EARLY DIAGNOSIS OF ALZHEIMER’S DISEASE: ADVANCES IN BLOOD BIOMARKERS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202408241236
João Vitor Italiano Braz1
Karyenne Saraiva Machado2
Orientador: Dra. Giuliana Casas Souza Italiano3
RESUMO
Introdução: A doença de Alzheimer é caracterizada por perda cognitiva e deterioração da memória, sendo uma condição neurodegenerativa que não possui cura. O diagnóstico precoce é crucial para as possíveis terapias, visando diminuir os impactos causados. Comumente, o diagnóstico é realizado de forma invasiva através da análise do líquido cefalorraquidiano ou exames de imagem. Com os avanços tecnológicos, tem-se investigado a utilização de biomarcadores sanguíneos como uma alternativa mais acessível e menos invasiva. Objetivo: Este estudo possui como objetivo descrever as formas de diagnosticar doença de Alzheimer precocemente e ainda como os biomarcadores sanguíneos podem colaborar com isso. Método: O presente trabalho trata-se de uma revisão bibliográfica integrativa na qual foram incluídos artigos originais e de revisão a fim de selecionar informações relevantes para o resultado desta pesquisa. Resultados: Os resultados encontrados sugerem que diagnosticar o Alzheimer precocemente é fundamental para a seleção das terapias corretas e os avanços na utilização de biomarcadores do sangue nesse diagnóstico irão trazer muitos benefícios aos pacientes. Conclusão: Através desta revisão foi possível concluir que os biomarcadores sanguíneos se apresentam como uma excelente alternativa para diagnóstico precoce da Doença de Alzheimer, sendo menos invasivo do que os atuais exames realizados, além de serem mais acessíveis.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Biomarcadores sanguíneos. Beta-amiloide. Proteína tau.
ABSTRACT
Introduction: Alzheimer’s disease is characterized by cognitive loss and memory deterioration, and it is a neurodegenerative condition with no cure. Early diagnosis is crucial for potential therapies aimed at reducing the impact of the disease. Traditionally, diagnosis is performed invasively through cerebrospinal fluid analysis or imaging tests. With technological advancements, the use of blood biomarkers has been investigated as a more accessible and less invasive alternative. Objective: This study aims to describe the methods for early diagnosis of Alzheimer’s disease and how blood biomarkers can contribute to this process. Method: This work is an integrative literature review that includes original and review articles to select relevant information for the research outcome. Results: The findings suggest that early diagnosis of Alzheimer’s is crucial for selecting the appropriate therapies, and advances in the use of blood biomarkers for this diagnosis will provide significant benefits to patients. Conclusion: This review concludes that blood biomarkers represent an excellent alternative for the early diagnosis of Alzheimer’s disease, being less invasive than current diagnostic tests and more accessible.
Keywords: Alzheimer’s Disease, Blood Biomarkers, Beta-Amyloid, Tau Protein.
INTRODUÇÃO
A Doença de Alzheimer (DA) é uma das principais causas de demência em todo o mundo, prejudicando a vida de milhões de pessoas. A doença tende a afetar pessoas mais idosas, e está ligada a fatores genéticos, bem como baixo nível de escolaridade e estímulo cognitivo. A DA limita a autonomia, reduz a qualidade de vida, e coloca um fardo sobre as famílias das pessoas afetadas, além de gerar milhões em gastos para os sistemas de saúde, sendo uma séria preocupação no âmbito da saúde global (BREIJYEH et al., 2020).
Segundo estimativas Alzheimer’s Disease International (2019) cerca de 1,2 milhões de pessoas vivem com alguma forma de demência no Brasil, e 100 mil novos casos surgem a cada ano. Em todo o mundo, o número pode chegar a 50 milhões de pessoas, com tendência de crescimento nos próximos anos devido ao aumento da expectativa de vida e consequente envelhecimento da população. Nessa perspectiva a doença caracteriza uma crise global de saúde que deve ser enfrentada.
