REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10293212
Henrique Gontijo Tavares1
Victor Castro Carneiro2
Laís Moreira Borges Araujo3
Natália de Fátima Gonçalves Amâncio4
RESUMO
A Doença de Parkinson (DP) é um transtorno neurodegenerativo progressivo pela perda seletiva de neurônios dopaminérgicos que estão localizados na região compacta da substância negra. Além disso, é uma patologia idiopática e possui relações com o aumento da neuroinflamação ao envelhecimento. Os principais achados clínicos da doença são: rigidez, acinesia, instabilidade postural, tremor e distúrbio comportamental do sono REM (DCR). O diagnóstico é mediado por um neurocirurgião tanto de maneira clínica, quanto de forma laboratorial, com exames para complementar a consulta. O medicamento levodopa (L-DOPA) é o mais utilizado para o tratamento da DP, ele age aumentando o nível do neurotransmissor de dopamina no cérebro, outra opção medicamentosa são os neuroprotetores e inibidores da monoamino oxidase (IMAO), entretanto, alguns pacientes relatam efeitos colaterais, como insônia e discinesias. Nas fases intermediárias e mais avançadas da DP, existe um aumento na expressão de receptores canabinoides, dito isso, os fitocanabinóides, como o canabidiol (CBD), são compostos ativos da Cannabis sativa L., que, além de não possuirem efeitos psicoativos, diferentemente do Δ9 – tetrahidrocanabidiol (THC), eles possuem efeitos farmacológicos, sendo assim, é medicamente mais promissor que o THC. Considerando isso, este artigo é uma revisão sistemática da literatura, com a finalidade de responder às seguintes questões: “Quais os benefícios do canabidiol para o tratamento de pacientes com Parkinson?”. Dessa maneira, o objetivo foi investigar a produção científica publicada entre os anos de 2014 e 2022, sobre essa abordagem terapêutica. A busca bibliográfica foi realizada nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scientif Eletronic Library Online (SciELO), National Library of Medicine (PubMed), EbscoHost e Google Schoolar. Com osdescritoresParkinson, DP, Canabidiol, CBD e Fitocanabinoides, nos idiomas português e inglês. Foram encontrados 35 artigos, dos quais 20 se encontraram nos critérios preestabelecidos. Os resultados dos estudos sugeriram que o CBD tem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, capacidade de diminuir a neurodegeneração, atenuou a ansiedade induzida experimentalmente, indicou aumento da satisfação do sono e melhora da qualidade de vida dos indivíduos. Contudo, apesar da ascendência de bibliografias que relatam os beneficios citados, mais estudos são necessários para verificar a interação do CBD com as drogas atuais do tratamento à DP e seu efeito prolongado, para que sua eficácia seja suficientemente elucidada.
Palavras-chave: Canabidiol, CBD, Parkinson
INTRODUÇÃO
É sabido que a DP é de origem idiopática, entretanto, alguns fatores ambientais e genéticos, podem interagir resultando em neuroinflamação, excitotoxicidade e aumento do stress oxidativo, o que pode contribuir para o desenvolvimento da doença (POÇAS, 2017; SOUZA et.al., 2011 apud EGEA, 2020). A fisiopatologia da DP envolve uma perda progressiva de neurônios contendo dopamina dos gânglios da base, especificamente na região pars compacta da substância negra (CRIPPA, et al. 2019).
Portanto é lícito postular a diminuição dopaminérgica ao indivíduo. Os neurônios dopaminérgicos estão relacionados com a síntese de dopamina pelo aminoácido precursor tirosina, que, após ser convertido em L-dopa, reação mediada pela tirosina hidroxilase, é, por fim, convertida em dopamina por meio da ação da L- aminoácido aromático descarboxilase. Assim, é relevante abordar que ela está envolvida em processos de controle motor, cognição, prazer, humor, compensação, algumas funções endócrinas e pode ser precursora de outros neurotransmissores, como a noradrenalina e a adrenalina (LOPES, 2019). Assim, fica evidente que uma diminuição desse neurotransmissor está relacionada com alguns achados clínicos da DP.
As características cardinais da DP que podem ser agrupadas em sintomas motores: tremor em repouso, rigidez, acinesia (ou bradicinesia) e instabilidade postural e sintomas não motores: distúrbios do sono, déficits cognitivos e distúrbios psiquiátricos, como psicose, depressão e ansiedade. Devido aos diversos perfis e estilos de vida dos acometidos pela DP, essas deficiências devem ser avaliadas no contexto das necessidades e objetivos de cada paciente (CRIPPA, et al. 2019).
