THE EFFECT OF DULAGLUTIDE ON WEIGHT LOSS IN PEDIATRIC PATIENTS: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ni10202409081653
Ana Carolina Nucci Abreu1; Fernanda Ambrósio da Silva2; Gabriel Fanani Zequini3; Julia Fernanda Jardim Costa4; Larissa Caroline Pereira Donadeli5; Larissa Mendonça Masteline6; Mariana Clara da Silva7; Marina Santos Moreira Guimarães8; Priscila Antão dos Santos9; Rafael de Oliveira Leite da Silva10
Resumo
Foi realizada uma revisão sistemática seguindo as diretrizes PRISMA, incluindo estudos que analisaram o uso da dulaglutida (DGT) em pacientes pediátricos, com foco na redução da massa corporal. A busca resultou em três estudos relevantes, com intervenções variando de 26 semanas a vários meses. Os resultados indicam que, embora a DGT seja eficaz na redução da hemoglobina glicada e dos níveis de glicose em jejum, seu impacto na perda de peso e no índice de massa corporal (IMC) foi inconclusivo, com apenas um relato de caso mostrando melhora significativa. Os efeitos adversos observados foram consistentes com aqueles encontrados em pacientes adultos, principalmente distúrbios gastrointestinais. A literatura ainda é limitada, sugerindo assim a necessidade de mais ensaios clínicos robustos para avaliar a segurança e a eficácia da DGT na perda de peso de crianças e adolescentes. Conclui-se que, apesar do potencial no controle glicêmico de jovens portadores diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o uso da DGT no manejo da obesidade infantil ainda requer cautela e mais investigação.
Palavras-chave: Obesidade infantil. Diabetes mellitus tipo 2. Dulaglutida.
1 INTRODUÇÃO
A obesidade infantil é um problema grave e emerge como um grande desafio para a saúde pública no Brasil e no Mundo. Estima-se que em 2014 havia 41 milhões de crianças com obesidade ou sobrepeso com menos de 5 anos de idade, trazendo para a infância uma carga de doenças que não é própria dessa faixa etária. Na pediatria, o diagnóstico dessa condição é feito com base nos valores do z score maiores que dois ou três desvios-padrões, respectivamente sobrepeso e obesidade, do índice da mediana padronizada do peso pela altura (OMS, 2016).
Embora seja uma condição multifatorial, segundo Oluwayemi e Oyaedeji (2021) os fatores de determinantes para a obesidade na infância se correlacionam com os observados em adultos, notadamente a influência do ambiente domiciliar. A disfunção metabólica gerada pela obesidade precipita a ocorrência de condições como a DM2, uma condição relacionada à resistência insulínica que era rara em pacientes mais jovens. A obesidade também tem influência na hipertensão arterial sistêmica, asma e desordens do fígado (Oranika et al., 2023).
O uso de medicações com mecanismo agonista do receptor GLP-1 já é consolidado em adultos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), associado ou não à obesidade. No entanto, em pacientes pediátricos, ainda se mantém como uma escolha pouco utilizada. Apenas em 2020 ocorreu a aprovação pela US Food and Drug Administration do uso de liraglutida para jovens com mais de 12 anos, e em 2022 da semaglutida. A dulaglutida, associada a exercícios físicos e mudanças na dieta, é recomendada para pacientes maiores de 10 anos com DM2 (BULA de Victoza, 2023; BULA de Wegovy, 2022; BULA de Trulicity, 2020).
A DGT é um antidiabético da classe dos agonistas de GLP-1, de aplicação semanal, devido à sua meia-vida de 4,7 dias, e que atinge concentrações séricas estáveis após 2 a 4 semanas de utilização. O medicamento proporciona uma queda importante da hemoglobina glicada e nos níveis séricos de glicose, além de resultar em significativa perda de peso. Os efeitos colaterais relatados são de menor magnitude, principalmente relacionados a distúrbios gastrointestinais. Foram poucos os casos de hipoglicemia e nenhum com maior gravidade (JENDLE et al., 2016).
