EFFECTS OF THE USE OF KETAMINE IN PATIENTS WITH TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION: A LITERATURE REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10932033
Rita Hara Leite Pereira¹; Ana Beatriz Araújo Cartaxo Lacerda²; Franscisco Expedito Ramos Aguiar Sobrinho³; Iago Thailan Dias dos Santos4; Kivia Iane Miranda Souza5; Lara Hortência Barbosa de Brito6; Lívia Caroline Lopes Almeida7; Maria Mariana Alexandre Botelho de Oliveira8; Rafaella Vilela Monteiro9, Zilda Alves Macêdo Neta10
Resumo
Introdução: o transtorno depressivo resistente ao tratamento está incluído no universo dos transtornos depressivos maiores, de modo que a sua definição não é absolutamente consensual, sendo razoável de acordo com a literatura considerar que a falha terapêutica após duas tentativas de tratamento com drogas de primeira linha em doses otimizadas define esse transtorno como resistente ao tratamento. Nesse contexto, deve-se ter o cuidado de excluir aqueles pacientes não aderentes ao tratamento, em uso de doses subótimas ou que descontinuaram o tratamento em virtude de eventos adversos intoleráveis. No campo do tratamento farmacológico, surge como opção uma droga tradicionalmente com ação anestésica, mas que em baixas doses é capaz de produzir efeitos antidepressivos: a cetamina. Sugere-se que esse efeito tenha relação com o antagonismo do glutamato/aspartato, na medida em que esse antagonismo pode bloquear a hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, frequentemente hiperativo nos transtornos depressivos maiores. Objetivo: avaliar a eficácia da cetamina no tratamento da depressão resistente ao tratamento. Metodologia: de início, trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura acerca dos efeitos do uso da cetamina em pacientes com transtorno depressivo resistente a tratamento. Para a construção desta revisão, foi utilizada a seguinte estrutura metodológica, descrita em passos cronologicamente ordenados: definição da pergunta de pesquisa; escolha da fonte de dados; pesquisa na base de dados; avaliação das referências encontradas por título e resumo; avaliação dos artigos selecionados por texto completo; inclusão dos estudos na revisão; relato dos estudos incluídos. Resultados: a gravidade da depressão e a tendência suicida diminuíram na fase de tratamento agudo e essas mudanças persistiram durante a fase de terapia de manutenção. A remissão completa dos sintomas suicidas persistiu por 3 dias após uma única infusão de ketamina, e o efeito antissuicida relacionado à ketamina persistiu por 1 semana. Conclusão: em suma, depreende-se do estudo realizado que a cetamina, em doses entre 0,5mg/kg e 1mg/kg, na frequência de 1 a 3 vezes por semana, é eficiente na indução de melhora clínica nos pacientes com depressão resistente ao tratamento, independente da idade do paciente. Além disso, observou-se que pacientes que não apresentavam resposta terapêutica às primeiras aplicações tinham menor chance de remissão após aplicações subsequentes, de modo que a chance de resposta parece incluir variáveis individuais não completamente compreendidas.
Palavras-chave: cetamina; transtorno depressivo resistente a tratamento
Abstract
Introduction: Treatment-resistant depression is included in the universe of major depressive disorders, so its definition is not absolutely consensual, being reasonable according to the literature to consider that therapeutic failure after two attempts of treatment with first-line drugs at optimized doses defines this disorder as treatment-resistant. In this context, care must be taken to exclude those patients who are non-adherent to treatment, using suboptimal doses, or who have discontinued treatment due to intolerable adverse events. In the field of pharmacological treatment, an option emerges as a traditionally anesthetic drug but capable of producing antidepressant effects at low doses: ketamine. It is suggested that this effect is related to the antagonism of glutamate/aspartate, as this antagonism can block the hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which is often hyperactive in major depressive disorders. Objective: To evaluate the efficacy of ketamine in the treatment of treatment-resistant depression. Methodology: Initially, a literature review was conducted on the effects of ketamine use in patients with treatment-resistant depression. For the construction of this review, the following methodological structure was used, described in chronologically ordered steps: definition of the research question; choice of data source; database search; evaluation of references found by title and abstract; evaluation of selected articles by full text; inclusion of studies in the review; reporting of included studies. Results: The severity of depression and suicidal tendencies decreased during the acute treatment phase, and these changes persisted during the maintenance therapy phase. Complete remission of suicidal symptoms persisted for 3 days after a single ketamine infusion, and the anti-suicidal effect related to ketamine persisted for 1 week. Conclusion: In summary, it is inferred from the study that ketamine, at doses between 0.5 mg/kg and 1 mg/kg, administered 1 to 3 times per week, is effective in inducing clinical improvement in patients with treatment-resistant depression, regardless of patient age. Additionally, it was observed that patients who did not respond therapeutically to the initial applications had a lower chance of remission after subsequent applications, indicating that the chance of response seems to include incompletely understood individual variables.
