REGISTRO DOI:10.69849/revistaft/cl10202410071221
Leonardo Russo Walter
Matheus Simas Bastos Cirinos
Thiago Martins Cela Reyes
Resumo
O trabalho aborda a crescente urbanização e globalização do século XXI, que transformaram o estilo de vida das pessoas, resultando em hábitos alimentares pouco saudáveis e sedentarismo, levando ao aumento da obesidade e diabetes tipo 2. A obesidade é definida pelo acúmulo excessivo de gordura, relacionada a distúrbios como resistência à insulina e disfunções hormonais. Segundo a OMS, a obesidade afeta uma significativa parte da população mundial, sendo a diabetes tipo 2 frequentemente associada a essa condição.
A pesquisa destaca o papel dos agonistas do receptor de GLP-1, como semaglutida e Saxenda, no tratamento de obesidade e diabetes tipo 2, pois esses medicamentos ajudam a regular a glicose e promovem a perda de peso. No entanto, a popularidade desses tratamentos levanta preocupações sobre o uso inadequado e a necessidade de supervisão médica.
A metodologia consistiu em uma revisão integrativa da literatura, analisando estudos publicados entre 2012 e 2023. Os resultados indicam que, embora os análogos de GLP-1 sejam eficazes, também estão associados a efeitos colaterais, especialmente gastrointestinais, e riscos mais graves, como pancreatite.
Conclui-se que, apesar dos benefícios significativos dos medicamentos no controle glicêmico e na perda de peso, é fundamental o acompanhamento médico para minimizar riscos e garantir um tratamento seguro e eficaz. O uso desses medicamentos exclusivamente para emagrecimento ainda carece de evidências sólidas, sendo necessária uma avaliação cuidadosa antes da prescrição.
Palavras chave: ‘’obesity’’ , ‘’diabetes mellitus’’ , ‘’ GLP-1 analogues’’ , ‘’ semaglutide’’ , ‘’ side effects’’ , ‘’treatment’’, ‘’risks’’ , ‘’weight loss’’, ‘’ insulin resistance’’ , ‘’ saxenda’’ .
Introdução
Historicamente, o século XXI foi marcado por uma grande urbanização e globalização, onde trouxeram muitos benefícios para a sociedade trazendo um estilo de vida mais prático e moderno(1). Porém, com esses fatores, o estilo de vida das pessoas se transformou de um estilo saudável para se adequar ao cotidiano estressante e imediatista imposto pela sociedade, levando-as a se adaptarem a hábitos alimentares pouco saudáveis e uma vida sedentária, com esse estilo de vida doenças como obesidade e diabetes foram se tornando mais prevalentes (1).
A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo e várias alterações fisiopatológicas estão associadas a essa condição (1). Distúrbios esses como, a resistência à insulina pela dificuldade das células em responder a ação da mesma, o armazenamento de gordura que pode se acumular em locais não usuais, como fígado, músculos e outros órgãos, além da disfunção hormonal, que inclui a resistência à leptina (hormônio que regula a saciedade), podendo levar a uma maior ingestão de alimentos (1).