O diagnóstico de DM2 na população pediátrica era uma entidade rara até o início do século, no entanto, nos últimos anos tem-se observado um aumento substancial na prevalência da doença entre crianças e adolescentes. A fisiopatologia está centrada na resistência periférica à insulina, associada a fatores genéticos, étnicos, gênero, obesidade, puberdade e peso ao nascimento. Esses aspectos resultam no surgimento da doença na idade média de 13 anos, particularmente em meninas. A maioria dos pacientes é assintomática, no entanto, alguns apresentam poliúria, leve polidipsia e emagrecimento, além de poucos casos de candidíase vaginal. Ao exame físico, é marcante a presença de acantose nigricans em quase a totalidade dos pacientes (GABBAY; CESARINI; DIB, 2003).
Levando-se em consideração tudo o que foi mencionado, o presente estudo tem por objetivo avaliar o efeito da DGT na perda de peso e queda do IMC de pacientes pediátricos com diabetes, além de seu impacto no controle glicêmico e principais efeitos adversos.
2 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão sistemática norteada pelas diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses. A pergunta PICO formulada, foi realizada com base na população crianças e adolescentes (idade dos 6 aos 18 anos), a intervenção foi o tratamento com a DGT, a comparação foi em relação à placebo e mudanças de estilo de vida, o desfecho considerado foi a redução do peso corporal. Tratando-se de dados secundários, a aprovação de um comitê de ética em pesquisa não foi necessária.
Os critérios de inclusão para a revisão foram relatos e séries de casos, coortes e ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e metanálises que avaliassem a eficácia da DGT no tratamento da obesidade em crianças e adolescentes (6 a 18 anos). Não foi estabelecido tempo mínimo de intervenção. Em relação aos critérios de exclusão, estudos que tratassem exclusivamente da população adulta não foram considerados. Não foi estabelecida restrição em relação à linguagem e data de publicação do artigo.
A busca foi conduzida em julho de 2024, foram utilizadas as bases de dados MEDLINE/PubMed, Biblioteca Virtual de Saúde (BVS/LILACS) e Cochrane Library. Foram pesquisados os termos e palavras-chaves: “Dulaglutide”, “Obesity”, “Pediatrics”, “Child”, “Children”, “Adolescent”. Os termos foram pesquisados na qualidade de palavras contidas no texto e como descritores em saúde, tendo sido os dois primeiros obrigatórios na pesquisa e os demais interpolados. A pesquisa na BVS também foi realizada com os termos em língua portuguesa. Filtros específicos foram aplicados quando disponíveis.
A seleção dos estudos e extração dos dados foram realizadas de forma sistematizada e independente por dois revisores, um terceiro revisou as inclusões e exclusões, além disso foi responsável por resolver divergências. Os dados extraídos foram tabulados em uma planilha do Microsoft Excel, como autores, ano de publicação, nome do periódico, características dos participantes (idade), intervenção realizada (doses de DGT, tempo de tratamento, aspectos metodológicos, resultados primários e secundários.
3 RESULTADOS
A pesquisa realizada durante o mês de julho de 2024 resultou em um total de 45 estudos identificados nas bases de dados MEDLINE/PubMed, BVS/LILACS e Cochrane Library. Após uma análise primária foram removidos 37 por não se adequarem aos critérios de inclusão. Os 8 restantes foram verificados em texto completo, desses apenas 3 foram utilizados na revisão, os demais foram excluídos por não terem relação direta com a pesquisa, não estarem disponíveis na íntegra ou foram duplicados. Conforme consta na figura 1, apenas 3 artigos contaram na análise final.
FIGURA 1 – Fluxograma do processo de seleção dos artigos pesquisados.
Os estudos incluídos foram publicados entre os anos de 2022 e 2024, apenas o ensaio clínico realizado por Arslanian et al. (2022) abrangeu uma maior diversidade de regiões e populações, os demais foram conduzidos com populações muito específicas. Os estudos tiveram como participantes jovens entre 10 e 18 anos utilizando doses que variavam de 0,75 mg a 1,5 mg administradas semanalmente. O uso da DGT se deu isolada ou combinada com outros fármacos antidiabéticos e insulina. O tempo de utilização da farmacoterapia variou de 26 semanas a vários meses.