A identificação de biomarcadores fidedignos e técnicas ultrassensíveis são concludentes para a detecção precoce de distúrbios neurodegenerativos. É possível o monitoramento da atividade cerebral através da detecção de moléculas biológicas mesmo que em níveis mais baixos. Esse recurso possibilita através de imunoensaios a determinação através de biomarcadores sanguíneos, que são menos invasivos, mais acessíveis e que podem auxiliar no diagnóstico precoce e um melhor prognóstico. As proteínas Aβ e tau fosforilada (P-tau) indicam a presença e o curso da doença, visto que essas proteínas começam a ser liberadas na corrente sanguínea dos pacientes desde o início e poderão ser medidos de forma confiável no sangue (THIJSSEN et al., 2021).
Apesar de não ter cura, quando diagnosticada precocemente nos estágios iniciais, a doença de Alzheimer pode ter sua progressão reduzida com as terapias corretas, sendo, portanto, de fundamental importância que seja identificada antes de danos mais agressivos. O presente trabalho traz a importância do diagnóstico precoce de DA, além do papel muito significativo dos biomarcadores sanguíneos durante esse processo.
MATERIAL E MÉTODO
CARACTERIZAÇÃO DA PESQUISA
Pesquisa de método indutivo, com natureza básica, objetivo explicativo e abordagem quantitativa. Este estudo trata-se de uma revisão bibliográfica integrativa que utilizou publicações disponíveis em bancos de artigos científicos como os portais SCIELO, Pubmed e Science Direct.
COLETA DE DADOS
Critérios de Inclusão
Foram considerados na inclusão estudos de revisão bibliográfica, publicados nos idiomas português e inglês, descrevendo o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer e os avanços nos biomarcadores sanguíneos que podem colaborar com esse diagnóstico.
Critérios de Exclusão
Como critérios de exclusão, foram considerados os seguintes aspectos: (1) estudos que não estivessem dentro do recorte temporal 2019-2024; (2) estudos que não possuem o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer e os avanços nos biomarcadores sanguíneos como principal temática; (3) estudos com ausência de clareza na descrição dos resultados.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O presente estudo de revisão integrativa foi organizado a partir dos seguintes passos: a) temática de pesquisa; b) critérios de inclusão e exclusão; c) levantamento dos dados relevantes; d) avaliação dos estudos encontrados; e) seleção dos estudos para análise integrativa; f) interpretação dos dados e g) apresentação da revisão integrativa e dos dados coletados conforme o que será exposto a seguir.
Os principais artigos selecionados e analisados estão dispostos na tabela 1, com período de publicação seguindo uma ordem decrescente, dos publicados mais recentemente até ao mais antigo, para melhor compreensão dos dados.
Tabela 1. Principais artigos selecionados para revisão integrativa de literatura considerando autores; ano de publicação; objetivos; métodos; resultados e conclusões.
