ANÁLISE MOLECULAR DO MELANOMA: PAPEL DOS BIOMARCADORES NA PERSONALIZAÇÃO DO TRATAMENTO

Ciências da Saúde, Volume 28 - Edição 137/AGO 2024 / 08/09/2024

MOLECULAR ANALYSIS OF MELANOMA: ROLE OF BIOMARKERS IN TREATMENT PERSONALIZATION

REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202408311542

Beatriz Cristine de Oliveira Santos1; Anna Beatriz Fortes de Cerqueira1; Bianca Gabrielle Ribeiro Custódio1; Brenda de Moura Meneses1; Gêmynna Thalita de Sousa Silva1; Giovanna Rebeka Mateus Noronha1; Hellen Araújo Queiroz1; Jéssica Fernanda Mateus Noronha1; João Victor Dantas de Carvalho1; Maria Alice Miranda Lages Veras1; Maria Clara Mapurunga Guimarães1; Maria Clara Oliveira Machado da Costa1; Maria Heloise Rosendo Sampaio1; Thaline e Silva Carvalho Dias1; Antonione Santos Bezerra Pinto2

Resumo

INTRODUÇÃO: O melanoma é um tipo de câncer de pele que se desenvolve a partir do crescimento celular descontrolado dos melanócitos cutâneos, localizados na camada basal da epiderme, destacando-se como o modelo mais agressivo e mortal dentre todas as neoplasias malignas de pele. Atualmente, o melanoma configura-se como um problema de saúde pública mundial, visto que sua incidência aumentou constantemente nas últimas décadas. Sendo assim, a compreensão dos biomarcadores torna-se importante na identificação de lesões melanocíticas, visto que possibilita o avanço na terapia do melanoma, assim como uma melhoria no prognóstico da doença. METODOLOGIA:  Trata-se de uma pesquisa bibliográfica sistemática através das bases de dados PubMed, Scielo e LILACS, combinando os descritores “Biomarcadores tumorais”; “Melanoma” e “Terapia genética”. Foram encontrados 30 artigos, onde 10 foram selecionados. RESULTADOS E DISCUSSÃO:  Estudos recentes demonstram evidências de que os marcadores moleculares BRAF, NRAS, c-KIT, PTEN, MITF, PD-1 e PD-L1 desempenham papéis distintos no desenvolvimento e progressão do melanoma, influenciando as características biológicas da doença e, consequentemente, orientando as opções de tratamento, sobretudo nos casos de melanoma metastático. Mutações nos proto-oncogenes BRAF e NRAS, que codificam proteínas da via de sinalização MAPK e estimulam a proliferação celular desordenada, ocorrem em até 70% dos casos de melanoma maligno. Cerca de 50% dos melanomas apresentam as mutações BRAF V600E e 20% mutações NRAS Q61K, que são considerados marcadores de pior prognóstico, relacionados a maior risco de metástases e menor sobrevida. Pacientes com mutações BRAF positivas podem se beneficiar de inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) em combinação com inibidores de MEK (trametinibe, cobimetinibe), bloqueando vias de sinalização específicas. Já o receptor tirosina quinase c-KIT tem papel na regulação do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular e suas mutações podem levar a sua ativação aleatória, contribuindo com a carcinogênese do melanoma, principalmente do tipo acral. Também se relacionam a pior prognóstico, e pacientes com essa mutação podem se beneficiar de inibidores de tirosina quinase, como imatinibe, visando menor proliferação e disseminação tumorais. CONCLUSÃO: Os melanomas possuem marcadores moleculares que desempenham papéis distintos no desenvolvimento, na progressão da doença e nas opções de tratamento. Portanto, a análise genômica desempenha um papel fundamental na compreensão da biologia molecular do melanoma possibilitando uma abordagem mais personalizada no manejo clínico, com perspectivas futuras promissoras que permitam inferir a probabilidade de resposta a uma determinada terapia e prever a probabilidade de falha do tratamento ou recorrência da doença, dado que a patologia aparece atualmente como o modelo mais agressivo e mortal de todas as neoplasias malignas. 