O Diagnóstico da DP é mediado por um neurocirurgião. Geralmente, o profissional irá realizar a entrevista com o paciente que possui a doença de Parkinson, avaliando o histórico dos sintomas e familiares. Para obter uma visão mais assertiva do caso, exames neurológicos que analisam o neurotransmissor dopamina, poderão ser solicitados, dentre eles: exame Ultrassonografia da substância negra, exame PET Scan (tomografia por emissão de pósitrons com fluorodopa) e exame SPECT (tomografia computadorizada com emissão de fóton único). (RODRIGUES, 2022).
O medicamento L-DOPA é, atualmente, o principal medicamento para tratamento da doença de Parkinson, pois aumenta os níveis do neurotransmissor dopamina no cérebro. Outras opções de medicamentos para o retardo do Parkinson são: neuroprotetores e inibidores da IMAO. Ademais, ainda que pouco, a cirurgia, neste caso com eletrodos (Deep Brain Stimulation (DBS), também é utilizada para tratamento da doença de Parkinson. No entanto, é uma opção apenas quando o paciente não responde bem aos tratamentos mencionados acima. Assim como quando os sintomas são extremamente incapacitantes. A cirurgia possui riscos de infecções e hemorragia (RODRIGUES, 2022).
Nesse contexto, é importante mencionar que áreas cerebrais envolvidas no processamento e execução de movimentos corporais, como, por exemplo, os gânglios da base, possuem grandes concentrações de receptores canabinóides (CB1 e CB2) e compostos endocanabinóides (N-aracdonoil etanolamina ou anandamida, e 2aracdonoil glicerol ou 2-AG). Estudos vêm demonstrando que durante a evolução da DP o sistema endocanabinóide passa por alterações neuroquímicas, nas fases iniciais da doença ocorre a redução na disponibilidade de receptores CB1, e nas fases intermediárias e mais avançadas há um aumento da expressão dos receptores CB1 e CB2 e de endocanabinóides, o que demonstra um possível uso terapêutico dos fitocanabinóides como o canabidiol no tratamento desta doença (SANTOS et.al., 2019 apud EGEA 2020).
Os fitocanabinóides são os compostos ativos da Cannabis sativa L., sendo o composto mais abundante o THC, que possui efeitos farmacológicos psicoativos, enquanto o canabidiol (CBD), seu segundo composto mais abundante, possui efeitos farmacológicos psicoativos/não psicotrópicos. efeitos e é medicamente mais promissor que o THC (IBEAS et al., 2015). Sendo assim, o CBD tem sido empregado em estudos para o tratamento de Parkinson.
A Escala Unificada de Avaliação da DP (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS) é amplamente utilizada para monitorar a progressão da doença e a eficácia do tratamento medicamentos. Essa escala avalia os sinais, sintomas e determinadas atividades dos pacientes por meio do autorelato e da observação clínica. É composta por 42 itens, divididos em quatro partes: atividade mental, comportamento e humor; atividades de vida diária (AVDs); exploração motora e complicações da terapia medicamentosa. A pontuação em cada item varia de 0 a 4, sendo que o valor máximo indica maior comprometimento pela doença e o mínimo, normalidade. Os 14 itens da seção de exploração motora (cuja numeração vai de 18 a 31) foram baseados na versão original da escala Columbia (GOULAR et al., 2005).
Ademais, o Questionário de DP (PDQ-39) é auto-administrável, cuja perspectiva é focalizada a qualidade de vida. São 39 itens divididos em oito categorias: mobilidade (10 itens); atividades da vida diária (6 itens); bem-estar emocional (6 itens); estigma, que avalia várias dificuldades sociais em torno da D P (4 itens); apoio social, que avalia a percepção do apoio recebido nas relações sociais (3 itens); cognição (4 itens); comunicação (3 itens) e desconforto corporal (3 itens). A pontuação varia de 0 (nenhum problema) até 100 (máximo nível de problema), ou seja, uma baixa pontuação indica a percepção de melhor estado de saúde (GOULAR et al., 2005).
Nesse contexto, a finalidade dessa literatura é fazer uma revisão narrativa sobre os benefícios do canabidiol na DP, visto que essa patologia é neurodegenerativa e está aumentando em prevalência a cada ano, decorrente da transição epidemiológica que se relaciona diretamente com a evolução da idade na população.
METODOLOGIA
O corrente estudo trata-se de uma revisão exploratória integrativa de literatura sobre o uso do CBD em pesquisas clínicas e pré-clínicas na terapêutica à DP. A revisão integrativa foi realizada em seis etapas: 1) identificação do tema e seleção da questão norteadora da pesquisa; 2) estabelecimento de critérios para inclusão e exclusão de estudos e busca na literatura; 3) definição das informações a serem extraídas dos estudos selecionados; 4) categorização dos estudos; 5) avaliação dos estudos incluídos na revisão integrativa e interpretação e 6) apresentação da revisão.
