REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/pa10202409141758
Vinycius Marin1
Leonardo Marin2
Ana Vitória Rodrigues de Andrade3
RESUMO
A obesidade é uma condição crônica que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, exigindo uma abordagem de tratamento a longo prazo. Historicamente, as primeiras intervenções farmacológicas para o tratamento da obesidade incluíram o uso de anfetaminas, que embora eficazes na supressão do apetite, causaram diversos efeitos colaterais, o que levou à descontinuação de seu uso. O desenvolvimento subsequente de fármacos como o orlistate, a combinação fentermina/topiramato e a naltrexona-bupropiona trouxe novos avanços, mas ainda com limitações significativas, como efeitos adversos e baixa adesão dos pacientes. Recentemente, os agonistas do receptor GLP-1, como semaglutida e tirzepatida, têm se destacado por sua eficácia na perda de peso e no controle glicêmico. Além disso, novas terapias, como retatrutida, bimagrumab e cagrilintide, estão emergindo como promissoras no tratamento da obesidade, com potencial para revolucionar o manejo da doença. Este estudo revisa o passado, presente e futuro das intervenções farmacológicas para obesidade, destacando os avanços e as perspectivas futuras no tratamento dessa condição.
Palavras-chave: “Obesidade”, “Tratamento farmacológico”, “Fármacos anti-obesidade”, “Semaglutida”, “Tirzepatida”, “GLP-1”, “Bimagrumab”, “Cagrilintide”, “Retatrutida”, “Perda de peso”, “Incretinas”, “Intervenções farmacológicas”.
INTRODUÇÃO
A obesidade é uma doença crônica prevalente em todo mundo que requer, em seu tratamento, uma abordagem a longo prazo. A prevalência mundial da obesidade é de 13%, mas alguns países se sobressaem no índice. Nos Estados Unidos, por exemplo, a obesidade em adultos aumentou de 31% para 42% no período entre 1999-2000 e 2017-2018. Diante disso, é notório que a prevalência da obesidade aumentou globalmente nas últimas décadas e por conta disso surge a necessidade de tratamentos especializados tais como a modificação de estilo de vida (MEV). Existem também as opções de tratamento através de fármacos, que agem em conjunto com a MEV e estudos já apontam sua capacidade de ajudar nessa jornada no futuro, tais como o retatrutida, bimagrumab, cagrilintide, agonistas do receptor de peptídeo 1 análogo ao glucagon ou utilizando associações de medicamentos (Bergmann et. al, 2023).
Alguns dos primeiros registros de tratamentos para obesidade ocorreram através do uso de anfetaminas em 1930. Elas foram amplamente utilizadas por conta de suas propriedades capazes de suprimir o apetite, no entanto, notou-se que haviam vários efeitos colaterais cardiovasculares negativos em várias idades e era um tratamento a curto prazo. Após isso, foi aprovado pela Food and Drugs Administration (FDA) o medicamento orlistate, um inibidor irreversível de lipases pancreáticas e gástricas, que assim, reduzia a absorção de gordura. Contudo, por causa de seus efeitos colaterais negativos a adesão ao tratamento era muito limitada (Kim e Diano, 2020; Kloock, Ziegler e Dischinger, 2023).
Um pouco depois, em 2012, foi aprovado pela FDA o fármaco fentermina ou uma combinação com o topiramato tendo como coadjuvante uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física para controle de peso em adultos com sobrepeso ou obesidade. No entanto, a forma de tratamento não durou muito já que em 2014 foi licenciado um novo tratamento pela FDA: naltrexona-bupopriona que é uma combinação usada como opção de tratamento para o controle a longo prazo do sobrepeso e da obesidade, associado com mudança de estilo de vida. A naltrexona atua pela autoinibição dos neurônios pró-opiomelanocortina no hipotálamo, enquanto a bupropiona aumenta as ações da dopamina em locais específicos do cérebro. Acreditava-se que os efeitos combinados da naltrexona e da bupropiona reduziam o desejo por comida, mas logo foi suspenso devido ao seu custo-benefício (Kelly et al., 2022.; Onakpoya et al., 2020).