Palavras-chave: Biomarcadores Tumorais; Melanoma; Terapia Genética.

Abstract

INTRODUCTION: Melanoma is a type of skin cancer that develops from the uncontrolled growth of cutaneous melanocytes, located in the basal layer of the epidermis, standing out as the most aggressive and deadly model among all malignant skin neoplasms. Currently, melanoma is considered a global public health problem, as its incidence has steadily increased in recent decades. Thus, understanding biomarkers becomes important in identifying melanocytic lesions, as it allows advancement in melanoma therapy, as well as improvement in disease prognosis. METHODOLOGY: This is a systematic literature review through PubMed, Scielo, and LILACS databases, combining the descriptors “Tumor Biomarkers”; “Melanoma” and “Genetic Therapy”. Thirty articles were found, of which 10 were selected. RESULTS AND DISCUSSION: Recent studies show evidence that molecular markers BRAF, NRAS, c-KIT, PTEN, MITF, PD-1, and PD-L1 play distinct roles in the development and progression of melanoma, influencing the biological characteristics of the disease and, consequently, guiding treatment options, especially in cases of metastatic melanoma. Mutations in the proto-oncogenes BRAF and NRAS, which encode proteins of the MAPK signaling pathway and stimulate disordered cell proliferation, occur in up to 70% of malignant melanoma cases. About 50% of melanomas present BRAF V600E mutations and 20% NRAS Q61K mutations, which are considered markers of worse prognosis, related to a higher risk of metastasis and lower survival. Patients with positive BRAF mutations may benefit from BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib) in combination with MEK inhibitors (trametinib, cobimetinib), blocking specific signaling pathways. The c-KIT tyrosine kinase receptor also plays a role in the regulation of cell growth, differentiation, and survival, and its mutations can lead to random activation, contributing to the carcinogenesis of melanoma, especially acral type. They are also related to worse prognosis, and patients with this mutation may benefit from tyrosine kinase inhibitors, such as imatinib, aiming for lower tumor proliferation and dissemination. CONCLUSION: Melanomas have molecular markers that play distinct roles in disease development, progression, and treatment options. Therefore, genomic analysis plays a fundamental role in understanding the molecular biology of melanoma, enabling a more personalized approach in clinical management, with promising future prospects that allow inferring the probability of response to a specific therapy and predicting the likelihood of treatment failure or disease recurrence, given that the pathology currently appears as the most aggressive and deadly model of all malignant neoplasms.

Keywords: Tumor Biomarkers; Melanoma; Genetic Therapy.

1. Introdução

O melanoma é um tipo de câncer de pele que se desenvolve a partir do crescimento celular descontrolado dos melanócitos cutâneos, localizados na camada basal da epiderme, destacando-se como o modelo mais agressivo e mortal dentre todas as neoplasias malignas de pele. Estudos apontam que devido à radiação Ultravioleta (UV) apresentar potencial efeito nocivo na pele e danos diretos ao DNA, os raios UV representam um dos principais contribuintes para a melanomagênese cutânea.1,2 

Atualmente, o melanoma configura-se como um problema de saúde pública mundial, visto que sua incidência aumentou constantemente nas últimas décadas. Consequentemente, essa realidade contribuiu para o aumento da taxa de mortalidade. Nesse sentido, a melhoria da diagnose, bem como da conduta terapêutica são o ensejo da medicina atual no que se refere às ações intervencionistas capazes de aumentar a sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão nos pacientes acometidos por essa neoplasia.3,4 