TABELA 1 – Características dos estudos incluídos
| Ano de publicação | Título do artigo | Periódico | Metodologia | Número de participantes | Idade | Intervenção | Duração do tratamento | Resultados |
| 2022 | Once-Weekly Dulaglutide for the Treatment of Youths with Type 2 Diabetes | The New England Journal of Medicine | Ensaio clínico randomizado duplo-cego | 154 participantes | 10 a 18 anos | Dulaglutida associada a MEV, juntamente ou não a metformina ou insulinoterapia | 26 semanas | A dulaglutida não foi superior ao placebo na redução do IMC. O perfil de segurança encontrado foi consistente com o encontrado em paciente adultos |
| 2023 | Effects of once-weekly dulaglutide on juvenile type 2 diabetes mellitus and obesity in Korea: a pilot study | Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism | Coorte retrospectivo | 5 pacientes | 14 a 17 anos | Utilização de dulaglutida associada ou não a metformina e/ou insulina. | Variável | O uso da dulaglutida promoveu bom controle glicêmico, porém não demonstrou mudança significativa no peso corporal. Pacientes demonstraram poucos efeitos colaterais e manteram boa aderência. |
| 2024 | Early onset stage III diabetic nephropathy in a child with Prader-Willi syndrome treated with dulaglutide: a case report | Translational Pediatrics | Relato de caso | 1 paciente | 10 anos | Dulaglutida associada a bloqueador do receptor de angiotensina. | 8 meses | Após 8 meses do início do tratamento, paciente apresentou melhora no índice de massa corporal, níveis glicêmicos em jejum e da relação microalbuminúria/creatinina. |
Em relação a diminuição peso corporal ou diminuição do índice de massa corporal, os estudos não demonstraram uma diferença significante com o uso da DGT, apenas o relato de caso de He (2024) descrevendo a utilização da medicação em um paciente com a Síndrome de Prader-Willi obteve um resultado positivo, com o IMC do paciente indo 33,87 para 28 kg/m².
Os resultados na melhora dos marcadores metabólicos, como hemoglobina glicada e dosagem de glicose em jejum, foram positivos em todos os estudos analisados. No estudo realizado por Arslanian et al. (2022), 51% dos pacientes ao final das 26 semanas de tratamento estavam com o nível de hemoglobina glicada abaixo de 7%, enquanto no grupo placebo somente 14% dos pacientes chegaram nessa meta. No estudo de Seo et al. (2023), 4 dos 5 pacientes alcançaram níveis abaixo de 7% na hemoglobina glicada. O paciente descrito por He (2024), obteve resultados normais de HbA1c após 8 meses de tratamento.
Em relação aos efeitos colaterais e adversos, os trabalhos analisados revelaram que houve a manutenção do padrão encontrado em indivíduos adultos. Segundo Arslanian et al. (2022), 16% dos participantes do grupo DGT tiveram vômitos, enquanto no grupo controle a ocorrência foi de 4%. Em relação a diarreia, 18% dos que utilizaram a medicação apresentaram enquanto 14% dos que não utilizaram também apresentaram. Nos demais trabalhos, efeitos indesejados não foram relatados ou não foram clinicamente importantes de modo que afetasse a aderência ao tratamento ou levasse a sua interrupção.
4 DISCUSSÃO
Os estudos incluídos nessa revisão sistemática e seus resultados destacam os potenciais e as limitações do uso da DGT em crianças e adolescentes. Apesar da busca abrangente apenas 3 estudos relacionados ao tema foram utilizados na revisão, desse modo revelando a escassez de pesquisas que avaliem o uso e eficácia da DGT na população pediátrica. Isso pode estar relacionado com o fato de ser uma medicação recente, sendo assim ainda pouco estudada nessa população alvo.
Os resultados do fármaco enquanto antidiabético são promissores, demonstrando uma eficácia consistente na redução da hemoglobina glicada e dos níveis de glicose sanguínea em jejum. Tratando-se de uma medicação de uso semanal, a aderência ao tratamento pode ser mantida com facilidade. Tratando-se da diminuição do peso corporal e do IMC, a maioria dos estudos não demonstrou eficácia no uso da DGT. A única exceção foi o relato de caso de He et al. (2024), o paciente teve melhora no IMC, porém se tratando de um paciente com 10 anos e um intervalo de 8 meses, o aumento da altura, que não foi relatado, pode ter sido um fator de confusão nessa métrica.