| AUTOR/ ANO | OBJETIVO | METODOLOGIA | RESULTADOS | CONCLUSÕES |
| KRIX et al., 2024 | Esta revisão tem como objetivo fornecer uma visão geral do estado atual dos biomarcadores sanguíneos relacionados ao sistema imunológico e seu potencial para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer. | Revisão integrativa. | O teste de biomarcadores baseado no sangue oferece várias vantagens sobre o teste tradicional baseado no LCR. Primeiro, os exames de sangue têm o potencial de ser mais econômicos, tornando-os mais acessíveis a uma população maior. Além disso, eles são menos invasivos, o que reduz o desconforto e os riscos potenciais associados a procedimentos invasivos. | Identificar pacientes em um estágio pré-clínico ou prodrômico da doença de Alzheimer é crucial para o sucesso das opções terapêuticas disponíveis atualmente. Portanto, há uma necessidade urgente de biomarcadores alternativos e facilmente acessíveis que permitam um diagnóstico precoce. |
| DUBOIS et al., 2023 | Nesta revisão, o objetivo é discutir a apresentação fenotípica e o uso de biomarcadores para o diagnóstico precoce de DA típica e atípica e descrever como isso pode dar suporte à tomada de decisão clínica, beneficiar a comunicação com o paciente e melhorar a jornada do paciente. | Revisão integrativa. | O desenvolvimento de biomarcadores in vivo mudou o diagnóstico da doença de Alzheimer (DA) dos estágios finais da demência para os estágios iniciais e introduziu o potencial para diagnóstico pré-sintomático. O International Working Group recomenda que o diagnóstico de DA seja restrito no ambiente clínico a pessoas com fenótipos específicos e achados de biomarcadores de suporte. | O uso de biomarcadores de DA com incorporação de fenótipos de DA atípicos em critérios diagnósticos permitirá o diagnóstico mais precoce de pacientes com apresentações clínicas atípicas que, de outra forma, teriam sido diagnosticados incorretamente e tratados de forma inadequada. |
| MANDAL et al., 2023 | Apresentar biomarcadores relacionados ao estresse oxidativo baseados no sangue periférico que estão mecanicamente envolvidos no processo da doença e podem servir como uma nova ferramenta de triagem para detecção precoce do início da DA. | Revisão integrativa. | Em indivíduos saudáveis, tanto GSH (plasma) quanto ferro (soro) na mesma população já são investigados. Na próxima etapa, para fins de validação clínica, é fundamental medir os níveis de GSH (plasma) e ferro (soro) concomitantemente de diferentes tipos de pacientes (MCI, DA e doença de Parkinson) em comparação com indivíduos da mesma idade sem queixas associadas à memória e ao movimento. | O estresse oxidativo é o evento inicial na DA, e biomarcadores derivados dessa hipótese são mecanicamente associados a essa doença. A validação ajudará a abrir caminho para o uso clínico na triagem de pacientes com DA e pode ser útil para monitorar a eficácia de medicamentos experimentais em ensaios clínicos. |
| PADALA et al., 2023 | Comparar os biomarcadores baseados no sangue com outros biomarcadores disponíveis e discutir as vantagens de usar um painel de biomarcadores baseados no sangue para aumentar a precisão do diagnóstico. | Revisão integrativa. | Biomarcadores baseados no sangue podem ser úteis como testes de diagnóstico precoce para selecionar pacientes que provavelmente se beneficiarão de tratamentos modificadores da doença e para monitorar tratamentos. Biomarcadores em demência avançada também podem ajudar com decisões sobre modalidades terapêuticas e seu acompanhamento | Os biomarcadores baseados no sangue se desenvolveram substancialmente nas últimas décadas com ampla disponibilidade abrangendo marcadores amiloides, tau e neuro degeneração e imunológicos. Embora os biomarcadores possam auxiliar no diagnóstico em ambientes clínicos, a correlação com sinais e sintomas clínicos é essencial para chegar a um diagnóstico preciso. |
| GRAFF RADFORD et al., 2021 | Revisar características clínicas da doença de Alzheimer (DA) atípica e cenários comuns relacionados ao diagnóstico tardio; avanços em biomarcadores e neuropatologia quantitativa; aspectos-chave de abordagens de tratamento individualizadas; e oportunidades únicas fornecidas por fenótipos atípicos para entender melhor a DA. | Revisão integrativa. | A pesquisa sobre doença de Alzheimer atípica revelou heterogeneidade neuropatológica anteriormente não reconhecida em todo o espectro da DA. Estudos de neuroimagem, genética, biomarcadores e ciências básicas estão fornecendo insights importantes sobre os fatores que podem impulsionar a vulnerabilidade seletiva de diferentes redes cerebrais | O uso crescente de biomarcadores de DA na prática clínica e o maior reconhecimento de fenótipos diversos podem garantir diagnóstico precoce, tratamento oportuno e suporte apropriado. A DA atípica se sobrepõe à DA de início precoce, e há um foco crescente em garantir recursos e suporte apropriados para esses indivíduos. |