Sendo assim, a compreensão dos biomarcadores torna-se importante na identificação de lesões melanocíticas. Por isso, a histopatologia é o padrão ouro para diferenciar e para classificar essas lesões. Isso porque existe uma grande variedade de marcadores moleculares prognósticos e preditivos estabelecidos no melanoma. Estas várias vias moleculares importantes estão envolvidas no início, proliferação, sobrevivência, progressão e invasão. Dentre as mutações associadas com o melanoma, tem-se o mutante BRAF, o mutante RAS, o mutante NF1 e as chamadas formas triplas do tipo selvagem.2,3

Portanto, a validação clínica de biomarcadores possibilita o avanço na terapia do melanoma, assim como uma melhoria no prognóstico da doença. Porém, o desafio atual é incorporar esta ampla gama de moléculas na tomada de decisões clínicas. Logo, o estudo em questão objetivou descrever o conhecimento atual dos biomarcadores preditivos e analisar os alvos terapêuticos atuais e potenciais no melanoma, com foco na sua relevância clínica de desenvolvimento.

2. Metodologia 

Para o presente estudo foi realizada uma pesquisa bibliográfica do tipo sistemática, em materiais com finalidade científica tais como artigos, dissertações de mestrado, teses de doutorado, bem como em protocolos de diagnóstico e tratamento relacionados ao tema disponibilizados pelo Ministério da Saúde. Para analisar a importância dos biomarcadores no tratamento de maneira personalizada e a real eficácia de seu uso, foram utilizadas as bases de dados PubMed, Scielo e LILACS, combinando os descritores “Biomarcadores tumorais”; “Melanoma” e “Terapia genética”. Durante a busca e utilizando a combinação das palavras-chave foram encontrados 30 artigos, dentre os quais 10 artigos foram selecionados.

2.1 Critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão utilizados para escolha de artigos foram: artigos originais sobre estudos de prognóstico das terapias existentes e estudos de novas terapias gênicas com perspectiva em seu prognóstico que envolvam a participação de biomarcadores no câncer Melanoma. Foram incluídos materiais com ano de publicação de 2019 a 2024, nos idiomas  português e inglês. Foram descartados os artigos que não envolveram estudos em humanos, estudos de caso controle, cartas, apresentações em congressos, capítulos de livro, estudos repetidos, revisões e artigos que tratam de melanomas e o papel dos biomarcadores no tratamento. A seleção dos artigos utilizados para construção da revisão passou pelas seguintes etapas: 1ª Leitura do título e/ ou resumo; 2ª Leitura do artigo e 3ª Seleção dos artigos que abrangiam a delimitação temática.

3. Resultados

A Tabela 1 apresenta uma análise abrangente das características clínicas e terapêuticas dos pacientes com melanoma cutâneo metastático incluídos neste estudo. As informações fornecidas nesta tabela são fundamentais para compreender o perfil da população estudada, incluindo idade, sexo, estágio da doença e terapias recebidas ao longo do acompanhamento. 