Keywords: ketamine; treatment-resistant depression
1. Introdução
O transtorno depressivo resistente ao tratamento está incluído no universo dos transtornos depressivos maiores, de modo que a sua definição não é absolutamente consensual, sendo razoável de acordo com a literatura considerar que a falha terapêutica após duas tentativas de tratamento com drogas de primeira linha em doses otimizadas define esse transtorno como resistente ao tratamento. Nesse contexto, deve-se ter o cuidado de excluir aqueles pacientes não aderentes ao tratamento, em uso de doses subótimas ou que descontinuaram o tratamento em virtude de eventos adversos intoleráveis. Tendo realizado o diagnóstico de depressão resistente ao tratamento, as opções terapêuticas convencionais incluem classicamente a eletroconvulsoterapia, a estimulação magnética transcraniana e outras terapias biofísicas (VOINESKOS et al, 2020).
No campo do tratamento farmacológico, surge como opção uma droga tradicionalmente com ação anestésica, mas que em baixas doses é capaz de produzir efeitos antidepressivos: a cetamina. Sugere-se que esse efeito tenha relação com o antagonismo do glutamato/aspartato, na medida em que esse antagonismo pode bloquear a hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, frequentemente hiperativo nos transtornos depressivos maiores. Esse bloqueio reduz a síntese de cortisol e impede a desregulação crônica de neurotransmissores relacionados ao afeto e cognição. É citada também uma relação nos receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico (AMPA), de modo que o exato mecanismo que explica o efeito da cetamina na depressão não é totalmente elucidado (ZANOS et al, 2018).
Nesse cenário, esta revisão de literatura objetiva avaliar os efeitos do uso da cetamina em pacientes com depressão resistente ao tratamento, com vistas à ampliação do arsenal terapêutico e do conhecimento científico acerca da melhor terapêutica para essa patologia.
2. Metodologia
2.1 Protocolo e Registro
De início, trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura acerca dos efeitos do uso da cetamina em pacientes com transtorno depressivo resistente a tratamento. Para a construção desta revisão, foi utilizada a seguinte estrutura metodológica, descrita em passos cronologicamente ordenados: definição da pergunta de pesquisa; escolha da fonte de dados; pesquisa na base de dados; avaliação das referências encontradas por título e resumo; avaliação dos artigos selecionados por texto completo; inclusão dos estudos na revisão; relato dos estudos incluídos.
2.2 Pesquisa na base de dados
Quanto à fonte de dados, foi escolhida a plataforma Pubmed/MEDLINE. A pesquisa na base de dados foi realizada no dia 14 de março de 2024, com os descritores “Ketamina” e “Transtorno Depressivo Resistente a Tratamento”. Além disso, excluiu-se artigos publicados antes de 2014, de modo que apenas estudos dos 10 últimos anos foram incluídos nesta revisão. Nesse contexto, a pesquisa foi realizada da seguinte forma:
(mh:(“Ketamina”) AND mh:(“Transtorno Depressivo Resistente a Tratamento”)) AND (year_cluster:[2014 TO 2024])
2.3 Critérios de seleção
Inicialmente, foram excluídos estudos experimentais em animais e artigos não relacionados à pergunta de pesquisa. Os estudos elegíveis foram avaliados por título e resumo, de modo que cada artigo foi visto por pelo menos dois autores. Em seguida, os estudos que permaneciam elegíveis foram avaliados por texto completo, de maneira que os artigos sem texto completo identificável foram excluídos nesse momento. A decisão de inclusão dos artigos nesta revisão baseou-se na análise especialmente de dois parâmetros: metodologia e risco de viés.