Na etapa inicial, para definição da questão de pesquisa utilizou-se da estratégia PICO (Acrômio para Patient, Intervention, Comparation e Outcome). Assim, definiu-se a seguinte questão central que orientou o estudo: “Quais os benefícios do uso de canabidiol em pacientes com doença de Parkinson?” Nela, observa-se o P: Pacientes com doença de Parkinson; I: Uso de canabidiol ; C; O: benefícios do canabidiol.
Para responder a esta pergunta, foi realizada a busca de artigos envolvendo o desfecho pretendido utilizando as terminologias cadastradas nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCs) criados pela Biblioteca Virtual em Saúde desenvolvido a partir do Medical Subject Headings da U.S. National Library of Medcine, que permite o uso da terminologia comum em português, inglês e espanhol. Os descritores utilizados foram: Parkinson, DP, Canabidiol, CBD e Fitocanabinoides. Para o cruzamento das palavras chaves utilizou-se os operadores booleanos “and”, “or” “not”.
Realizou-se um levantamento bibliográfico por meio de buscas eletrônicas nas seguintes bases de dados: : Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scientif Eletronic Library Online (SciELO), National Library of Medicine (PubMed), EbscoHost e Google Schoolar.
A busca foi realizada entre os meses agosto, setembro e outubro de 2022. Como critérios de inclusão, limitou-se a artigos escritos em português e inglês, publicados nos últimos 8 anos (2014 a 2022), que abordassem o tema pesquisado e que estivem disponíveis eletronicamente em seu formato integral, foram excluídos os artigos que não obedeceram aos critérios de inclusão.
Após a etapa de levantamento das publicações, encontrou 35 artigos, dos quais foram realizado a leitura do título e resumo das publicações considerando o critério de inclusão e exclusão definidos. Em seguida, realizou a leitura na íntegra das publicações, atentando-se novamente aos critérios de inclusão e exclusão, sendo que 15 artigos não foram utilizados devido aos critérios de exclusão. Foram selecionados 20 artigos para análise final e construção da revisão. Posteriormente a seleção dos artigos, realizou um fichamento das obras selecionadas afim de selecionar a coleta e análise dos dados. Os dados coletados foram disponibilizados em um quadro, possibilitando ao leitor a avaliação da aplicabilidade da revisão integrativa elaborada, de forma a atingir o objetivo desse método.
RESULTADOS
A Tabela 1 sintetiza os principais artigos que foram utilizados na presente revisão de literatura, contendo informações relevantes sobre os mesmos, como os autores do estudo, o ano de publicação, o título e os achados relevantes.
Tabela 1 – Visão geral dos estudos incluídos nessa revisão sistemática sobre uso do canabidiol na DP
| Autor e Ano | Título | Achados principais |
| CHAGAS et al., 2014. | Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: An exploratory double-blind trial | Os grupos tratados com placebo e CBD 300 mg/dia tiveram escores totais médios significativamente diferentes no PDQ-39 (p = 0,05). Contudo, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos escores UPDRS, níveis plasmáticos de BDNF ou medidas H1-MRS. |
| CHAGAS et al., 2014. | Cannabidiol can improve complex sleep-related behaviours associated with rapid eye movement sleep behaviour disorder in Parkinson’s disease patients: a case series | Redução dos sintomas altamente sugestivos de RBD na DP. Os quatro pacientes tratados com CBD tiveram resultados imediatos e substanciais e redução persistente na frequência de eventos relacionados ao RBD. Em relação aos sintomas após a descontinuação do medicamento, o complexo RBD teve movimentos retornados com a mesma frequência e intensidade de linha de base após a interrupção do tratamento. |
| BRUCKI et al., 2015. | Cannabinoids in neurology | Há sinais de que o uso de extratos da planta e especialmente de CBD possa ajudar a minimizar sintomas não-motores da DP. |
| NOEL et al., 2017. | Evidence for the use of ‘‘medical marijuana’’ in psychiatric and neurologic disorders | O primeiro estudo randomizado, duplo-cego não teve alterações significativas na escala UPDRS. O segundo estudo randomizado duplo cego: mudança significativamente maior no CBD 300 mg versus placebo (P¼.05) |
| MACCALLUMA; RUSSO. 2018. | Practical considerations in medical cannabis administration and dosing | Dosagens estabelecidas: em psicose (800 mg) e distúrbios convulsivos (2500 mg ou 25-50 mg/kg). Para outras indicações: começa com 5-20 mg por dia de preparações orais divididas BID-TID. nabinóides de latas ácidas administrados por via oral em intervalos prolongados (3 meses) podem ser necessário para alcançar a melhora clínica. É necessária titulação lenta. |