Tabela 1 – Artigos selecionados para composição do trabalho

AUTOR/ANOTÍTULOOBJETIVOMÉTODOPRINCIPAIS RESULTADOS
DA SILVA BARCALA, Natália et al.5Melanoma: Uma Análise AbrangenteAssegurar um   panorama  abrangente, atualizado e   cientificamente   embasado   sobre  o melanoma,   contribuindo para   a compreensão mais aprofundada dessa neoplasia cutânea complexaRevisão sobre melanoma  foi  delineada com o intuito de realizar uma análise abrangente da literatura médica disponível até o ponto  temporal  da  pesquisa.  Os imunoterápicos como o ipilimumabe e pembrolizumabe são opções terapêuticas que agem inibindo checkpoints imunológicos e promovendo resposta imune duradoura no melanoma metastático. Inibidores de BRAF e MEK também são utilizados em pacientes com mutações específicas. A escolha do tratamento pode variar de acordo com o estágio da doença, localização e características genéticas do melanoma.
SETH, Rahul et al.6Systemic Therapy for Melanoma: ASCO Guideline UpdateOrientar os médicos sobre o uso da terapia sistêmica para o melanoma.A Sociedade Americana de Oncologia Clínica convocou um Painel de Especialistas e conduziu uma revisão sistemática atualizada da literatura.Para pacientes com melanoma cutâneo irressecável ou metastático, nivolumabe mais relatlimabe foi adicionado como uma opção potencial, independentemente do status da mutação BRAF , e nivolumabe mais ipilimumabe seguido de nivolumabe foi preferido à terapia com inibidor BRAF/MEK. Talimogene laherparepvec já não é recomendado como opção para doentes com doença BRAF de tipo selvagem que progrediram com terapêutica anti-PD-1. Esquemas contendo ipilimumabe e ipilimumabe não são mais recomendados para pacientes com doença com mutação BRAF após progressão para outras terapias.
ANDRÉ, Patrícia Gomes Varandas Ribeiro et al.7Melanoma: fisiopatologia, diagnóstico e terapêuticaRevisar da literatura publicada no âmbito da fisiopatologia, diagnóstico e terapêutica do melanoma cutâneo.Monografia teve por base a pesquisa bibliográfica no banco de dados PubMed que constituiu a principal fonte de informação, complementada pela pesquisa noutros bancos de dadosA identificação das vias de sinalização implicadas no desenvolvimento e progressão do melanoma é fundamental para auxiliar decisões terapêuticas e a investigação de possíveis alvos moleculares, sendo de destacar o papel da via MAPK e PI3K-AKT. O diagnóstico baseia-se na inspeção visual de lesões pigmentadas que pode ser auxiliada pela dermatoscopia e é confirmado pela realização de uma biópsia excisional/completa. Na última década verificou-se uma mudança na abordagem terapêutica do melanoma com a aprovação de fármacos inibidores dos checkpoints imunitários e terapia dirigida com inibidores tirosina cinase BRAF e MEK.
DE OLIVEIRA, Bruna Braga et al.8AVANÇOS RECENTES NO DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DE DOENÇAS DERMATOLÓGICAS: UMA ANÁLISE ATUALIZADAAnalisar os avanços recentes em diagnóstico e tratamento de doenças dermatológicas.Revisão bibliográfica sistemática para identificar artigos relevantes em bases de dados científicas, como PubMed, Scopus e Web of Science.As terapias direcionadas envolvem a identificação e o bloqueio de moléculas-chave envolvidas no desenvolvimento e crescimento de tumores cutâneos. Em particular, no tratamento de melanomas metastáticos, inibidores de BRAF e MEK têm demonstrado uma notável eficácia ao atingir mutações específicas em células tumorais. Os inibidores de checkpoint imunológico, como os anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4, têm demonstrado eficácia notável no tratamento de melanomas avançados e  outros  tipos  de  câncer  de  pele. Essas terapias  restauram a capacidade do  sistema  imunológico de  reconhecer e  combater as  células  tumorais, resultando em respostas duradouras e, em alguns casos, a remissão completa da doença