Em suma, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) é o acúmulo excessivo ou anormal de gordura em todo corpo, englobando fatores genéticos, ambientais e sociais, e portanto, destaca-se a importância dessa doença e como ela está crescendo cada vez mais. Seu diagnóstico é através do cálculo do índice de Massa Corporal ( IMC), avaliado segundo a OMS que números maiores ou iguais a 30 kg/m2 ( se classifica obesidade) (7). Um exemplo disso são os dados da Sociedade Brasileira de Cirurgia Bariátrica e Metabólica onde mostra que, em 2022, 31,88% da população mundial possui obesidade e 34,63% possui sobrepeso. (6)
Assim como a obesidade, a diabetes está completamente relacionada a esse estilo de vida, principalmente a diabetes tipo 2 que é comum em pessoas com níveis de sobrepeso e obesidade (3). Essa doença é caracterizada também pela resistência de insulina que tornam as células, especialmente as do fígado e tecido adiposo, menos sensíveis à insulina(3). Dessa maneira, a obesidade está fortemente associada à DM2, já que o sedentarismo e a dieta rica em gorduras saturadas e carboidratos simples também são fatores de risco, já a resistência no fígado resulta em uma produção aumentada de glicose, contribuindo para a hiperglicemia(3). Além disso, a disfunção de células Beta, onde o pâncreas responde à resistência insulínica, ou seja, produzindo mais insulina para tentar superar a resistência, e com o tempo as células podem sofrer uma diminuição na capacidade de produzir insulina, assim levando a uma deficiência relativa de insulina(3)
Os agonistas do receptor de GLP-1 (glicoproteína semelhante ao glucagon) têm se mostrado eficazes no tratamento da obesidade e da diabetes tipo 2 (3). A GLP-1 é um hormônio naturalmente presente no organismo que desempenha um papel crucial na regulação da glicose no sangue (2) . Já os agonistas do receptor de GLP-1 são medicamentos que imitam a ação da GLP-1, proporcionando benefícios específicos no contexto da obesidade e da DM2 (2). Assim, GLP-1 estimula a liberação de insulina em resposta à ingestão de alimentos, reduzindo assim os níveis glicêmicos no sangue, beneficiando pessoas portadoras de DM2, onde há resistência à insulina e uma diminuição na produção de insulina pelas células Beta do pâncreas (4). A promoção da perda de peso é um efeito vantajoso tanto para diabetes mellitus tipo 2 como para a obesidade por conta da redução da ingesta alimentar devido ao atraso do esvaziamento gástrico e do retardamento causado pelos agonistas de GLP-1. Graças à eficiência proveniente dos agonistas de GLP-1, o desenvolvimento de medicamentos como a semaglutida, também conhecida como Ozempic, e a Saxenda que é um medicamento mais arcaico, se tornaram mais presente no cotidiano daqueles que lutam contra a obesidade e a diabetes(4).
Portanto, pelos fatores explicados acima, percebe-se como a sociedade se moldou à rápida globalização e urbanização, incentivando a implementação de hábitos não saudáveis no cotidiano das pessoas, com a ingestão de alimentos ultraprocessados que se tornaram de fácil acesso em todos lugares. Concomitantemente, um mercado foi aberto incentivando o consumo de medicamentos como os agonistas de GLP-1, como tentativa de solucionar os problemas resultantes desse fenômeno histórico.
Diante dos fatos apresentados, o objetivo da pesquisa é demonstrar que, diante do aumento global da incidência de obesidade e diabetes, o uso de medicamentos como Ozempic (semaglutida) e Saxenda tem se tornado cada vez mais comum, analisando as preocupações e consequências decorrentes do uso inadequado destes medicamentos , que têm se tornado cada vez mais populares devido ao aumento da obesidade e diabetes. Este objetivo busca enfatizar a importância de uma utilização consciente e a necessidade de supervisão por profissionais de saúde para evitar riscos e maximizar os benefícios terapêuticos desses tratamentos.
METODOLOGIA
Este estudo consiste em uma revisão integrativa da literatura, realizada em 4 fases: identificação do problema, busca por estudos relevantes, avaliação crítica dos dados e análise dos resultados encontrados.
A pesquisa foi conduzida na base de dados ‘’Pubmed’’, utilizando termos de pesquisa específicos, como: ‘’ GLP1’’ , ‘’obesity’’ , ‘’ diabetes mellitus’’ , ‘’ weight loss’’ , ‘’risks’’ e ‘’ symptoms’’.
– Critérios de elegibilidade:
Os critérios de inclusão foram: estudos originais, tanto prospectivos quanto retrospectivos, publicados entre os anos de 2012 – 2023 , que fornecesse informações e relatos sobre a incidência de casos de utilização não controlada de inibidores da GLP 1.