| KHAN et al., 2020 | O objetivo é dar uma visão sobre o status atual do diagnóstico e as direções futuras para superar as limitações associadas à inteligência artificial. | Compilado de hipóteses existentes para explicar a causa da doença, destacando a terapia genética, a imunoterapia, os peptidomiméticos, os quelantes de metais, os probióticos e os pontos quânticos como avanços nas estratégias existentes para controlar o Alzheimer. | A única maneira conclusiva de diagnosticar Alzheimer é realizar autópsia do tecido cerebral do paciente e verificar se o sujeito tinha Alzheimer ou qualquer outra forma de demência. No entanto, devido à inviabilidade de tais métodos, para diagnosticar e concluir as condições, os médicos usam testes que examinam a capacidade mental do paciente. | Biomarcadores, imagens cerebrais e teranóstica, juntamente com inteligência artificial, são considerados o futuro do tratamento do Alzheimer. |
Segundo o estudo de Dubois et al.1, a doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, sendo responsável por cerca de dois terços de todos os casos globalmente. Em todo o mundo, estima-se que 41 milhões de indivíduos com demência permaneçam sem diagnóstico, com aproximadamente 25% de todos os casos de demência clinicamente identificados. Uma doença neurodegenerativa com vários subtipos patobiológicos e apresentações clínicas, a DA é definida por alterações neuropatológicas, incluindo placas beta-amiloides (Aβ) compostas de Aβ agregado e emaranhados neurofibrilares contendo proteínas tau agregadas. Essas alterações neuropatológicas estão associadas à perda de sinapses e neurônios, bem como deficiências de transmissores, neuroinflamação e astrogliose reativa, que, em última análise, levam ao comprometimento cognitivo.
Graff-radford et al.2, apresenta o não conhecimento da demência DA em pacientes mais jovens com sintomas não amnésicos ou sem perda de volume hipocampal “típica”. Em uma coorte neuropatologicamente confirmada de DA de início jovem, 53% com apresentações atípicas foram diagnosticadas incorretamente, em comparação com 4% dos pacientes com sintomas típicos. Dada a idade mais jovem e os sintomas incomuns, os pacientes com DA não amnésica podem ter seus sintomas atribuídos a estresses da vida ou a doenças psiquiátricas de início recente. Biomarcadores permitem a detecção aprimorada de fenótipos não amnésicos in vivo. Estudos recentes, além de descobertas emergentes de subtipos de DA neuropatologicamente definidos, fornecem insights sobre a patogênese da DA típica e atípica, incluindo vulnerabilidade regional e oportunidades para diagnóstico precoce.
Através da revisão de Khan et al.3, podemos analisar o diagnóstico de DA atual, que depende principalmente da tomografia por emissão de pósitrons (PET) de moléculas traçadoras e da análise de proteínas do líquido cefalorraquidiano (LCR). A tau 181 fosforilada (P-tau181) pode ser usada como um biomarcador confirmatório e prognóstico para o diagnóstico de DA. Ela é depositada no cérebro e secretada no LCR, que atravessa a barreira hematoencefálica para entrar no sangue, onde pode ser usada como um biomarcador para DA. Recentemente, a precisão do diagnóstico aumentou com uma tomografia por emissão de pósitrons especializada, que exibe 100% de especificidade e 96% de sensibilidade na DA, bem como em pacientes com a condição mais branda. Florbetapir, florbetaben e flutemetamol são usados como ligantes de PET para diagnóstico, mas não são amplamente usados devido ao seu alto custo. O exame do LCR para conteúdo de proteína p-tau, Aβ42 e tau total é menos custoso. Este método tem uma precisão de 85- 90% no diagnóstico de DA, mas necessita de longa duração para obtenção de resultados devido ao método invasivo (punção lombar) e à escassez de instalações laboratoriais envolvidas na análise de fluidos. No entanto, tanto a imagem PET quanto a análise do LCR apresentam precisão semelhante e sugerem que o teste ideal para o diagnóstico dependerá da preferência do paciente/provedor, custo e disponibilidade de instalações. A varredura PET e a análise do LCR revelaram que as alterações patológicas são iniciadas duas décadas antes do aparecimento dos sintomas.