| CRIPPA et al., 2019. | Is cannabidiol the ideal drug to treat non-motor Parkinson’s disease symptoms? | Sete modelos pré-clínicos de DP usando CBD, com seis estudos mostrando um efeito neuroprotetor do CBD. No entanto, os tamanhos das amostras foram pequenos e o tratamento com CBD foi curto (até 6 semanas). |
| SANTOS; HALAAK; CRIPPA. 2019. | O uso do canabidiol (CBD) no tratamento da doença de Parkinson e suas comorbidades | Estudos observacionais e clínicos com uso de maconha fumada, extrato oral de maconha, nabilona (canabinóide sintético) e CBD sugerem que estes canabinóides podem reduzir sintomas motores e não motores da DP. Com poucos efeitos adversos. |
| ELSAID; KLOIBER; LE FOLL. 2019 | Effects of cannabidiol (CBD) in neuropsychiatric disorders: A review of pre-clinical and clinical findings | Pacientes com DP relataram melhorias no sono e melhor qualidade de vida com CBD. |
| CAMARGO FILHO et al., 2019. | Canabinoid as a new therapeutic option in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases: a literature review | Os resultados mostraram efeitos terapêuticos promissores do canabidiol e do delta-9-tetrahidrocanabinol nestas doenças, tais como redução de sintomas motores e cognitivos, e ação neuroprotetora. |
| NASCIMENTO et al., 2019. | Cannabidiol increases the nociceptive threshold in a preclinical model of Parkinson’s disease | A indução de 6-hidroxidopamina no parkinsonismo diminui o limiar nociceptivo térmico e mecânico, enquanto o CBD (tratamento agudo e crônico) reduz essa hiperalgesia e alodinia evocadas por 6-hidroxidopamina. Além disso, doses ineficazes de inibidor de FAAH ou receptor TRPV1 antagonista potencializou a antinocicepção evocada pelo CBD enquanto um agonista inverso do CB1 e o receptor CB2 impediram o efeito antinociceptivo do CBD. |
| FERREIRA-JUNIOR et al., 2020. | Biological bases for a possible effect of cannabidiol in Parkinson’s disease | Seis estudos pré-clínicos mostraram efeitos neuroprotetores, enquanto três visaram os efeitos antidiscinéticos do CBD. Esses estudos relataram efeitos terapêuticos do CBD em sintomas não motores. |
| COORAY; GUPTA; SUPHIOGLU, 2020. | Current Aspects of the Endocannabinoid System and Targeted THC and CBD Phytocannabinoids as Potential Therapeutics for Parkinson’s and Alzheimer’s Diseases: a Review | A superexpressão de receptores ECS exerceu neuroproteção contra DP. No entanto, nenhum estudo após os efeitos a longo prazo de administração de CBD foi identificada, os estudo, também, não mostram a cessação permanente da neurodegeneração. |
| PATRICIO et al., 2020. | Cannabidiol as a Therapeutic Target: Evidence of its Neuroprotective and Neuromodulatory Function in Parkinson’s Disease | O canabidiol não tem efeitos psicoativos e demonstrou resultados encorajadores em ensaios pré-clínicos e clínicos realizados em diferentes doenças neurodegenerativas. É também um multi-alvo medicamento, pois, além de atuar no ECS, pode atuar no serotonina, adenosina, dopamina e receptores opióides. |
| DE FARIA et al., 2020. | Effects of acute cannabidiol administration on anxiety and tremors induced by a Simulated Public Speaking Test in patients with Parkinson’s disease | O CBD atenuou a ansiedade induzida experimentalmente pelo SPST (Teste Simulado de Falar em Público). A ANOVA (Análise de Variância de Medidas Repetidas) mostrou diferenças significativas na droga para a variável relacionada à amplitude do tremor registrada pelo acelerômetro. |
| SILVESTRO et al., 2020. | Molecular Targets of Cannabidiol in Experimental Models of Neurological Disease | O CBD realiza sua ação anti-inflamatória com efeitos em modelos experimentais em doença de Parkinson. o estudo demonstrou que compostos capazes de ativar o GPR55 podem ser benéficos no combate DP. |
| GUGLIANDOLOA et al., 2020. | Cannabidiol exerts protective effects in an in vitro model of Parkinson’s disease activating AKT/mTOR pathway | O CBD contrariou a perda de viabilidade celular causada por MPP+, reduzindo a apoptose como demonstrado pela redução de Bax e caspase 3. Além disso, CBD reduziu os níveis nucleares de PARP-1. Outrossim, O CBD reduziu a Aumento induzido por MPP+ de LC3 pelos receptores CB2 e TRPV1. No entanto, os níveis de beclin 1 não foram modificados nem pelo MPP+ nem pelo CBD. |
| ALMEIDA et al., 2021. | Cannabidiol for Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder | Diferença significativa na 4ª e 8ª semanas na satisfação do sono no grupo usando CBD versus o grupo controle, efeitos adversos mais comuns do CBD foram dor epigástrica, dor de cabeça, sonolência, tristeza e tontura, em doses de 150-300 mg por dia. |