Ademais, apenas o ensaio clínico randomizado possui maior grau de evidência. Sendo assim, são necessários mais estudos do tipo, preferencialmente com amostras maiores e mais diversas, avaliando o efeito da medicação na pediatria. A partir disso poderão ser criadas revisões sistemáticas e meta-análises que avaliem o uso da DGT e sua segurança em crianças e adolescentes.
5 CONCLUSÃO
Embora a DGT mostre potencial no controle glicêmico da população estudada, sua eficácia no manejo da obesidade e redução do peso corporal se mostrou inconclusiva. A terapia ainda deve ser utilizada com cautela na população pediátrica, pois é escassa a literatura que trate principalmente da incidência de efeitos adversos nesta faixa etária. O fármaco é promissor, sendo assim é digno de mais pesquisas avaliando seu uso.
REFERÊNCIAS
ARSLANIAN, S. A. et al. Once-Weekly Dulaglutide for the Treatment of Youths with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine, Massachusetts, v. 387, n. 5, p. 433-443, 2022. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2204601. Acesso em: 15 jul. 2024.
GABBAY, M.; CESARINI, P. R.; DIB, S. A. Diabetes melito do tipo 2 na infância e adolescência: revisão da literatura. Jornal de Pediatria, Porto Alegre, v. 79, n 3, p. 201-208, 2003. Disponível em: https://www.scielo.br/j/jped/a/vyfSQnCLYxtVrqPpD9tDgSR/abstract/?lang=pt. Acesso em: 15 jul. 2024.
HE, Y. et al. Early onset stage III diabetic nephropathy in a child with Prader-Willi syndrome treated with dulaglutide: a case report. Translational Pediatrics, [S. l.],v. 13, n. 5, p. 833-839, 2024. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11148744/pdf/tp-13-05-833.pdf. Acesso em: 15 jul. 2024.
JENDLE, J. et al. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes/metabolism research and reviews, [S.l.], v. 32, n. 8, p. 776-790, 2016. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27102969/. Acesso em: 01 ago. 2024.
OLUWAYEMI, I. O.; OYEDEJI, O. A. A ten-year review of childhood obesity in a teaching hospital, South West Nigeria. Nigerian Journal of Clinical Practice, Nnewi, v. 24, n. 6, p. 841-846, 2021. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34121731/. Acesso em: 02 ago. 2024.
ORANIKA, U. S. et al. The Role of Childhood Obesity in Early-Onset Type 2 Diabetes Mellitus: A Scoping Review. Cureus, [S. l.], v. 15, n. 10, 11 p. 2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10687489/#REF3. Acesso em: 23 ago. 2024.
SEO, J. Y. et al. Effects of once-weekly dulaglutide on juvenile type 2 diabetes mellitus and obesity in Korea: a pilot study. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism, Seoul, v. 28, n. 4, p. 296-301, 2023. Disponível em: https://e-apem.org/articles/search_result.php. Acesso em: 22 ago. 2024.
TRULICITY: injeção subcutânea. [Bula]. Indianapolis: Eli Lilly and Company, 2020. 58 p. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125469s051lbl.pdf Acesso em: 04 ago. 2024.
VICTOZA: injeção subcutânea. [Bula]. Bagsvaerd: Novo Nordisk, 2023. 40 p. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/022341s039lbl.pdf. Acesso em: 04 ago. 2024.
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WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report of the commission on ending childhood obesity. Geneva: World Health Organization, 2016. 50 p. Disponível em: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/204176/9789241510066_eng.pdf;jsessionid=366ac%203ff3c7cc2a82c83f5f4c8920952?sequence=1. Acesso em: 15 ago. 2024.
1Discente do Curso Superior de medicina do Centro Universitário Católico Salesiano Auxilium e-mail: ana_carolabreu@hotmail.com
2Discente do Curso Superior de medicina do Centro Universitário Católico Salesiano Auxilium e-mail: ferambrosiio@gmail.com
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