixa etária e o tipo de queixa sexual, sendo o desejo sexual hipoativo, em mulheres as queixas mais prevalentes (LARA, 2020).
As classificações da disfunção sexual feminina se baseiam na ausência de uma ou mais fases desse modelo, podendo desencadear insatisfação sexual e apresentar-se na mulher como desejo sexual hipoativo, prejudicando a autoestima, a qualidade de vida e dificultando as relações interpessoais. A disfunção sexual é caracterizada quando o indivíduo não consegue concretizar uma relação sexual, ou quando esta não está sendo prazerosa e satisfatória para ambos. (RIBEIRO, VALLE, 2016).
Neste contexto, percebe-se uma necessidade por parte da indústria farmacêutica em desenvolver um fármaco especialmente destinada às disfunções sexuais femininas (DSF’s). Diversas substâncias, sobretudo hormonais, como a testosterona, foram utilizadas como base para a síntese de medicamentos voltados para a sexualidade feminina. Entretanto, nenhum obteve sucesso para aprovação, até o surgimento da flibanserina, um medicamento cujo mecanismo de ação é semelhante ao de muitas drogas antidepressivas (RHODEN, 2009; SCHIMITT, 2020). A princípio foi formulado como agente terapêutico para a depressão, porém recusado por não apresentar resultados suficientemente eficazes em relação ao placebo. Já em agosto de 2015, a FoodandDrugAdministration (FDA) dos Estados Unidos aprovou a Flibanserin para o tratamento do desejo sexual hipoativo, promovendo a melhora na vida sexual de pacientes que apresentam tal disfunção (ESPINOZA, HITOS, 2016).
2. METODOLOGIA
A metodologia para a revisão de literatura sobre flibanserina será estruturada da seguinte forma: o objetivo é analisar de maneira completa e abrangente os mecanismos de ação, a eficácia e as implicações sociais do uso da flibanserin no tratamento do distúrbio de desejo sexual hipoativo (HSDD) em mulheres. Esta revisão bibliográfica selecionará estudos revisados por pares publicados nos últimos dez anos.
As fontes dos dados abrangerão bases como PubMed, Scopus e Google Scholar. As palavras-chave para a busca serão “flibanserina”, “viagra feminino”, “disfunção sexual feminina”, “efeitos adversos”, “saúde sexual”, “eficácia do tratamento”, “mecanismos de ação”. Os parâmetros de inclusão contarão com estudos que discutam a eficácia, segurança e fatores sociais relacionados à flibanserin.
A análise dos dados obtidos será realizada por divisão temática, permitindo identificar principais achados, conformidades e divergências entre os estudos selecionados. Essa análise abrangerá uma avaliação rigorosa da qualidade das pesquisas e a integração das evidências identificadas.
A revisão resultará em um resumo dos resultados, que evidenciará falhas na literatura atual e indicará caminhos para futuras pesquisas, visando contribuir para um entendimento mais completo do impacto da flibanserina na saúde sexual feminina. Esse método ajudará para que a revisão não seja apenas informativa, mas também significativa para pesquisadores da área e profissionais da saúde.
3. DESENVOLVIMENTO
3.1 Distúrbio do desejo sexual hipoativo (DSH)
O desejo sexual hipoativo se inicia a partir do momento em que a interação entre o grau de excitabilidade neurofisiológica, a disposição cognitiva e os indutores de sensações sexuais não levem a nenhum tipo de impulso sexual, de forma que o sujeito não sente a necessidade de buscar prazer e estimulação sexual quando iniciado o comportamento sexual.
Tem como característica a diminuição do desejo sexual que acarreta no sofrimento e em dificuldades interpessoais relevantes e por motivos não relacionados à uma doença médica ou psiquiátrica coexistente, problemas de relacionamento ou os efeitos de uma droga (RIBEIRO, MAGALHÃES, MOTA, 2013; KINGSBERG, 2019).
