USE OF TOPIRAMATE FOR THE TREATMENT OF LENOXX-GASTAUT SYNDROME IN CHILDREN: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/pa10202409291245
Rogerio Luiz dos Santos Freitas1; Caroline de Abreu Ferreira2; Enildo Amazonas Magno3; Marcos Alex Ascenio Pereira4; Mariana Hipólito Campos5; Wagner Gonçalves Horta6
Resumo
Objetivo: Este estudo visa fornecer uma análise abrangente sobre a patologia e o tratamento baseado na administração do topiramato em crianças diagnosticadas com Síndrome de Lennox, contribuindo para uma melhor compreensão e manejo dessa patologia complexa. Metodologia: Foi realizada uma revisão bibliográfica minuciosa na base de dados PubMed, incluindo artigos originais e revisões sistemáticas publicadas entre 2004 e 2024. Resultados: Os estudos analisados revelam que a síndrome de Lennox-Gastaut é uma encefalopatia epiléptica de início infantil caracterizada por múltiplos tipos de convulsões, atividades anormais no eletroencefalograma e comprometimento cognitivo. Essa síndrome é resistente a muitos tratamentos convencionais com medicamentos anticonvulsivantes, tornando o manejo das convulsões, especialmente tônicas e atônicas, desafiador. O topiramato surge como uma opção terapêutica relevante no tratamento adjuvante de crianças com LGS, conforme destacado em diversos estudos.
Palavras-chave: Criança. Síndrome de Lenoxx-Gastaut. Topiramato.Sugere-se de 3 a 5 palavras, separadas entre si, por ponto final.
1 INTRODUÇÃO
A síndrome de Lennox–Gastaut (LGS) é uma encefalopatia epiléptica grave do desenvolvimento diagnosticada na infância que persiste durante a adolescência e na idade adulta. Embora as características da LGS em pacientes pediátricos sejam bem definidas, incluindo “ataques de queda”, atividade eletroencefalograma (EEG) de pico e onda lentos interictais e deficiência intelectual , essas características podem evoluir ao longo do tempo, e diferentes atividades de EEG podem estar presentes em pacientes adultos com LGS. Isso pode resultar em diagnósticos perdidos nesses pacientes e desafios subsequentes para o tratamento adequado de suas convulsões (Montouris et al., 2017).
A síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) é uma encefalopatia epiléptica grave de início na infância, caracterizada por múltiplos tipos de convulsões, complexos de pico e onda lentos generalizados no EEG e comprometimento cognitivo. As convulsões na LGS são tipicamente resistentes ao tratamento com medicamentos anticonvulsivantes (ASMs). As convulsões tônicas/atônicas são particularmente preocupantes, devido à sua propensão a causar lesões físicas (Besag, 2023).
O comprometimento cognitivo também é relatado na maioria dos pacientes, mas nem sempre está presente. A taxa de incidência relatada é de aproximadamente 0,1-0,28 por 100.000 pessoas por ano, com uma ligeira predominância masculina e uma prevalência de 1-5 por 10.000. Desafios ao diagnóstico podem surgir da evolução dos sinais clássicos ao longo do tempo e das diferentes etiologias possíveis. No entanto, a identificação de uma síndrome específica pode orientar o tratamento e o prognóstico (Riva et al., 2022).
A seleção do medicamento mais apropriado deve ser adaptada a cada paciente e guiada pelo tipo de convulsão prevalente. O uso do topiramato, um antiepiléptico, pode ser uma alternativa eficaz ao tratamento (Verrotti et al., 2018). Ensaios clínicos randomizados do uso do topiramato no tratamento de crianças com síndrome de Lenoxx-Gastaut e demonstram uma redução de pelo menos 50% na frequência das convulsões, muito poucas crianças alcançam o controle completo das convulsões (Michoulas e Farrell, 2010). Nos últimos anos, o topiramato foi aprovado para o tratamento da síndrome de Lenoxx-Gastaut (Crumrine, 2011). O topiramato deve ser considerado para diminuir as convulsões (Kanner et al., 2018). O topiramato é um medicamento indicado para o tratamento complementar em pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut (Aneja e Sharma, 2013). De acordo com a curva de classificação cumulativa em que foram incluídos ensaios clínicos randomizados, o topiramato foi eficaz no tratamento de portadores da síndrome de Lenox-Gastaut (Zhang, 2021).