| BURGAZ et al., 2021. | Neuroprotection with the Cannabidiol Quinone Derivative VCE-004.8 (EHP-101) against 6-Hydroxydopamine in Cell and Murine Models of Parkinson’s Disease | O tratamento com VCE-004.8 reduziu parcialmente a perda de tirosina hidroxilase Neurônios (TH)-positivos medidos na substância negra de camundongos lesionados com 6-OHDA, em paralelo com um reversão quase completa da reatividade astroglial (GFAP) e microglial (CD68) que ocorre neste estrutura. |
| VALLÉE; VALLÉE; LECARPENTIER, 2021. | Potential role of cannabidiol in Parkinson’s disease by targeting the WNT/β-catenin pathway, oxidative stress and inflammation | CBD tem propriedades antioxidantes e pode diminuir a dopaminérgica nigroestriatal das fibras de neurodegeneração observadas na DP. Além disso, O resultado apresenta que O CBD pode ser um possível antioxidante sem efeitos adversos psicotrópicos, controlados diretamente pelo CB receptores. |
| FERREIRA et al., 2022. | Positive effects of cannabidiol use in patients with Parkinson’s disease | O estudo mostrou um efeito positivo do CBD no tratamento da Doença de Parkinson. Estudos observacionais e clínicos sugerem os efeitos neuroprotetor, anti-inflamatório e antioxidante na doença de Parkinson. |
Fonte: autoria própria, 2022.
DISCUSSÃO
A DP é um transtorno neurodegenerativo crônico que induz a sintomas motores (bradicinesia, tremores, rigidez) e não motores (transtornos psicóticos, do humor e do sono, qualidade de vida). O sistema endocanabinóide (ECS) chamou muita atenção na última década implicado na neurobiologia da DP, com possíveis efeitos neuroprotetores. A utilização de canabinóides extraídos (fitocanabinóides) da planta Canabis Sativa pode atuar de maneira positiva nas propriedades terapêuticas do ECS com funções reguladoras. Os tratamentos farmacológicos disponíveis não são eficazes para uma parcela significativa dos pacientes. Além disso, a L-DOPA produz importantes efeitos motores após uso prolongado (discinesia), diminuindo assim seu efeito terapêutico ao longo do tempo (CRIPPA, et al. 2019.). Portanto, um número cada vez maior de estudos vem avaliando os efeitos do CBD em modelos de DP.
No primeiro estudo utilizado para esta revisão, Chagas et al., (2014), avaliado por um neurologista, um psiquiatra e um neuropsicólogo durante um período de 24 meses, os critérios de inclusão para a clínica foram: diagnóstico de DP idiopática, idade acima de 45 anos, uso de doses estáveis de medicação anti-Parkinson por pelo menos 30 dias antes do julgamento e uma pontuação indicada para a escala utilizada. Os Pacientes receberam placebo ou doses de CBD (75 mg/dia ou 300 mg/dia) por 6 semanas, na última das quais a avaliação inicial foi repetida. Em relação à UPDRS, não houve diferenças entre as variações de pontuação média nos três grupos. No entanto, em relação ao PDQ-39, houve diferenças significativas entre o escore total do placebo e CBD 300 mg com terapêutica positiva. Nesse sentido, apesar da invariância sintomática, no que se refere à escala UPDRS, o questionário PDQ-39 teve alterações que indicam uma possível eficácia do medicamento.
No mesmo ano, Chagas et al., (2014) complementaram com quatro casos relatados. O primeiro se tratava de um homem de 61 anos com diagnóstico de DP há 18 anos e com episódios de agitação e alterações comportamentais durante o sono, com diagnóstico de transtorno comportamental do sono REM. As avaliações clínicas foram feitas no início e na última semana de tratamento com CBD 75 mg/dia. Durante as 6 semanas de tratamento, o paciente não apresentou episódios de agitação, comportamento agressivo ou pesadelo durante o sono de acordo com sua própria e sua esposa conta. O segundo caso relatou um homem de 59 anos que foi diagnosticado com DP aos 53 anos e transtorno comportamental do sono REM com início de episódios 1 ano antes. O CBD foi introduzido na dose de 75 mg/dia e não houve episódios de agitação, chutes ou pesadelo relatados durante as 6 semanas de tratamento. Juntamente, no terceiro caso, descreve um homem de 63 anos que foi diagnosticado com DP 4 anos antes e também teve episódios diários de falar, gritar, cantar, empurrar, socar e chutar durante o sono, possivelmente, outro caso de transtorno comportamental do sono REM. Foi introduzido CBD 75 mg/dia e nenhum episódio ou queixas de comportamento agressivo ou pesadelo foram relatadas durante o período de tratamento de 6 semanas.