Os critérios de exclusão: Estudos que não abordaram especificamente o uso indiscriminado de inibidores da GLP-1, estudos sobre medicamentos não inibem a GLP-1, medicamentos para diabetes que não causam emagrecimento.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O diabetes mellitus tipo 2 e a obesidade tem causas complexas que envolvem uma combinação de fatores genéticos e ambientais na sua origem. Cerca de 30-40% do índice de massa corporal (IMC) é atribuído a fatores genéticos, enquanto o ambiente contribui com 60-70%(4). Embora algumas pessoas possuem predisposição genética à obesidade, é necessário que fatores ambientais específicos estejam presentes para que essa predisposição se manifeste(4). Estudos indicam que um baixo gasto energético, um alto índice respiratório (IR – oxidação de carboidratos sobre gorduras) e um nível reduzido de atividade física estão associados ao ganho de peso e, consequentemente, ao diabetes. (4)
Além disso, a sensibilidade à insulina está inversamente relacionada ao IMC, o que significa que indivíduos com obesidade geralmente requerem níveis mais elevados de insulina para manter níveis normais de glicose no sangue durante o jejum e após as refeições. Os principais objetivos do tratamento da obesidade incluem prevenir ou tratar complicações relacionadas e doenças coexistentes, promover o bem-estar geral. (4)
A homeostase da glicose depende de um sistema conhecido como incretina.(9) O GLP-1 e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) fazem parte do grupo de hormônios do sistema incretina que desempenham diversas funções na regulação da glicose no sangue, incluindo estimular a liberação de insulina em resposta aos níveis de glicose e inibir a liberação do glucagon.(9) No entanto, em indivíduos com DM tipo 2, esses efeitos podem ser comprometidos.(9) O GLP-1 é um polipeptídeo de 37 aminoácidos secretado por células L (encontrados na extensão de todo trato gastrointestinal), onde pequenas quantidades de GLP-1 são liberadas da pró glucagon e excretadas para o organismo, podendo variar na velocidade de excreção (um exemplo é o pós-prandial que aumenta a excreção desse hormônio).(4) A degradação do GLP-1 é realizada pela enzima dipeptidil peptidase (DPP-4) na veia porta e no fígado, indo apenas 10-15% para a circulação sanguínea, atuando na regulação da homeostase energética.(4)
Os análogos de GLP-1 podem ser administrado tanto via oral quanto via subcutânea, podendo variar o tempo de ativação em ação de curto prazo (tempo de ativação do receptor do GLP-1 atinge seus níveis máximos em algumas horas e passado 6 a 10 horas sua concentração retorna a níveis baixos) ou ação de longo prazo ( a ativação ocorre continuamente sobre os receptores de GLP-1, podendo ser administradas umas vez por dia ou por semana).