As convulsões da síndrome de Lenox-Gastaut incluem ausência tônica, atônica, atípica, mioclônica, clônica e parcial, com convulsões não classificadas também presentes. Como resultado, muitos pacientes requerem supervisão constante, frequentemente precisam de capacetes de proteção ou estão confinados a cadeiras de rodas. A redução na frequência de convulsões de ataque de queda é um dos resultados clinicamente mais significativos para pacientes portadores dessa síndrome. Atualmente, não há cura para essa doença e o topiramato demonstra eficácia como tratamento adjuvante (Verdian, 2010).
O topiramato de liberação prolongada, administrado uma vez ao dia, em pacientes portadores dessa síndrome é seguro e bem tolerado, com baixa incidência de eventos adversos neuropsiquiátricos e neurocognitivos, sendo uma opção de tratamento eficaz para o controle de convulsões (Chung, 2014). De acordo com um ensaio clínico a segurança e os possíveis efeitos adversos a longo prazo do topiramato não estão totalmente estabelecidos em bebês e crianças, apesar desse estudo comprovar que o topiramato é uma opção ao tratamento de crianças com síndrome de Lenox-Gastaut que apresentam convulsões frequentes (Ailouni, 2005). O topiramato é indicado para o tratamento adjuvante da síndrome de Lennox-Gastaut (Kanner et al., 2004). O topiramato é eficaz para o tratamento da epilepsia generalizada em pacientes com a síndrome de Lenox-Gastaut (Grosso et al., 2005).
2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA OU REVISÃO DA LITERATURA
O manejo da síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) exige uma abordagem multifacetada devido à refratariedade das crises e à complexidade da doença. Entre as opções de tratamento, o topiramato (TPM) se destaca como um dos medicamentos mais eficazes e versáteis para o tratamento de LGS. A aprovação pela FDA desde 2001 para seu uso como terapia complementar em crises associadas à LGS, em crianças a partir de 2 anos, reflete sua eficácia comprovada em ensaios clínicos, onde demonstrou significativa redução das crises de queda, uma das mais debilitantes para os pacientes (Michoulas e Farrell, 2010).
O topiramato atua por meio de múltiplos mecanismos de ação, incluindo o bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem, inibição dos receptores AMPA/cainato e potencialização da atividade do GABA, o que proporciona amplo efeito antiepiléptico (Chung, 2014). Esses mecanismos são cruciais, dado que a LGS envolve múltiplos tipos de crises e disfunções cerebrais complexas. Além disso, os efeitos do topiramato são evidenciados em diferentes modelos de epilepsia, mostrando sua robustez como anticonvulsivante.
Os estudos farmacocinéticos sobre o topiramato também revelam um perfil favorável quando em uso prolongado. A formulação de liberação prolongada (USL255) permite uma administração única diária, o que melhora a aderência ao tratamento e minimiza flutuações nas concentrações plasmáticas da droga, mantendo um controle mais estável das crises (Chung, 2014). Esse fator é importante especialmente em pacientes pediátricos e em aqueles que apresentam dificuldades em seguir regimes complexos de medicamentos.No entanto, a administração de topiramato, como a maioria dos medicamentos, não está isenta de efeitos adversos. Entre os efeitos colaterais mais comuns estão a diminuição da cognição, sonolência e ataxia, que podem impactar temporariamente a qualidade de vida dos pacientes (Crumrine, 2011; Aneja e Sharma, 2013). Outros EAs frequentes observados durante a terapia são anorexia, parestesia e perda de peso (Kanner et al., 2018).
Além disso, não há evidências de efeitos adversos potencialmente fatais ou toxicidade orgânica. Há relatos mais raros que incluem acidose metabólica, nefrolitíase, diminuição da sudorese e hipertermia resultante. Crianças em uso de combinação de topiramato e valproato devem ser monitoradas quanto a sinais de encefalopatia resultantes de hiperamonemia. Por outro lado, a maioria desses efeitos é transitória e observados durante as primeiras semanas de terapia e podem ser reduzidos quando o aumento de dose é feito de forma gradual, o que permite aos pacientes e médicos ajustarem o tratamento conforme demanda específica e de acordo com a necessidade individual de cada caso (Aneja e Sharma, 2013).
Um estudo relevante demonstrou que houve uma redução significativa das crises em aproximadamente 10,9% dos pacientes tratados com topiramato, em comparação a nenhum paciente no grupo placebo (Michoulas e Farrell, 2010). Embora esse número pareça pequeno, ele é significativo em um contexto de LGS, no qual a erradicação completa de crises é rara. Além disso, o uso de topiramato tem se mostrado benéfico em combinação com outros medicamentos antiepilépticos (ASDs), o que justifica seu lugar entre as terapias de primeira linha para LGS. Com isso, ocorrem Interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre o canabidiol e medicamentos antiepilépticos (MAEs). O sistema do citocromo P450, em particular, tem sido implicado em interações farmacocinéticas, embora não exclusivamente. A literatura existente é limitada para alguns MAEs devido a estudos com coortes relativamente pequenas. À medida que um número crescente de pacientes usa canabidiol, os especialistas precisam monitorar as interações medicamentosas acontecem, inclusive com o topiramato (Gilmartin et al., 2021).