Por fim, o quarto caso se tratava de um homem de 71 anos que foi diagnosticado com DP 3 anos antes e tinha entre dois e quatro episódios de movimentos complexos durante a noite por semana. Os comportamentos mais comuns nestes episódios incluíam rir, chutar, empurrar e socar, com diagnóstico confirmado para DCR. Durante 6 semanas, o paciente fez uso de CBD 300 mg/dia com comportamento e melhora dos sonhos, descrevendo uma redução na frequência de episódios para um episódio por semana durante o tratamento. Dessa maneira, evidencia-se uma notória melhora nos quatro casos citados, que apresentavam sinais e diagnósticos de DCR, indicando, assim, que o CBD tenha um potencial terapêutico para esse transtorno relacionado à DP.
No ano seguinte, Brucki, et al., realizaram uma revisão de alguns estudos e destacou que a utilização do CBD puro no tratamento de pacientes portadores de DP ocasionou um efeito positivo sobre os sintomas psicóticos, o sono e a qualidade de vida dos pacientes. Ademais, reiteraram: que o risco de efeitos psicoativos pode chegar a 1% e que depende da proporção de THC, apesar de não indicar relatos de efeitos colaterais graves.
Na postulação feita por Noel et al., (2017), eles utilizaram de uma revisão sobre Maconha medicinal e tetrahidrocanabinol. O primeiro estudo citado, randomizado, duplo cego, controlado por placebo na DP e cruzado, teve duração de 10 semanas e participação de 18 pacientes com discinesia não teve diferença significativa entre a medicação ativa e o placebo no tratamento primário pela escala UPDRS. Contudo, o segundo foi um estudo de 6 semanas de 21 pacientes que comparou o CBD 75 mg e o CBD 300 mg ao placebo e não houve diferenças no UPDRS, já no escore PDQ-39, viu uma mudança significativamente maior no CBD 300 mg versus placebo, indicando melhora dos sintomas.
Na pesquisa realizada por Maccaluma et al., (2018), há destaque para fatores como refeições recentes, profundidade da inalação, duração da respiração, temperatura do vaporizador afetam a absorção da cannabis, que pode variar de 20%–30% por via oral, até 10–60% por inalação. Ademais, reiteraram: Os quimiovares predominantes no CBD produzem menos eventos adversos que o THC, mas não há diretrizes de dosagem estabelecidas ou doses máximas estabelecidas, exceto em psicose (800 mg) e distúrbios convulsivos (2500 mg ou 25-50 mg/kg). Para outras indicações, muitos pacientes obtêm benefícios com doses muito mais baixas, começando com 5-20 mg por dia de preparações orais divididas BID-TID, o que pode reduzir as despesas associadas. Os receptores CB1 são densamente expressos nos gânglios da base e o cannabis mostrou eficácia variável em vários estudos clínicos. No entanto, é necessária uma investigação adicional. Pesquisas anedóticas sugerem que os nabinóides de latas ácidas administrados por via oral em intervalos prolongados (3 meses) podem ser necessário para alcançar a melhora clínica. É necessária titulação lenta.
No ano de 2019, cinco artigos foram utilizados para essa pesquisa. Crippa et al., (2019), uma revisão dos estudos clínicos de canabinóides na DP e os estudos pré-clínicos e clínicos especificamente sobre o CBD. Foram encontrados quatro ensaios clínicos randomizados (ECRs) envolvendo a administração de agonistas/antagonistas do receptor canabinóide 1, mostrando que esses compostos foram bem tolerados, mas apenas um estudo encontrou resultados positivos (reduções na discinesia induzida por levodopa). Foram encontrados sete modelos pré-clínicos de DP usando CBD, com seis estudos mostrando um efeito neuroprotetor do CBD. Foram encontrados três estudos envolvendo CBD e DP: um estudo aberto, uma série de casos e um ECR. O CBD foi bem tolerado e todos os três estudos relataram efeitos terapêuticos significativos em sintomas não motores (psicose, distúrbio comportamental do sono com movimentos rápidos dos olhos, atividades diárias e estigma). No entanto, relata que os tamanhos das amostras foram pequenos e o tratamento com CBD foi curto (até 6 semanas). Por assim ser, os estudos encontrados que mostraram melhoria após a aplicação de CBD são a maioria, o que é uma indicativa do efeito positivo da medicação na DP.