Com o passar dos anos, outros medicamentos foram aprovados e se tornaram protagonistas no tratamento, como é o caso da liraglutida, que constitui um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) ativam os receptores GLP-1 imitando o GLP-1 natural, aumentam a secreção de insulina, inibem a secreção de glucagon de maneira dependente da concentração de glicose e podem retardar o esvaziamento gástrico, reduzindo a ingestão de alimentos por meio da supressão central do apetite, ele não só tem o efeito de reduzir o açúcar no sangue, mas também, tem o efeito de perda de peso. Presentemente, os medicamentos chamados semaglutida e tirzepatida são os principais para a terapia, sendo o semaglutida um análogos do hormônio GLP-1 aprovada em 2021 e o outro um agonista duplo de GLP-1 e GIP sendo aprovado em 2022 (Xie et al., 2022; Bergmann et. al, 2023).
O presente estudo tem como objetivo analisar a eficácia, segurança e o potencial futuro dos fármacos etatrutida, bimagrumab, cagrilintide, agonistas do receptor GLP-1, e das abordagens de dupla terapia e tripla terapia no tratamento da obesidade. Esta pesquisa permitirá uma análise detalhada e crítica das opções terapêuticas emergentes no tratamento da obesidade, enfatizando os fármacos mais promissores e as estratégias combinadas e dessa forma contribuindo para as pesquisas futuras.
METODOLOGIA
A pesquisa utilizou dados obtidos por meio de uma revisão de literatura, em que foram utilizados banco de dados como PubMed, ScienDirect e SciElo, aonde foram realizadas buscas aplicando os seguintes termos de busca: “tratamento farmacológico da obesidade,” “retatrutida,” “bimagrumab,” “cagrilintide,” “agonistas do receptor GLP-1,” “terapia dupla,” e “terapia tripla”. Os critérios de inclusão abrangeram estudos que abordavam a eficácia, segurança e uso clínico dos fármacos no tratamento da obesidade no período de 2019 a 2024 na língua portuguesa e inglesa que estivessem disponíveis em texto completo para o acesso gratuito. Foram excluídos editais, teses, dissertações, cartas ao editor, artigos duplicados, e estudos que não apresentavam relevância direta ao tema ou que estavam fora do período temporal estabelecido. A seleção dos artigos foi realizada em três etapas: leitura dos títulos, seguida pela leitura dos resumos e, por fim, a análise completa dos textos selecionados para garantir a pertinência e qualidade dos estudos incluídos na revisão.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os principais medicamentos utilizados no tratamento no passado, como as anfetaminas, agem nos terminais pré-sinápticos no sistema nervoso central por difusão ou através de transportadores de monoaminas, tais como o transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET) e transportador de serotonina (SERT). Dentro do terminal, elas aumentam a liberação de norepinefrina e dopamina, enquanto inibem sua recaptação, elevando os níveis sinápticos desses neurotransmissores. Esse aumento da norepinefrina e dopamina reduz o apetite, contribuindo para a perda de peso e a melhora da atenção e do estado de alerta. Entretanto, a atividade do fármaco, também provoca efeitos colaterais negativos como hipertensão, hipertermia, agitação e psicose além de possuir propriedades viciantes, o que resultou em um uso e venda estritamente controlados na maioria dos países, incluindo o Brasil. (Kim e Diano, 2020).
Um dos primeiros medicamentos introduzidos para o tratamento da obesidade foi o orlistate. Estudos demonstram que o orlistate promove uma perda de peso significativa de 2,81 kg em comparação ao placebo. No entanto, seu uso se torna dificultoso quando observados seus efeitos colaterais como dor abdominal, flatulência e fezes oleosas frequentes, além da perda de peso ser, geralmente, modesta comparada à de outras terapias. Em relação à associação fentermina e topiramato, nota-se que o seu uso em doses intermediárias e altas, tendo como complemento à terapia de mudança de estilo de vida, resultou em uma redução significativa no Índice de massa corporal (IMC) e na circunferência da cintura em adolescentes com obesidade, além de melhorar os níveis de triglicerídeos e HDL-C. O perfil de segurança observado foi consistente com o encontrado em adultos (Kloock, Ziegler e Dischinger, 2023; Kloock, Ziegler e Dischinger, 2023).