2.4 Sumarização dos resultados
Quanto à sumarização dos resultados, foi construída uma tabela acerca dos estudos que cumpriram os critérios de inclusão, com foco no título, ano de publicação, metodologia e resultados.
3. Resultados e Discussão
Quadro 1: Resultados
| Título do Artigo | Ano de Publicação | Metodologia | Resultados |
| Ketamine in multiple treatment-resistant depressed inpatients: A naturalistic cohort study. | 2024 | Observacional, retrospectivo, sem intervenção ou controle | A gravidade da depressão e a tendência suicida diminuíram na fase de tratamento agudo e essas mudanças persistiram durante a fase de terapia de manutenção. Um total de 28,9% dos pacientes atendeu aos critérios de resposta, e 15% atendeu aos critérios de remissão. A resposta inicial ao tratamento foi altamente preditiva do resultado no final da fase de tratamento agudo. Nenhum dos efeitos colaterais relatados exigiu intervenção médica. A administração intravenosa de ketamina em alta dose (0,75-1 mg/kg) resultou nos efeitos clínicos mais pronunciados. |
| Ketamine for treatment-resistant major depressive disorder: Double-blind active-controlled crossover study. | 2024 | Ensaio clínico cruzado randomizado, duplo-cego, controlado | Dentro de 1 hora da administração da cetamina, os pacientes relataram redução nas classificações de depressão e ansiedade, que persistiram por até 7 dias. Foi observado um perfil de dose-resposta para cetamina em relação aos efeitos dissociativos, eventos adversos e mudanças na pressão sanguínea; no entanto, as mudanças nas classificações de humor foram amplamente semelhantes para ambas as doses de ketamina. No geral, 14/25 pacientes (56%) foram respondedores (redução de ≥50% em 24 horas em comparação com a linha de base) para qualquer uma das doses de cetamina na Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), e 18/25 (72%) foram respondedores para a escala de ansiedade do HADS. Após a administração de fentanil, apenas 1/25 (HADS-depressão) e 3/25 (HADS-ansiedade) foram respondedores. |
| Clinical outcomes in the biomarkers of ketamine (Bio-K) study of open-label IV ketamine for refractory depression. | 2024 | Ensaio clínico multicêntrico | A consistência dos resultados em 4 locais clínicos e em vários instrumentos sugere uma alta eficácia aguda e segurança da ketamina intravenosa para episódios depressivos graves. A duração da infusão não alterou os resultados. Significativamente, 40% dos não respondedores após uma única infusão alcançaram remissão posteriormente, enquanto apenas 20% dos não respondedores após 2 infusões alcançaram remissão, sugerindo que uma resposta precoce é indicativa de remissão eventual. |
| Efficacy and safety of a 4-week course of repeated subcutaneous ketamine injections for treatment-resistant depression (KADS study): randomized double-blind active-controlled trial. | 2023 | Ensaio clínico multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado | A análise final (aqueles que receberam pelo menos um tratamento) incluiu 68 no grupo 1 (dose fixa) e 106 no grupo 2 (dose flexível). A ketamina foi mais eficaz do que o midazolam no grupo 2 (taxa de remissão de 19,6% vs. 2,0%; OR = 12,1, IC 95% 2,1-69,2, P = 0,005), mas não foi diferente no grupo 1 (taxa de remissão de 6,3% vs. 8,8%; OR = 1,3, IC 95% 0,2-8,2, P = 0,76). |
| Baseline cognitive function predicts full remission of suicidal symptoms among patients with treatment-resistant depression and strong suicidal ideation after low-dose ketamine infusion. | 2023 | Ensaio clínico | A remissão completa dos sintomas suicidas persistiu por 3 dias após uma única infusão de ketamina, e o efeito antissuicida relacionado à ketamina persistiu por 1 semana. Um menor comprometimento cognitivo no início do estudo (indicado por uma maior taxa de respostas corretas em uma tarefa de memória de trabalho) foi associado ao efeito antissuicida rápido e sustentado da cetamina em baixa dose em pacientes com transtorno depressivo resistente a tratamento e forte ideação suicida. |