Padala e Newhouse4 a partir da revisão feita, concluíram que os biomarcadores precisam atender a certas qualificações para serem viáveis para uso. Embora não possam atuar como substitutos para resultados clínicos, pois os sintomas de apresentação clínica são necessários para o diagnóstico, eles podem ajudar a identificar a doença subjacente e agilizar o processo. Os biomarcadores devem ser capazes de prever com precisão a DA e seu prognóstico em cada paciente. Acessibilidade é outro fator-chave ao avaliar biomarcadores. Acessibilidade inclui custo, sobrecarga de tempo e extensão da invasividade. Os biomarcadores devem ter boa sensibilidade e especificidade. A sensibilidade do biomarcador ajudará na diferenciação da patologia da DA de pacientes cognitivamente normais. No entanto, à medida que a sensibilidade aumenta, a precisão dos resultados pode aumentar, levando a mais falsos positivos. A especificidade dos biomarcadores deve ajudar a distinguir a DA de outros tipos de demência para ter um diagnóstico mais preciso. A sensibilidade e a especificidade de um teste variam em direções opostas ao alterar o limite; por exemplo, a sensibilidade de um teste pode ser aumentada diminuindo o limiar, mas a especificidade reduz por sua vez. Como tal, é importante encontrar um equilíbrio ideal entre os dois. A maioria dos ensaios de biomarcadores passa por análises de curva Receiver Operating Characteristics (ROC) para determinar o corte ideal para um teste.
Segundo Mandal et al.5, em indivíduos saudáveis, tanto GSH (plasma) quanto ferro (soro) na mesma população já são investigados. Na próxima etapa, para fins de validação clínica, é fundamental medir os níveis de GSH (plasma) e ferro (soro) concomitantemente de diferentes tipos de pacientes (MCI, DA e doença de Parkinson) em comparação com indivíduos da mesma idade sem queixas associadas à memória e ao movimento. Isso requer validação clínica urgente dos achados laboratoriais em ambientes comunitários com indivíduos extensivamente trabalhados para exames neuropsicológicos e exames de sangue. Isso ajudará imensamente no desenvolvimento da faixa de corte dos níveis de GSH (plasma) e ferro (soro) no sangue como biomarcadores para detectar DA precoce em clínicas.
CONCLUSÃO
A presente revisão destaca a importância do diagnóstico precoce da Doença de Alzheimer e como a utilização dos biomarcadores sanguíneos como a beta-amiloide e a proteína tau oferecem uma abordagem menos invasiva e muito promissora se comparados com a análise do líquido cefalorraquidiano e os exames de imagem que são os métodos tradicionais. Os biomarcadores podem colaborar significativamente com a capacidade de diagnosticar a doença nos estágios iniciais, possibilitando a implementação de terapias que melhorem a qualidade de vida dos pacientes retardando o avanço da doença. Em conclusão, os biomarcadores sanguíneos possuem um enorme potencial de transformar o diagnóstico da Doença de Alzheimer, oferecendo uma alternativa valiosa aos métodos invasivos tradicionais e contribuindo para a detecção precoce da doença.
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1Acadêmico de Medicina. Centro Universitário Uninorte, AC, Brasil. *Autor correspondente: dr.joaovitormf@gmail.com
2Acadêmica de Medicina. Centro Universitário Uninorte, AC, Brasil
Autor correspondente: dr.joaovitormf@gmail.com