Em um estudo de ensaio clínico randomizado, foi feita uma comparação entre a semaglutida e a liraglutida e foi demonstrado que ambos promovem a perda de peso ao reduzir a ingestão de energia. Contudo, a redução na ingestão calórica em comparação ao placebo é maior com a semaglutida do que com a liraglutida. Além disso, a semaglutida está associada a uma diminuição mais significativa nos desejos alimentares, o que é menos notável com a liraglutida, sugerindo que esses fármacos podem regular a ingestão de energia através de mecanismos distintos. O estudo revelou mais descontinuações com liraglutida do que com semaglutida, devido a efeitos adversos e interrupções permanentes. Isso pode ser atribuído à meia-vida mais curta da liraglutida, variações na tolerância à dose, efeitos gastrointestinais associados ao seu esquema de dosagem e à frequência maior de administração (Rubino et al., 2022).
Por fim, a tirzepatida, um co-agonista dos receptores além de ter diminuído o peso corporal em 11,2 kg durante 40 semanas de tratamento, também reduziu a HbA1c em 2,3%. Em um estudo de fase 3 com indivíduos obesos não diabéticos, a tirzepatida reduziu o peso corporal médio em cerca de 21% comparado a 3% com placebo e com efeitos adversos semelhantes aos de agonistas GLP-1 individuais. A tirzepatida também melhorou significativamente fatores de risco cardiovascular e metabólico e demonstrou potencial no tratamento da esteatose hepática não alcoólica (EHNA) devido à sua eficácia na perda de peso e no controle do metabolismo da glicose e lipídios (Bergmann et. al, 2023).
Em um estudo de ensaio clínico randomizado denominado SURMOUNT-4, realizado em 70 locais ao redor de quatro países, foi investigada a eficácia da tirzepatida e a segurança da mesma. O estudo se desenrolou em um período inicial de 36 semanas com administração aberta de tirzepatida, seguido por um período de 52 semanas em regime duplo-cego e controlado por placebo. Os resultados demonstraram que, após 88 semanas, uma porcentagem significativamente maior de participantes que continuaram recebendo tirzepatida, mantiveram pelo menos 80% da perda de peso alcançada durante o período inicial de tratamento de 36 semanas em comparação aos com o placebo. Durante todo o ensaio, o medicamento também foi associado a melhorias contínuas em diversos outros parâmetros tais como, redução no peso corporal, no IMC, na circunferência da cintura e marcadores cardiometabólicos. Além disso, ao longo do período de tratamento, diversos relatos de pacientes alegavam benefícios com o uso do medicamento (Arrone et al., 2024).
Em relação aos medicamentos que são grandes promessas: retatrutida, bimagrumab, cagrilintide, agonistas do receptor de peptídeo 1 análogo ao glucagon ou utilizando associações de medicamentos. A retatrutida é um agente mimético da incretina em investigação atualmente que diminue o apetite, aumenta a sensação de saciedade e retardam o esvaziamento gástrico, além de possuir menos efeitos colaterais e a alta precisão dos medicamentos miméticos de incretina como o liraglutida e semaglutida. Ela possui uma meia-vida favorável de quase 6 dias, permitindo uma administração semanal conveniente. Em um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo realizado nos Estados Unidos utilizando diferentes doses de retatrutida, demonstrou que após 48 semanas, entre 64% e 100% dos participantes tratados com retatrutida atingiram uma perda de peso de 5% ou mais, além de reduzir significativamente a circunferência da cintura, com diminuição de até 19,6 cm, comparado a 2,6 cm no grupo controle (Naeem, Imran e Banatwala, 2024).