| Real-world effectiveness of repeated intravenous ketamine infusions for treatment-resistant depression in transitional age youth. | 2023 | Estudo observacional retrospectivo | Foi observado um efeito principal significativo das infusões na redução dos escores totais do QIDS-SR16 (p < 0,001), QIDS-SR16 SI (p < 0,001) e GAD-7 (p < 0,001) no grupo de pacientes de 18-25 anos (TAY), com tamanhos de efeito moderados, indicativos de melhorias clinicamente significativas na depressão, ansiedade e ideação suicida. Não houve diferenças significativas entre os grupos TAY e GA (adultos de 30-60 anos) nessas medidas ao longo do tempo, sugerindo melhorias comparáveis em ambos os grupos. Os resultados de segurança e tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos, com apenas efeitos adversos leves e transitórios observados. |
A depressão resistente ao tratamento pode ser definida como a resposta inadequada ao tratamento depressivo com doses e duração adequadas, ou ainda como a falha terapêutica de dois ou mais tratamentos de primeira linha. Nesse contexto, um conhecido anestésico mostrou ter efeitos antidepressivos, presumivelmente relacionados à sua ação como antagonista de glutamato. Isso ocorre porque o glutamato é o neurotransmissor responsável pela conexão entre o córtex pré-frontal e a amígdala, circuito responsável pela ativação de respostas fisiológicas à ansiedade. Além disso, o antagonismo de glutamato mostrou-se capaz de bloquear a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), o que é fundamental na depressão na medida em que os transtornos depressivos maiores frequentemente cursam com hiperatividade do eixo HPA.
Quanto aos achados clínicos, inicialmente observa-se que a cetamina foi eficiente na redução dos sintomas da depressão resistente ao tratamento, mensurados por escalas internacionalmente preconizadas, a exemplo da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS). O efeito de uma única dose persistiu por até 7 dias e os eventos adversos identificados, em geral, foram leves e autolimitados. Foi observado também que pacientes não respondedores às primeiras doses tinham chances progressivamente menores de serem respondedores a doses subsequentes, o que indica um componente individual ainda incompreendido definindo a chance de resposta. Um desses componentes pode ser a função cognitiva, na medida em que encontrou-se na literatura evidência de que, quanto menor o comprometimento cognitivo, maior a redução induzida pela cetamina na ideação suicida em pacientes com transtorno depressivo resistente ao tratamento.
O percentual de pacientes que atingiu critérios de resposta terapêutica variou de 6,3% a 56% nos ensaios clínicos avaliados, o que pode ser justificado pelas diferenças entre as populações estudadas e doses utilizadas. Nesse contexto, comparativamente a doses fixas, a cetamina em doses flexíveis (com aumentos graduais) mostrou-se três vezes mais capaz de produzir remissão, tendo alcançado remissão em 19,6% dos casos. Isso pode indicar uma relação dose-dependente no que diz respeito ao efeito terapêutico da cetamina, mas essa realidade não foi consensual entre os artigos revisados.
Na análise por idade, diferenciando pacientes entre 18-25 anos daqueles entre 30 e 60 anos, não houve diferença estatisticamente significativa, de modo que ambos os grupos reduziram os sintomas depressivos e a ideação suicida. Isso permite concluir que a cetamina tem efeitos igualmente relevantes independente da faixa etária.
Quanto ao efeito da cetamina em comparação com um benzodiazepínico (midazolam), observou-se eficácia similar quando a cetamina foi mantida na dose de 0,5mg/kg. Apesar desse achado inicial, notou-se uma taxa de remissão maior da cetamina (19,2% vs 2%) quando a dose utilizada aumentou gradualmente de 0,5mg/kg até 0,9mg/kg, o que indica que uma dose maior pode ser mais eficaz na indução de remissão no transtorno depressivo resistente ao tratamento. Esse achado não foi consistente entre os estudos, na medida em que outros estudos identificaram resposta semelhante independente da dose, desde que entre 0,5mg/kg e 1mg/kg.