CLOS, Gabriela Domingues et al.9Diagnóstico de precisão no câncer de pele tipo melanomaDifundir o conhecimento das vias de nascimento e progressão do melanoma.Revisão por levantamento bibliográfico de banco de dados públicos obtidos através de pesquisas nos sites PUBMED, SCIELO e livros, sendo selecionados artigos entre os anos de 1995 e 2022A coloração imuno-histoquímica é usada para diferenciar o melanoma de tumores que se assemelham a ele em cortes corados tradicionalmente. A presença da proteína S100 no núcleo e no citoplasma, juntamente com a expressão do HMB45 e do MART-1, são usadas para identificar o melanoma. O sequenciamento de nova geração (NGS) na biópsia é uma técnica que pode analisar vários genes ou todo o genoma do câncer para descobrir o perfil genético do tumor em tempo real. O NGS é uma ferramenta clínica útil, pois pode analisar múltiplos biomarcadores simultaneamente. A detecção de mutações BRAF é feita através da técnica BDA, que usa qPCR e sequenciamento por Sanger para identificar mutações específicas. O tratamento do melanoma metastático visa aumentar a sobrevida do paciente, e drogas com diferentes mecanismos de ação, como terapias-alvo (inibidores de BRAF e inibidores de MEK)
SIENA, Ádamo Davi Diógenes, et al.10Análise bioinformática e caracterização funcional de RNAs longos não-codificadores envolvidos na progressão do melanomaAnalisar e caracterizar lncRNAs associados aos mecanismos de desenvolvimento tumoral em linhagens celulares melanocíticas utilizando abordagens in sílico e in vitro.A pesquisa utilizou uma abordagem multidisciplinar que combinou análises de RNA-Seq, bioinformática e integração de dados de expressão gênica e metilação. Foram identificados lncRNAs com expressão desregulada no melanoma, como ZEB1-AS1, U73166 e PRAME-AS1, associados a características específicas da doença.Os lncRNAs desempenham papéis importantes na melanomagenesis, influenciando a agressividade e progressão do melanoma. Através de análises de RNA-Seq e bioinformática, lncRNAs como ZEB1-AS1 e U73166 foram identificados com expressão desregulada, associados a mutações genéticas, perfis invasivos e resistência a medicamentos como o Vemurafenib. Esses lncRNAs, incluindo PRAME-AS1, têm potencial como biomarcadores de agressividade, terapia direcionada e resistência a medicamentos no melanoma, com sugestões de regulação epigenética. A análise bioinformática, combinando dados de RNA-Seq e metilação, é crucial para compreender os mecanismos moleculares do melanoma e identificar novos alvos terapêuticos.
MARTINHO, Sofia Gomes.11Avanços e perspectivas no combate ao melanomametastáticoDiscorrer sobre os avanços no combate ao melanoma metastáticoA pesquisa para esta monografia ocorreu entre novembro de 2019 e outubro de 2020. Inicialmente, foram revisados artigos científicos para obter uma visão geral do tema, utilizando palavras-chave como “melanoma” e “melanoma metastático”. Termos mais específicos foram combinados para abranger diferentes áreas, do diagnóstico ao tratamento. Foram consultados recursos eletrônicos, principalmente a ferramenta PubMed do NCBI, com foco em artigos em português, espanhol ou inglês. A seleção priorizou publicações dos últimos 5 anos, com ênfase em estudos de 2020 e documentos de orientação da NICE e da ESMO. Artigos mais antigos, como ensaios clínicos e publicações de referência, não foram excluídos. O Mendeley foi utilizado para gerenciar referências bibliográficas, incluindo artigos sugeridos para completar a informação obtida.A descoberta dos