Outrossim, Santos, et al., (2019) publicaram, também, um artigo revisional, que incluiu 15 estudos: 5 estudos pré-clínicos envolvendo a administração de CBD e 10 estudos com pacientes envolvendo a administração de diferentes canabinóides (maconha, nabilona, CBD). A maioria dos estudos básicos mostraram um efeito positivo do CBD em comportamentos ou alterações bioquímicas relacionadas à DP. Estudos observacionais e clínicos com uso de maconha fumada, extrato oral de maconha, nabilona (canabinóide sintético) e CBD sugerem que estes canabinóides podem reduzir sintomas motores (bradicinesia, tremores, rigidez) e não motores (transtornos psicóticos, do humor e do sono, qualidade de vida) da DP. Além disso, são substâncias bem toleradas e com poucos efeitos adversos significativos.
Paralelamente, Elsaid, et al., (2019) salientaram que em um estudo, 6 pacientes com DP exibindo psicose com tratamento de 400 mg de CBD e 1050 mg de L-dopa por 4 semanas. No Grupo tratado com CBD, reduções significativas de psicose foram observados. No entanto, não foram observados efeitos na função cognitiva. Os efeitos do CBD no distúrbio comportamental do sono REM (DCR) foram testados por 6 semanas. Neste estudo, os pacientes relataram pesadelos reduzidos e diminuição dos níveis de agitação e comportamento agressivo 6 semanas após ser tratados com CBD. O terceiro estudo foi um estudo randomizado, duplo-cego estudo controlado por placebo, usando duas doses diferentes (75 e 300 mg/dia) do CBD e o placebo. Embora melhorias significativas nas medidas de bem-estar do paciente foram observadas, nenhum efeito sobre os sintomas da DP foi encontrado.
Camargo Filho et al., (2019), em outra pesquisa, relataram que os resultados mostraram efeitos terapêuticos promissores do canabidiol e do delta-9-tetrahidrocanabinol na DP, tais como redução de sintomas motores e cognitivos, e ação neuroprotetora. Estes resultados podem ser explicados, em parte, pelos efeitos antioxidante, antiinflamatório, antagonista de receptores CB1, ou pela ativação de receptores PPAR-gama produzido por estas substâncias.
Por fim, o último estudo encontrado no ano de 2019 foi de Nascimento et al., (2019), onde relataram que a indução de 6-hidroxidopamina no parkinsonismo diminui o limiar nociceptivo térmico e mecânico, enquanto o CBD (tratamento agudo e crônico) reduz essa hiperalgesia e alodinia evocadas por 6- 16 hidroxidopamina.
No ano seguinte, Ferreira-Junior et al., (2019) destacaram que um modelo neurotóxico de DP usando MPTP demonstrou que a administração de CBD (5 mg/kg) por 5 semanas não reduziu déficits motores ou neuronais dopaminérgicos com perda na via nigroestriatal. Por outro lado, administração diária de CBD (3 mg/kg) por 14 dias diminuiu tanto a depleção de dopamina quanto a expressão de tirosina hidroxilase no corpo estriado de ratos que receberam 6-OHDA.
No mesmo ano, Cooray el al., (2020) relataram que a superexpressão de receptores ECS exerceu neuroproteção contra DP, o THC e o CBD da planta Cannabis sativa mostraram neuroproteção em modelos animais de DP, mas desencadearam efeitos tóxicos em pacientes quando administrados diretamente, além de nenhum estudo demonstrar a relação a longo prazo.
Paralelamente, Patricio et al. (2020) deram ênfase que na década passada, o CBD, um fitocanabinóide não psicotrópico, demonstrou ter efeitos compensatórios tanto no ECS quanto como neuromodulador e neuroprotetor em modelos como 6-hidroxidopamina (6-OHDA), 1-metil-4-fenil 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) e reserpina, além de outros modelos de DP. Embora a neuroproteção induzida por CBD observada em modelos animais de DP foi atribuída a ativação do receptor CB1, pesquisas recentes realizadas em nível molecular propuseram que o CBD é capaz de ativar outros receptores, como CB2 e o receptor TRPV-1, ambos expressos nos neurônios dopaminérgicos. Sendo assim, o CBD indica ser um potencial medicamento para a DP.
Ademais, Faria et al., (2020), em outro estudo sobre o papel do sistema endocanabinóide na ansiedade e na DP introduziram que a novidade de sua pesquisa foi estudar os efeitos do CBD na interação entre ansiedade e sinais motores em pacientes com DP, considerando que o aumento da ansiedade pode piorar o tremor. O resultado foi que a administração de CBD atenuou a ansiedade induzida por Teste Simulado de Falar em Público (SPST) e diminuiu a amplitude do tremor em pacientes com DP durante o teste experimental.
Silvestro, et al. (2020) demonstraram em sua pesquisa que o CBD exerce seus efeitos neuroprotetores através de três receptores acoplados à proteína G (receptor de adenosina subtipo 2A, receptor de serotonina subtipo 1A e receptor acoplado à proteína G 55), um canal iônico controlado por ligante (canal vanilóide potencial de receptor transitório-1) e um fator nuclear (receptor γ ativado por proliferador de peroxissomo). Além disso, as propriedades terapêuticas do CBD também são devido à modulação GABAérgica. Portanto, o CBD demonstra ser uma ferramenta válida para a terapêutica da DP.