Avalia-se que entre 40 e 45% das mulheres e de 20 a 30% dos homens têm alguma queixa de disfunção sexual18. Entre mulheres com queixas, a prevalência de DSH varia de 32 a 58% e a disfunção de excitação e anorgasmia giram em torno de 30%. A dispareunia tem incidência variável e aumenta com o progredir da idade da mulher 20. O DSH ocorre mais frequentemente em mulheres em relacionamentos de longa duração (LARA, 2008).
A ausência do interesse sexual constitui um dos desafios no tratamento de disfunções sexuais femininas. Ao menos três dos seguintes sintomas devem ser detectados para que uma mulher se enquadre neste diagnóstico: a falta de interesse em sexo; pouco ou nenhum interesse sexual; falta de receptividade a convites sexuais da parceria; falta de prazer durante atividade sexual; falta de desejo responsivo a disparadores eróticos; e sinais físicos de excitação reduzidos (FLEURY, ABDO, 2018).
3.2 Rotas sintéticas na produção de Flibanserina
A Flibanserin é um agonista do receptor 5-HT pós-sináptico e antagonista do receptor 5HT. Além de sua atividade nos receptores da serotonina, a flibanserina se liga com afinidade moderada aos receptores -HT2B, 5-HT e dopamina D4 e 2C. Atualmente não há produtos comercializados com a mesma atividade neurotransmissora da flibanserina (ESPINOZA, HITOS, 2016).
A Flibanserina ou 1- [2-(4-(3- trifluorometilfenil) piperazin-1-il) etil] -2,3- diidro 1Hbenzimidazol-2-ona, cuja estrutura é apresentada na Figura 1, possui dois polimorfos da conhecidos, as formas A e B, sendo A mais estável quando submetida a estresse mecânico, como a moagem. Além disso, vários sais cristalinos foram obtidos por meio da base livre como o cloridrato, bromidrato, besilato, oxalato e mesilato, por exemplo (BARROS, COTRIM, 2016).
Figura 1 – Rota sintética para o fármaco flibanserina descrita na patente US5576318.
Fonte: Barros e Cotrim, 2016.
A patente que descreve a primeira rota sintética para produção da flibanserina foi a patente italiana IT1251144 e postada em 1991, já na Europa foi postada nos dois anos seguintes a patente EP526434 e, em 1994, nos Estados Unidos da América como US5576318. Na primeira etapa da reação, a 2-nitroanilina (2) reage com o cloroformiato de etila e posteriormente é hidrogenado com auxílio do catalisador Pd/C a 10%, é então formado o produto 3 que reage com o cloroformiato de triclorometila para a obtenção do anel 2,3-diidro1Hbenzimidazol-2-ona 4.
Este composto então reage com 1,2-dibromoetano formando o composto 5 que sofre substituição nucleofílica de 3-trifluorometil-fenilpiperazina em uma única etapa e o grupo de proteção carboxilato de etila é removido para obtenção da molécula-alvo 1 (BARROS, COTRIM, 2016).
3.3 Mecanismo de ação da flibanserina
O desejo sexual nas mulheres é regulado não só por hormônios sexuais como testosterona e estrogênio, os neurotransmissores dopamina e norepinefrina também contribuem para o aumento do interesse sexual, e em contrapartida a serotonina diminui, agindo excessivamente como um sinal de saciedade sexual (ESPINOZA, HITOS, 2016).
Dessa forma, foi identificado que os maiores problemas associados aos transtornos de interesse sexual surgiam após o uso de fármacos que promove o aumento da serotonina nas fendas sinápticas ou que bloqueiam impulsos gerados pela dopamina nas sinapses (BARROS, COTRIM, 2016).
Acredita-se que a molécula de flibanserina melhore o desejo sexual, aumentando a liberação de dopamina e norepinefrina, bem como, atua na redução da liberação de serotonina nos circuitos cerebrais envolvidos no interesse e desejo sexual. Além disso, a flibanserina apresenta atividade antidepressiva em grande parte dos modelos animais sensíveis a antidepressivos, contudo, qualitativamente, a atividade parece diferente de outros fármacos dessa categoria (BARROS, COTRIM, 2016).