Do ponto de vista sobre os efeitos adversos da semaglutida, os efeitos desejados dos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) são aqueles que resultam na redução dos níveis de glicose. Qualquer outro efeito pode ser considerado como um efeito pleiotrópico, fora do objetivo principal ou, no caso de efeitos indesejados, adversos.(ver Figura 1) Embora muitos dos efeitos adversos sejam compartilhados entre os diferentes GLP-1RAs, existem diferenças significativas. No caso da semaglutida, é esperado um perfil de efeitos colaterais diferente entre a formulação oral e a subcutânea.(10) Além da diferença óbvia(diferentes formas de absorção), os comprimidos não causam reações no local da injeção, pode-se supor que níveis mais elevados no sistema porta resultem em mais distúrbios gastrointestinais.(11) Além disso, com a dosagem máxima por via oral, os níveis plasmáticos são mais baixos em comparação com a dosagem máxima por via subcutânea (20 mg por via oral resulta em níveis plasmáticos de aproximadamente 25 nM, enquanto 1 mg por via subcutânea resulta em níveis plasmáticos de aproximadamente 45 nM).(10)
Os análogos de GLP-1 têm uma boa eficácia na redução da hemoglobina glicada(HbA1c), em potencial reduzido para hipoglicemia e reduzem o peso corporal.(9)O mais recente medicamento aprovado desta categoria, conhecida como agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RA), é a semaglutida.(10) A semaglutida é um medicamento de ação longa que, em adultos saudáveis, atinge sua concentração máxima entre 24 a 56 horas, possuindo modificações, comparando-a com o GLP-1 nativo, para que sua meia – vida seja estendida e ajude na administração do remédio. Essas modificações se resumem em modificações estruturais para permitir a ligação reversível à albumina, reduzindo a depuração renal e diminuindo a degradação pela DPP-4, além de proporcionar a afinidade suficiente pelo GLP-1R.(8)
Diferentemente de outros medicamentos da mesma classe, a semaglutida está disponível tanto em formulação subcutânea quanto oral.(10) Embora os GLP-1 RAs sejam eficazes no controle de açúcar no sangue e na promoção da perda de peso, ao longo do tempo surgiram preocupações sobre sua segurança.(10) No caso desse medicamento, essas preocupações foram abordadas em extensos estudos clínicos, incluindo aqueles que avaliaram os resultados cardiovasculares do uso da semaglutida na formulação subcutânea.(10)
Figura 1- A ação da semaglutida envolve a secreção de insulina produzida pelas células beta do pâncreas e a diminuição da secreção de glucagon de forma dependente da glicose. Isso faz com que haja uma diminuição na ingestão de calorias com efeitos mínimos no gasto energético, reduzindo a fome e nos desejos por comida, aumentando a sensação de saciedade e plenitude.
Imagem 2 – Potenciais efeitos adversos associados aos GLP1-RAs
Fonte: Smits.Mark M , Van Raalte, Safety of Semaglutide, Front Endocrinol 10 novembro de
2021
Pesquisa realizadas, usando análogos de GLP-1, ( semaglutida, lixisenatida, duraglutida ou semaglutida) em um tempo de 11 semanas ou mais, recrutando pessoas com diabetes mellitus tipo 2, não mostram um risco significativo para pessoas desenvolverem câncer de pâncreas, pancreatite e colelitíase. Porém, esses estudos não levaram em conta o resultado dos ensaios cardiovasculares, que foram recentemente publicados. Dessa forma, por se tratarem de medicamentos muito novos, é de extrema importância que estudos sejam realizados para que futuros efeitos colaterais sejam evitados. A comprovação que a pancreatite e o câncer de pâncreas possam ser causadas pelos análogos de GLP-1 ainda não é certo, mas casos já confirmaram o aparecimento de colelitíase em pacientes que usaram esse medicamento.12
Outra metanálise, com o método ‘’ PRISMA’’, usando uma análise global e estratificada de acordo com o esquema terapêutico utilizando modelos de efeito fixos tentam demonstrar que pacientes que fizeram o uso desse medicamento têm maiores chances de desenvolver pancreatite aguda. Porém, como o uso periódico desse medicamento é algo extremamente novo, não se pode comprovar com toda certeza que o uso do medicamento causa algum tipo de alteração pancreática. Portanto, fica nítido que há uma preocupação com os efeitos colaterais desse remédio e é de extrema importância a investigação de qualquer sintomas ao longo do tempo. 13
O estudo “DIABETES OBESITY and METABOLISM’’ randomizou 1.961 adultos com IMC maior que 30Kg/m2 sem diabetes em um tempo de 68 semanas usando semaglutida subcutânea ( 2,4mg 1 vez por semana) ou placebo. Esse estudo mostrou que os pacientes que faziam o uso de semaglutida tiveram um ganho de dois terços do peso que iniciaram o tratamento e os que não usaram o ganho foi menor, junto com o fato que quem fez o uso teve alterações cardiometabólicas. Dessa forma, pode-se inferir que esses resultados comprovam a cronicidade da obesidade e mostra que o ganho de massa ponderal aumenta significativamente nos pacientes que pararam de usar o medicamento, podendo causar efeitos negativos para essas pessoas.