A segurança do topiramato é outro fator que contribui para seu uso difundido. Apesar de efeitos colaterais cognitivos e motores, o topiramato não apresenta toxicidade em órgãos vitais e, quando administrado com cautela, os eventos adversos podem ser minimizados (Aneja e Sharma, 2013). Esse perfil de segurança o torna uma opção preferida, especialmente em regimes de longo prazo, onde a minimização de riscos é crucial para a qualidade de vida dos pacientes.
3 METODOLOGIA
O presente estudo consiste em uma revisão bibliográfica, cuja busca foi realizada na base de dados Pubmed. Tal revisão inclui artigos originais, revisões sistemáticas, ensaios clínicos e opiniões de especialistas, os quais abordaram o uso do topiramato na síndrome de Lennox-gastaut, bem como o seu mecanismo de ação e seus efeitos adversos. Foram utilizadas palavras-chave presentes dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “lennox gastaut syndrome”, “topiramate” e “children”. Esses descritores foram combinados com o uso do operador booleano “AND”, no intuito de abranger e assegurar a importância dos resultados.
Os critérios de inclusão que foram determinados para esse estudo foram assertivos, considerando artigos escritos em português, inglês e espanhol, publicados entre 2004 e 2024 e realizados apenas em humanos. As pesquisas que não eram coerentes com a temática abordada foram excluídas minuciosamente. Com isso, foi garantido uma filtragem de estudos consistentes e de qualidade.
Desse modo, após a escolha dos filtros e dos descritores, realizou-se uma avaliação de quais estudos eram compatíveis, a partir dos títulos e dos resumos. Dos 25 resultados encontrados, somente 6 foram elegíveis para contribuir com essa revisão sistemática. Ao averiguar criteriosamente esses artigos, inferiu-se as evidências sobre o topiramato como tratamento da síndrome de Lennox-gastaut em crianças, o seu mecanismo de ação, os efeitos adversos e eficácia.
Portanto, esse trabalho elucida a pertinência de métodos rigorosos de seleção e análise de literatura, permitindo sua qualificação. O trabalho, dessa forma, foi determinado por uma metodologia segura, com informações sólidas e relevantes, corroborando a compreensão e a continuidade da busca por estudos acerca do tema.
4 RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
| Autor, ano | Título | Objetivo | Resultado |
| Michoulas e Farrell, 2010 | Medical management of Lennox-Gastaut syndrome | Revisar os tratamentos atuais da doença e analisar a necessidade de melhorias com base no melhor entendimento da fisiopatologia e do desenvolvimento de novos modelos animais para testar novas drogas. | O tratamento médico da síndrome de Lennox-Gastaut é particularmente desafiador. O controle completo das crises e a prevenção da deficiência mental são objetivos raramente alcançados. A tolerância frequentemente ocorre em pacientes que apresentam uma diminuição parcial na frequência das crises, e as manifestações cognitivas e comportamentais muitas vezes são exacerbadas pelo uso de múltiplos medicamentos e altas dosagens. É importante desenvolver diferentes modelos animais para testar novos compostos. Chegar a um consenso sobre os critérios de inclusão que devem ser utilizados em estudos clínicos e desenvolver um método confiável para medir mudanças cognitivas e comportamentais são pré-requisitos importantes para a avaliação de novos tratamentos. |
| Chung, 2014 | USL255 extended-release topiramate for the treatment of epilepsy | Avaliar o topiramato na versão USL255. | USL255 é uma formulação do topiramato, é geralmente seguro e bem tolerado, com uma baixa incidência de eventos adversos neuropsiquiátricos e neurocognitivos. Esses dados sugerem que o USL255 pode oferecer uma opção de tratamento útil para o controle das crises, com a conveniência de uma dosagem uma vez ao dia. |
| Aneja e Sharma, 2013 | Newer anti-epileptic drugs | Discutir o uso dos novos antiepilépticos em crianças | O topiramato é um bom medicamento adjuvante em pacientes com encefalopatias epilépticas, como a síndrome de Lennox-Gastaut. |
| Kanner et al., 2018 | Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy | Atualizar as diretrizes da American Academy of Neurology de 2004 para o manejo da epilepsia resistente ao tratamento (TR) com medicamentos antiepilépticos (AEDs) de segunda e terceira gerações. | O topiramato está estabelecido como eficaz para reduzir a frequência das crises. A seleção de medicamentos antiepilépticos depende do tipo de crise/síndrome, idade do paciente, medicamentos concomitantes e tolerabilidade, segurança e eficácia do AED. |