Sobre o bimagrumab, trata -se de um anticorpo monoclonal que atua como bloqueador do receptor tipo II da activina, estimula o crescimento do músculo esquelético e promove a perda do tecido adiposo, aumentando a massa magra e melhorando à sensibilidade à insulina. Um estudo de ensaio clínico randomizado de fase 2, duplo-cego, controlado por placebo, de 48 semanas, demonstrou que os pacientes que receberam bimagrumab combinado com uma intervenção de estilo de vida, perderam 20,5% de gordura corporal total e aumentaram 3,5% de massa magra em 48 semanas. Em comparação, a perda de peso no grupo placebo, que também seguiu a intervenção do estilo de vida, teve um aumento de 0,5% na gordura corporal e redução de 0,8% na massa magra (Heymsfield et al., 2021).
O cagrilintide é um análogo da amiloide de ação prolongada que projetado para o tratamento da obesidade e da diabetes tipo 2, ele age modulando a saciedade, o metabolismo da glicose e retardando o esvaziamento gástrico. Um estudo clínico utilizando o cagrilintide demonstrou que após 26 semanas de tratamento utilizando a dose de 4,5mg, a redução média de peso chegou a 10,8% em comparação ao placebo que foi apenas de 3,0%. Enquanto o grupo placebo atingiu um platô na perda de peso na semana 18, a perda de peso com o cagrilintida foi constante durante todo o período de 26 semanas (D’ascanio, Mullally e Frishman, 2024).
Um outro estudo de ensaio clínico subsequente de fase 1b associando a cagrilintide e semaglutida, teve como desfecho primário uma certa quantidade de eventos adversos relacionados ao tratamento em 26 semanas. Os desfechos exploratórios incluíram mudanças no peso corporal, parâmetros glicêmicos e hormônios. Na semana 20, as reduções de peso corporal foram maior na dose de 2,4mg do cagrilintida , chegando à 17,1% em comparação com o placebo. A semaglutida não teve sua farmacocinética alterada pela cagrilintida, apoiando a eficácia do o uso combinado de 2,4 mg de cagrilintida com semaglutida para controle de peso (D’ascanio, Mullally e Frishman, 2024).
Em relação aos agonistas do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon(GLP-1), entre os medicamentos mais utilizados está a semaglutida, que atualmente, é um medicamento que mimetiza a ação de peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 e visa melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipos 2, além de, também auxiliar na perda de peso. Em um estudo PIONNER, no qual comparou-se as duas formas de administração de semaglutida, foi demonstrado que, a utilização da forma oral resultou em uma perda de peso de 2,3kg, enquanto a forma subcutânea apresentou uma perda de 4,53 kg, comprovando a eficácia maior da forma de aplicação subcutânea. Contudo, tanto a semaglutida oral quanto a subcutânea apresentaram efeitos adversos semelhantes, sendo estes principalmente problemas gastrointestinais, e taxas de descontinuação variando de 3% a 12%. (Singh,Krauthamer e Bjalme-Evans, 2022).
Outro estudo interessante sobre a semaglutida é o Estudo Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity (SELECT), sendo um dos maiores estudos de desfechos cardiovasculares na área da obesidade, investigando o impacto da semaglutida em comparação ao placebo sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares importantes. Os agonistas do receptor de GLP-1 demonstram efeitos positivos na redução da glicemia com baixo risco de hipoglicemia e na promoção de perda de peso. Os estudos sobre esses medicamentos indicam que eles não aumentam o risco cardiovascular. Em populações com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, alguns desses medicamentos reduziram significativamente os principais eventos cardiovasculares adversos. A maioria desses estudos focou na prevenção secundária, com um estudo em prevenção primária, mas em geral, os resultados mostram efeitos benéficos na saúde cardiovascular (Ryan et al., 2020).
CONCLUSÃO
Os tratamentos mais antigos para obesidade, como anfetaminas, agiam no sistema nervoso central aumentando os níveis de dopamina e norepinefrina e reduzindo o apetite do indivíduo, no entanto, o tratamento resultava em efeitos colaterais graves e potencial viciante. O orlistate, um dos primeiros medicamentos modernos, promove perda de peso modesta, mas com efeitos colaterais gastrointestinais significativos. A combinação de fentermina e topiramato mostrou-se eficaz em reduzir o IMC e melhorar parâmetros metabólicos em adolescentes, com um perfil de segurança semelhante ao observado em adultos. Semaglutida e liraglutida, ambos agonistas de GLP-1, promovem perda de peso ao reduzir a ingestão de energia, com semaglutida apresentando maior eficácia na redução de desejos alimentares. A tirzepatida, um co-agonista de GIPR e GLP-1R, mostrou-se promissora, com reduções significativas de peso e HbA1c, além de benefícios cardiovasculares e no tratamento da esteatose hepática não alcoólica (EHNA).