4. Conclusão
Em suma, depreende-se do estudo realizado que a cetamina, em doses entre 0,5mg/kg e 1mg/kg, na frequência de 1 a 3 vezes por semana, é eficiente na indução de melhora clínica nos pacientes com depressão resistente ao tratamento, independente da idade do paciente. Além disso, observou-se que pacientes que não apresentavam resposta terapêutica às primeiras aplicações tinham menor chance de remissão após aplicações subsequentes, de modo que a chance de resposta parece incluir variáveis individuais não completamente compreendidas, mas entre os quais pode-se mencionar o estado cognitivo. Apesar dos achados elucidativos, é fundamental a realização de ensaios clínicos com maior número de pacientes, seguimento mais longo, divisão em subgrupos com doses diferentes e avaliação de possíveis biomarcadores que influenciam a chance de resposta, com vistas à compreensão completa do assunto.
5. Referências
CHISAMORE, Noah et al. Real-world effectiveness of repeated intravenous ketamine infusions for treatment-resistant depression in transitional age youth. Journal of Psychopharmacology, v. 37, n. 8, p. 775-783, 2023.
GLUE, Paul et al. Ketamine for treatment-resistant major depressive disorder: Double-blind active-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology, p. 02698811241227026, 2024.
LIN, Wei-Chen et al. Baseline cognitive function predicts full remission of suicidal symptoms among patients with treatment-resistant depression and strong suicidal ideation after low-dose ketamine infusion. Journal of Psychopharmacology, v. 37, n. 8, p. 795-801, 2023.
LOO, Colleen et al. Efficacy and safety of a 4-week course of repeated subcutaneous ketamine injections for treatment-resistant depression (KADS study): randomised double-blind active-controlled trial. The British Journal of Psychiatry, v. 223, n. 6, p. 533-541, 2023.
PARIKH, Sagar V. et al. Clinical outcomes in the biomarkers of ketamine (Bio-K) study of open-label IV ketamine for refractory depression. Journal of Affective Disorders, v. 348, p. 143-151, 2024.
VESTRING, Stefan et al. Ketamine in multiple treatment-resistant depressed inpatients: A naturalistic cohort study. Journal of Affective Disorders, v. 350, p. 895-899, 2024.
VOINESKOS, Daphne; DASKALAKIS, Zafiris J.; BLUMBERGER, Daniel M. Management of treatment-resistant depression: challenges and strategies. Neuropsychiatric disease and treatment, p. 221-234, 2020.
ZANOS, Panos; GOULD, TD5999402. Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Molecular psychiatry, v. 23, n. 4, p. 801-811, 2018.
¹Graduanda em medicina pelo Instituto de Educação Médica (IDOMED) — Juazeiro (BA); hara_leite@hotmail.com
²Graduanda em medicina pelo Instituto de Educação Médica (IDOMED) — Juazeiro (BA); bibi.cartaxo@hotmail.com
³Graduando em medicina pela Universidade de Pernambuco (UPE); francisco.aguiar@upe.br
4Graduando em medicina pelo Instituto de Educação Médica (IDOMED) — Juazeiro (BA); iagothailan23@hotmail.com
5Graduanda em medicina pelo Instituto de Educação Médica (IDOMED) — Juazeiro (BA); kiviaiane17@gmail.com
6Graduanda em medicina pelo Instituto de Educação Médica (IDOMED) — Juazeiro (BA); larahortencia6315@gmail.com
7Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU); livialopesa@hotmail.com
8Graduanda em medicina pelo Instituto de Educação Médica (IDOMED) — Juazeiro (BA); leticiaprazeres@hotmail.com
9Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU); mariana.botellho18@gmail.com
10Graduanda em medicina pelo Centro Universitário Maurício de Nassau (UNINASSAU); rafaellavilela@hotmail.com