checkpoints imunológicos revolucionou a terapia contra o melanoma. O ipilimumab, que bloqueia CTLA-4, melhorou a sobrevivência em pacientes com melanoma metastático, apesar dos efeitos adversos. Anticorpos anti-PD-1, como nivolumab e pembrolizumab, mostraram eficácia e menos efeitos adversos que o ipilimumab, tornando-se opções de primeira linha ou em combinação. A combinação de ipilimumab e nivolumab mostrou benefícios na sobrevivência livre de progressão da doença, embora com maior toxicidade. Inibidores BRAF e MEK têm sido eficazes, mas o desenvolvimento de resistência é um desafio. Combinações desses inibidores têm demonstrado benefícios clínicos significativos, embora também apresentem efeitos adversos. A regulação seletiva da via MAPK com a inibição de BRAF e MEK é uma estratégia importante no tratamento do melanoma avançado com mutação BRAF.
SEIJO, Alba Gutiérrez.12Microambiente Tumoral del Melanoma Humano.Identificação de populações de macrófagos tumorais M1 e M2 no melanoma humano e estudo de seu perfil pró-tumoral/pró-metastático. Estudo da implicação da activina A no microambiente tumoral do melanoma humano.Tese com revisão de literaturaNo melanoma, apesar dos avanços em terapias, apenas alguns pacientes em estágios avançados se beneficiam a longo prazo, com uma taxa de sobrevivência de 16% após 5 anos. O indicador prognóstico principal é o Breslow, mas mesmo melanomas finos podem metastatizar. Identificar novos biomarcadores prognósticos é crucial dada a má prognóstico do melanoma avançado. No microambiente tumoral, as células infiltradas e os fatores secretados por elas e pelas células tumorais são fontes de biomarcadores. A infiltração do sistema imunológico pode impactar a evolução tumoral e a sobrevivência do paciente, destacando a importância de entender o ambiente tumoral.
CORREA, Lucía. 13Análisis de oncogenes prevalentes en biopsias líquidas de melanoma cutáneo. 2022.O objetivo deste projeto foi analisar os níveis de oncogenes prevalentes no DNA circulante tumoral (DNAct) em biópsias líquidas de plasma sanguíneo de uma população de pacientes com melanoma cutâneo regional metastático, e sua correlação com a evolução clínica.O objetivo principal deste estudo foi analisar os níveis de oncogenes prevalentes no DNA circulante tumoral (DNAct) em biópsias líquidas de melanoma cutâneo. Foram otimizadas reações de detecção para variantes dos oncogenes NRAS, BRAF e TERT. A detecção dessas variantes foi feita por PCR quantitativa e digital. Para NRAS, a PCR quantitativa demonstrou especificidade nas sondas. Para BRAF, as condições foram otimizadas para PCR digital. No entanto, a otimização para detecção de variantes de TERT foi mais desafiadora. O estudo incluiu uma população de 19 pacientes com melanoma cutâneo, a maioria com estágio IV, tratados com imunoterapia. Os resultados indicam o potencial das biópsias líquidas para monitorar a resposta ao tratamento em tempo real e de forma não invasiva.A discussão enfoca os desafios enfrentados na otimização das reações de laboratório para detectar variantes prevalentes de oncogenes em amostras de DNA circulante tumoral (ADNct) de melanoma cutâneo. A otimização das condições de reação foi realizada para os oncogenes NRAS e BRAF V600K, demonstrando especificidade na detecção das variantes por meio de qPCR e ddPCR. No entanto, a otimização para variantes no promotor de TERT foi mais complexa devido à sua região rica em GC. Apesar dos esforços, ainda há necessidade de investigação para obter resultados específicos por ddPCR. Além disso, a discussão aborda a análise dos níveis de ADNct ao longo do tempo em pacientes com melanoma cutâneo, destacando a relação entre a resposta clínica ao tratamento e a variação nos níveis de ADNct. Isso ressalta o potencial das biópsias líquidas para monitorar a evolução clínica dos pacientes de forma não invasiva.