Novos medicamentos em desenvolvimento, como a retatrutida, bimagrumab e cagrilintide, também apresentam potencial significativo. A retatrutida demonstrou reduções substanciais no peso e circunferência da cintura em estudos de fase 2, enquanto o bimagrumab, um anticorpo monoclonal, promove perda de gordura e aumento da massa magra. O cagrilintide, análogo da amiloide, mostrou-se eficaz na redução de peso em estudos clínicos, com resultados promissores ao ser combinado com semaglutida. Finalmente, a semaglutida, tanto oral quanto subcutânea, continua a ser um dos principais tratamentos, com a forma subcutânea mostrando maior eficácia na perda de peso, embora ambas apresentem efeitos adversos gastrointestinais. Agonistas do receptor GLP-1, como a semaglutida, destacam-se por promover a perda de peso e melhorar a saúde cardiovascular, sem aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos. O estudo SELECT, um dos maiores na área de obesidade, investigou o impacto da semaglutida em eventos cardiovasculares, com resultados promissores na redução de riscos em pacientes com diabetes tipo 2. Esta pesquisa destaca a evolução dos tratamentos para obesidade, com avanços em medicamentos que combinam eficácia e segurança.
REFERÊNCIAS
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D’ASCANIO, Antonella M.; MULLALLY, Jamie A.; FRISHMAN, William H. Cagrilintide: A Long-Acting Amylin Analog for the Treatment of Obesity. Cardiology in Review, v. 32, n. 1, p. 83-90, 2024.
HEYMSFIELD, Steven B. et al. Effect of bimagrumab vs placebo on body fat mass among adults with type 2 diabetes and obesity: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA network open, v. 4, n. 1, p. e2033457-e2033457, 2021.
KELLY, Aaron S. et al. Phentermine/topiramate for the treatment of adolescent obesity. NEJM evidence, v. 1, n. 6, p. EVIDoa2200014, 2022.
KIM, Jung Dae; DIANO, Sabrina. A sympathetic treatment for obesity. Cell metabolism, v. 31, n. 6, p. 1043-1045, 2020.
KLOOCK, Simon; ZIEGLER, Christian G.; DISCHINGER, Ulrich. Obesity and its comorbidities, current treatment options and future perspectives: Challenging bariatric surgery?. Pharmacology & Therapeutics, p. 108549, 2023.
NAEEM, Muhammad; IMRAN, Laiba; BANATWALA, Umm E. Salma Shabbar. Unleashing the power of retatrutide: A possible triumph over obesity and overweight: A correspondence. Health Science Reports, v. 7, n. 2, p. e1864, 2024.
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RYAN, Donna H. et al. Semaglutide effects on cardiovascular outcomes in people with overweight or obesity (SELECT) rationale and design. American heart journal, v. 229, p. 61-69, 2020.
SINGH, Gurdeep; KRAUTHAMER, Matthew; BJALME-EVANS, Meghan. Wegovy (semaglutide): a new weight loss drug for chronic weight management. Journal of Investigative Medicine, v. 70, n. 1, p. 5-13, 2022.
XIE, Zeyu et al. Efficacy and safety of liraglutide and semaglutide on weight loss in people with obesity or overweight: a systematic review. Clinical epidemiology, p. 1463-1476, 2022.
1Médico – Universidade Federal de Pelotas RS
Email: vinycius.marin@icloud.com
2Médico – Universidade Federal de Santa Maria RS
Email: Leonardomarin927@gmail.com
3Acadêmica de Medicina – Centro Universitário Uninovafapi
Email: ana.vitoria.01@hotmail.com