| Crumrine PK, 2011 | Management of seizures in Lennox-Gastaut syndrome. Paediatr Drugs. | Avaliar os medicamentos que estão sendo testados e aprovados para o tratamento da síndrome Lennox-Gastaut: felbamato, lamotrigina, topiramato e rufinamida. Seus resultados a longo prazo e estabelecendo comparação com antiepilépticos mais novos e com a politerapia. Descrever o resultado a longo prazo desses pacientes em relação ao controle das convulsões e cognição. | Ocorreu avanços consideráveis no campo da terapia medicamentosa em epilepsia pediátrica para pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut desde a descrição original desta síndrome. Porém, essas drogas fornecem apenas controle parcial para alguns pacientes, e nenhum controle para outros. Esses pacientes levam uma vida com convulsões persistentes, capacidade limitada de participar de atividades sociais. Atualmente existem novos medicamentos passando por testes e ensaios clínicos para este distúrbio, e ensaios para estimulação craniana que não seja através do nervo vago e núcleo centromediano do tálamo. Não se sabe ainda o impacto que essas opções terapêuticas terão nos resultados dos pacientes. |
| Gilmartin et al., 2021 | Interaction of cannabidiol with other antiseizure medications: A narrative review. | Avaliar a eficácia do canabidiol como tratamento adjuvante em crianças com epilepsia associada às síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut. Revisar as interações do canabidiol com outros medicamentos anticonvulsivantes (ASMs). | O canabidiol interage com ASMs por meio de mecanismos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Há potencial para interações farmacocinéticas entre CBD e brivaracetam, clobazam, eslicarbazepina, lacosamida, gabapentina, oxcarbazepina, fenobarbital, brometo de potássio, pregabalina, rufinamida, sirolimus/everolimus, estiripentol, tiagabina, topiramato e zonisamida. Interações farmacodinâmicas foram identificadas para clobazam, valproato e levetiracetam. Um estudo em animais identificou que a concentração cerebral de ASMs pode ser alterada enquanto a concentração sérica permanece a mesma. |
5 CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
O topiramato apresenta-se como uma escolha assertiva para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut na pediatria, pois é um antiepiléptico que funciona bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem, inibindo os receptores AMPA/cainato, o que amplia a potencialização da atividade do GABA. Seu uso foi considerado seguro e favorável quanto ao uso prolongado por permitir uma única administração diária, melhorando assim a aderência ao tratamento.
Os efeitos adversos mais comuns relatados foram diminuição da cognição, sonolência e ataxia, que podem impactar temporariamente a qualidade de vida dos pacientes, anorexia, parestesia e perda de peso. Os efeitos mais raros incluem acidose metabólica, nefrolitíase, diminuição da sudorese e hipertermia resultante.
Embora outras opções, como a rufinamida e o canabidiol, tenham sido introduzidas como alternativas ou complementos ao topiramato, a relação custo-benefício e o amplo espectro de ação do TPM ainda o colocam como uma das principais escolhas no tratamento de LGS. A escolha do tratamento ideal deve, portanto, considerar tanto a eficácia clínica quanto os efeitos adversos, personalizando a terapia para maximizar o controle das crises e minimizar os impactos negativos na vida de crianças portadoras da LGS.
Conclui-se, portanto, que a escolha do uso do topiramato para o tratamento da LGS é considerada eficaz e amplamente disseminada por ser um antiepilético seguro e eficaz, os efeitos adversos são mínimos, quando administrado com prudência.
REFERÊNCIAS
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1 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernmabuco e-mail: rogerio.2021106351@unicap.br
2 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernmabuco e-mail: carol.fabreu@outlook.com
3 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernmabuco e-mail: enildoamazonasmagno1997@gmail.com
4 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernmabuco e-mail: marcalecascenio@gmail.com
5 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Pernmabuco e-mail: marianahcampos@gmail.com
6 Docente do Curso Superior de Medicina da Universidade Católica de Prnmabuco. Doutor em Neurologia (PPGNEURO/UNIRIO). e-mail: wagner.horta@unicap.br