QUILAQUEO, Nelson et al.14Marcadores Inmunohistoquímicos en el Diagnóstico Diferencial de Melanoma y Nevos en HumanosO objetivo do presente estudo foi comparar os padrões de expressão imunohistoquímica das proteínas S-100, HMB-45 e MART-1 para o diagnóstico diferencial de melanoma maligno e nevo melanocítico em biópsias de pele humana.Foram obtidas biópsias de pele humana com diagnóstico histopatológico, divididas em 19 melanomas malignos e 20 nevos melanocíticos. As amostras foram fixadas em paraformaldeído a 4%, processadas e incluídas em Paraplast Plus. Após, foram realizadas análises imunohistoquímicas usando anticorpos específicos e métodos de detecção indireta. As imagens foram capturadas e processadas digitalmente. A expressão imunohistoquímica foi qualitativamente analisada, atribuindo-se pontuações que variaram de negativo a positivo.O melanoma maligno e os nevos melanocíticos foram analisados quanto à expressão de proteínas usando imuno-histoquímica. O marcador S-100 foi detectado em 17 de 19 biópsias de melanoma e em 15 de 20 biópsias de nevos. O anticorpo HMB-45 foi encontrado em todas as amostras de melanoma e em 19 de 20 nevos. O Melan-A reagiu positivamente em 18 de 19 melanomas e em todas as amostras de nevos. Esses resultados sugerem que esses marcadores podem ser úteis para identificar lesões melanocíticas, mas não para diferenciar entre melanoma maligno e nevos melanocíticos.
DOS SANTOS, João Lucas Rodrigues.15Efeitos da Quercetina sobre a viabilidade e morte celular e expressãogênica de marcadores do ciclo celular em células de Melanoma cutâneomurino B16F10Avaliar os efeitos da administração de Quercetina (Querc) sobre a expressão gênica e biomarcadoresdo ciclo celular e da atividade apoptótica em células murinas de Melanoma cutâneo (MC) B16F10.Células B16F10 foram cultivadas com diferentes concentrações de Quercetina por 48 horas. A viabilidade celular foi avaliada usando o ensaio MTT, enquanto o comportamento celular foi analisado medindo a expressão de mRNA de várias ciclinas celulares e através do ensaio de coloração com brometo de etídio e acridina laranja para determinar a taxa de morte celular. Células de controle foram cultivadas sem Quercetina e submetidas às mesmas análises.A quercetina promoveu uma diminuição na viabilidade e um aumento no processo de morte celular em células de melanoma murino B16F10 após o tratamento. Esse efeito é atribuído à ampla ação dos flavonoides, que inclui desde alterações na forma celular e no metabolismo glicolítico até efeitos moduladores na angiogênese e na transição epitelial-mesenquimal, principalmente devido às suas propriedades antioxidantes. Efeito dose-dependente da quercetina na promoção da morte celular nas células de melanoma murino B16F10. Aumento leve na expressão da ciclina D3 nas células de melanoma murino B16F10, que pode promover um bloqueio na progressão do ciclo celular da fase G1 para a fase S1. A quercetina foi capaz de interromper o ciclo celular, induzindo a apoptose, ao regular negativamente a expressão de ciclinas-chave para o processo de ciclo celular. efeitos adversos, como aumento da melanogênese por meio do aumento da atividade da tirosinase. No entanto, em nosso estudo, não observamos efeitos negativos da quercetina no tratamento das células B16F10. Em resumo,  sugerem que a quercetina, especialmente na concentração de 200 μM, pode ser uma fonte potencial de terapia adjuvante para o câncer, promovendo a morte celular e inibindo a proliferação celular em células de melanoma murino B16F10 em um ambiente in vitro.