Os efeitos colaterais mais comuns do Flibanseri são: tontura, sonolência, insônia, ansiedade, náusea e fadiga. Alguns efeitos mais graves estão associados ao seu mecanismo de ação, que promovem o risco de depressão, além disso, quando associado ao consumo de bebidas alcoólicas, pode acarretar em hipotensão sintomática em 17% dos casos (ESPINOZA, HITOS,2016)
4. CONCLUSÃO
Aprovado pela FDA americana, aflibanserina é um fármaco desenvolvido para auxiliar no tratamento desejo sexual hipoativo em mulheres. Por meio da síntese deste composto são obtidas duas formas polimórficas, e diferentes rotas sintéticas são possíveis para a obtenção da molécula alvo. Ainda há controvérsias acerca da necessidade do uso de flibanserina para este tipo de distúrbio, críticos avaliam que a aprovação deste medicamento sirva apenas para contribuir na criação de uma nova doença e abertura de um novo nicho de mercado farmacêutico. Em contrapartida, a flibanserina pode representar um incentivo em potencial no desenvolvimento e busca de soluções para disfunções sexuais femininas.
5. REFERÊNCIAS
BARROS, J.C.; COTRIM, B. A. Desenvolvimento e Sínteses da Flibanserina (Addyi®) – “oViagra®Feminino”.Revista VirtualdeQuímica,[s.l.],v.3,n.8,p.981-991,4mar.2016.
ESPINOSA,G.E.V.;HITOS,E.R. XVIICONGRESSOVIRTUALINTERNACIONALDE
PSIQUIATRIA, 14., 2016, [S.L.]. O uso de Flibanserina contra TDSH: A disputa. [s.l.]:Interpsiquis, 2016. 7 p. Disponível em:<https://psiquiatria.com/trabajos/18COMUN4CVP2016.pdf.>Acesso em:09 out.2020.
FLEURY,H.J.;ABDO,C.H.N.Excitaçãosexualfemininasubjetiva.DiagnósticoeTratamento,[s.l.],v.23,n.2,p.66-69,mar.2018.
KINGSBERG, Sheryl. Manejo clínico delDeseo Sexual Hipoactivo. Revista Colombiana deMenopausa.v.25,n.2,p.25-28,2019.
LARA, Lucia Alves da Silva. Pharmacologicaltreatmentoffemale sexual dysfunction: acriticalanalysisofthe placebo andnoceboeffects. Einstein (São Paulo), [S.L.], v. 18, p. 1-3,2020.SociedadeBeneficenteIsraelitaBrasileiraHospitalAlbertEinstein.http://dx.doi.org/10.31744/einstein_journal/2020ed5616.
LARA,A.S.L.Abordagemdasdisfunçõessexuaisfemininas.RevistaBrasileiradeGinecologiaObstetrícia,[s.l.],v.30,n.6,p.312-321,2008.
RIBEIRO, Bárbara; MAGALHÃES, Ana Tereza; MOTA, Ivone. Disfunção sexual feminina em idade reprodutiva: prevalência e fatores associados. RevPortMed Geral Fam, Braga, v.29,p.16-24,fev.2013.
RIBEIRO, J. N.; VALLE, P. A. S. S. do. Disfunção sexual feminina: percepção e impacto na qualidade de vida. Revista Brasileira de Sexualidade Humana, [S.L.], v. 27, n. 2, p. 33-40,2016.
ROHDEN,Fabíola.Diferenças de gêneroe medicalizaçãoda sexualidadena criaçãododiagnósticodasdisfunçõessexuais.Rev.Estud.Fem.,[s.l.],v.17,n.1,p.89-109,2009.
SCHIMITT, Marcele. As disfunções sexuais femininas e a Flibanserina: Atores, estratégias e investimentos. 2015. Disponível em:<https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/136874/Poster_41966.pdf?sequence=2> Acesso em:10/10/2020.