Estudo englobando 4 ensaios clínicos randomizados com um total de 3.613 pessoas com obesidade e sem diabetes mostra que a redução de peso foi -11.85%, porém, os resultados também mostram que o risco de desenvolver sintomas adversos intestinais foi 1,59 vezes maior com o uso da semaglutida. O risco de descontinuação devido a eventos adversos foi 2 vezes mais provável no grupo da semaglutida e os riscos adversos graves foi 1,6 mais provável em quem fez o uso desse medicamento ( distúrbios gastrointestinais e hepatobiliares, como pancreatite aguda e colelitíase). Esses dados confirmam que o uso da semaglutida é boa para a perda de peso, porém, há riscos muito grandes de efeitos adversos que devem ser levados em conta.
(14) Resumidamente, os análogos de GLP-1 tem como função diminuir os níveis de glicose do corpo e qualquer outro efeito é considerado um efeito adverso. Pode-se esperar diferenças nos efeitos adversos da semaglutida oral para a subcutânea, mostrando que a subcutânea tem mais risco pois mais medicamentos podem ser injetados e induzem a mais problemas gastrointestinais. Um dos efeitos adversos é a hipoglicemia já que esse remédio é feito exclusivamente para diminuir os níveis de glicose no sangue, aumentando os níveis de insulina dependente da glicose. De acordo com SUSTAIN-4, ocorreu hipoglicemia grave em 6% dos pacientes que usaram a semaglutida e mostra que pacientes que usam esse medicamento podem ter riscos de desenvolver hipo. A semagalutida tanto oral quanto subcutânea mostram que efeitos adversos como náusea, vômitos ( 11,5%) e diarreia ( 11,3%) foram notados. Foi notado que o uso em pacientes mais velhos os riscos de problemas gastrointestinais foi maior. Também, foi notada a descontinuação do tratamento graças aos efeitos adversos causados (12% das pessoas desistiram).
CONCLUSÃO
Com base nos dados analisados, foi possível inferir que esses medicamentos ( análogos de GLP-1), utilizados no tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade, oferecem benefícios significativos no controle glicêmico e perda de peso. Porém, é essencial reconhecer os efeitos adversos e riscos que esses medicamentos podem acarretar, e entender que se deve realizar acompanhamento médico caso seja necessário o uso da medicação.
Os principais efeitos colaterais identificados incluem: distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia e perda de apetite, que são frequentemente relatados pelos pacientes usuários do medicamento. Além disso, em alguns casos podem ocorrer eventos adversos mais graves, como pancreatite e alterações na função renal.
Os efeitos colaterais podem impactar na saúde dos indivíduos, dependendo de fatores como a duração do tratamento, a dose administrada e presença de comorbidade. Portanto, a determinação do tratamento e a educação contínua dos pacientes contribuem para uma melhor gestão dos efeitos colaterais e melhores resultados terapêuticos.
Porém, é importante ressaltar,que fazer o uso de medicamentos análogos de GLP-1 unicamente para o emagrecimento ainda não tem resultados comprovados, portanto, estudos futuros devem continuar a explorar a longo prazo os efeitos colaterais desses medicamentos, identificando estratégias para minimizar impactos negativos na saúde dos pacientes. Uma vez que, esses medicamentos representam uma importante ferramenta na gestão de diabetes mellitus, é crucial que a decisão de seu uso seja baseada em uma avaliação minuciosa, por um profissional da saúde, dos benefícios e riscos.
REFERÊNCIA
ARTIGOS
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11- Figura 1:
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14- Smits, Mark M., and Daniël H. Van Raalte. “Safety of Semaglutide.” Frontiers in Endocrinology, vol. 12, 7 July 2021 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8294388/
Currículo do autor