Fonte: Os autores, dados obtidos em  revisão de literatura.

4. Discussão

Nesse cenário, estudos recentes demonstram evidências de que os marcadores moleculares BRAF, NRAS, c-KIT, PTEN, MITF, PD-1 e PD-L1 desempenham papéis distintos no desenvolvimento e progressão do melanoma, influenciando as características biológicas da doença e, consequentemente, orientando as opções de tratamento, sobretudo nos casos de melanoma metastático.11,16

Mutações nos proto-oncogenes BRAF e NRAS, que codificam proteínas da via de sinalização MAPK e estimulam o a proliferação celular desordenada, ocorrem em até 70% dos casos de melanoma maligno. Cerca de 50% dos melanomas apresentam as mutações BRAF V600E e 20% mutações NRAS Q61K. São considerados marcadores de pior prognóstico, relacionados a maior risco de metástases e menor sobrevida. Pacientes com mutações BRAF positivas podem se beneficiar de inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) em combinação com inibidores de MEK (trametinibe, cobimetinibe), bloqueando vias de sinalização específicas.16,17 

Já o receptor tirosina quinase c-KIT tem papel na regulação do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular e suas mutações podem levar a sua ativação aleatória, contribuindo com a carcinogênese do melanoma, principalmente do tipo acral. Também se relacionam a pior prognóstico, e pacientes com essa mutação podem se beneficiar de inibidores de tirosina quinase, como imatinibe, visando menor proliferação e disseminação tumorais.11 

Deleções ou mutações no gene supressor de tumor PTEN podem levar à ativação descontrolada da via PI3K/AKT, contribuindo para a progressão do melanoma. A identificação desse biomarcador direciona a terapia para o uso de inibidores de PI3K e MEK, que são drogas bloqueadoras da atividade desta via. O fator de transcrição associado à microftalmia (MITF) regula o desenvolvimento dos melanócitos e de sua pigmentação. Uma vez que sofre mutações, leva ao aumento da proliferação das células tumorais do melanoma.18

Os marcadores moleculares PD-1 e PD-L1 (receptor de superfície celular e seu ligante, respectivamente) podem inibir a resposta imune à proliferação tumoral, devido à alta expressão dessas moléculas nas células tumorais do melanoma. Dessa forma, representam um mau prognóstico e têm relevância clínica na medida em que permitem a identificação de pacientes que podem se beneficiar de terapias com anticorpos monoclonais anti-PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe).17,19

É fundamental o estudo de novos biomarcadores preditivos de resposta à terapia que possam ser avaliados antes e durante o manejo terapêutico, a fim de apresentar evidências que permitam inferir sobre a probabilidade de resposta a uma terapia concreta. É importante também que se consiga prever qual a probabilidade de falha do tratamento ou de existir reincidência da doença. Atualmente, há um único biomarcador preditivo validado que é a mutação BRAF V600, e que orienta os clínicos na seleção do tratamento.11 

Levando em consideração que há constantes e múltiplas alterações genéticas nos tumores e a necessidade de impedir ou atrasar o aparecimento de resistência ao tratamento, visando maior eficácia terapêutica, está em pauta a possibilidade de uma terapia tripla: associando a combinação, já antes estudada e aprovada, de inibidores BRAF/MEK com imunoterapia. Estudos demonstraram que essa associação pode gerar o aumento da infiltração de células T na massa tumoral, o qual pode estar associado à diminuição de seu tamanho e ao aumento da necrose tumoral. No entanto, atualmente, essa combinação ainda não é recomendada devido à falta de dados que revelem a sua eficácia.11,17

Apesar do crescimento do uso das terapias direcionada, por serem específicas para mutações concretas, existem, ainda, limitações para sua utilização, visto que nem todos os pacientes poderão efetuar essas terapias. Na grande maioria dos casos, os pacientes refratários ao tratamento com reincidências da doença ou em terapia paliativa continuam a recorrer à terapia tradicional com quimioterapia.11,17

Nesse sentido, a análise genômica desempenha um papel fundamental na compreensão da biologia molecular do melanoma, possibilitando uma abordagem mais personalizada no diagnóstico e tratamento da doença, com perspectivas futuras promissoras.11,17

5. Conclusão

Conforme visto neste estudo, o melanoma é um tipo de câncer de pele que se desenvolve a partir do crescimento celular descontrolado dos melanócitos da cutâneos. Nesse cenário, os melanomas possuem marcadores moleculares que desempenham papéis distintos no desenvolvimento, na progressão da doença e nas opções de tratamento. Portanto, a análise genômica desempenha um papel fundamental na compreensão da biologia molecular do melanoma possibilitando uma abordagem mais personalizada no manejo clínico, com perspectivas futuras promissoras que permitam inferir a probabilidade de resposta a uma determinada terapia e prever a probabilidade de falha do tratamento ou recorrência da doença, dado que a patologia aparece atualmente como o modelo mais agressivo e mortal de todas as neoplasias malignas. um problema de saúde pública mundial.

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1Discente do curso de medicina no Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba
2Docente do curso de medicina no Instituto de Educação Superior do Vale do Parnaíba