Por fim, o último artigo de 2020 utilizado para esta revisão foi de Gugliandoloa, et al., (2020), que reiteraram que vários compostos naturais mostraram ações protetoras contra a DP. Nesse estudo, os efeitos protetores do CBD, obtidos da Cannabis sativa, foram avaliados em células SH-SY5Y diferenciadas de ácido retinóico expostas a 1- metil-4-fenilpiridínio (MPP+), um modelo de DP in vitro. Para avaliar qual receptor está envolvido na As ações do CBD foram utilizadas antagonistas dos receptores CB1, CB2 e TRPV1. O CBD contrariou a perda de viabilidade celular causada por MPP+, reduzindo a apoptose como demonstrado pela redução de Bax e caspase. Além disso, CBD reduziu os níveis nucleares de PARP-1. Os efeitos protetores do CBD parecem ser mediados pela ativação de ERK e vias AKT/mTOR. O tratamento com inibidor de AKT1/2 e o inibidor de mTOR rapamicina aboliu Efeitos protetores do CBD. A ativação de ERK induzida por CBD pode ser mediada pela interação de CBD com CB2 e TRPV1. Também investigamos os níveis de proteína das proteínas autofágicas LC3 e beclin 1. O CBD reduziu a Aumento induzido por MPP+ de LC3 pelos receptores CB2 e TRPV1. Portanto, há indicações de que o CBD pode exercer ação preventiva DP.
No ano de 2021, esta revisão selecionou três artigos, o primeiro de Almeida, et al., (2021), levantou a hipótese de que o CBD poderia reduzir a gravidade dos sintomas de RBD em pacientes com DP. Portanto, realizou-se um estudo duplo-cego, randomizado e controlado (RCT) para avaliar o efeito do CBD nos sintomas de RBD em pacientes com DP. Os desfechos primários foram a diferença no número médio total de noites com eventos sugestivos de RBD por semana no diário do sono e alterações na escala de impressão clínica global (CGI). O que pressupõe um efeito positivo do CBD no tratamento a distúrbios associados à DP.
Paralelamente, Burgaz, et al., (2021) relataram que investigou o VCE-004.8 (formulado como EHP-101 para administração oral), o derivado 3-hidroxiquinona do CBD, com atividade agonista no receptor canabinóide tipo 2 (CB2) receptor, além de sua atividade no Receptor PPAR-γ. tratamento com VCE-004.8 reduziu parcialmente a perda de tirosina hidroxilase Neurônios (TH)-positivos medidos na substância negra de camundongos lesionados com 6-OHDA, em paralelo com um reversão quase completa da reatividade astroglial (GFAP) e microglial (CD68) que ocorre neste estrutura. Nesse sentido, houve atenuação das deficiências motoras causadas pela DP com o auxílio do CBD.
Vallée, et al. (2021), destacaram em sua revisão que a medicação CBD regula negativamente GSK-3β, o principal inibidor da via WNT/β-catenina. Ativação do WNT/β-catenina pode estar associada ao controle do estresse oxidativo e da inflamação. Contudo, informaram que futuros estudos são necessários.
Em conclusão, Ferreira, et al. (2022), publicaram sua pesquisa revisional sobre os efeitos positivos do CBD na DP, dentre eles: melhora na qualidade de vida do paciente, prevenção da redução do limiar nociceptivo induzida pelo parkinsonismo e diminuição na ansiedade e na amplitude do tremor em uma situação ansiogênica.
Ainda que poucos estudos tenham sidos realizados, no que se refere ao canabidiol e seu efeito ao longo prazo, esta revisão tem como objetivo demonstrar as evidências positivas do CBD, na terapêutica de DP, sobretudo, por seus efeitos neuroprotetores, antidiscinéticos e antioxidantes, resultando, assim, na redução de sintomas motores e não motores da DP.
CONCLUSÃO
A DP como um transtorno neurodegerenerativo progressivo causado pela perda seletiva de neurônios dopaminérgicos, está relacionada com características cardinais que podem ser agrupadas pos sintomas motores: tremor em repouso, rigidez, acinesia (ou bradicinesia), instabilidade postural, a postura flexionada, o congelamento e sintomas não motores: distúrbios do sono, déficits cognitivos e distúrbios psiquiátricos, como psicose, depressão e ansiedade.
Nesse sentido, as áreas cerebrais envolvidas no processamento e execução de movimentos corporais, como, por exemplo, os gânglios da base, possuem grandes concentrações de receptores canabinóides (CB1 e CB2) e compostos endocanabinóides (N-aracdonoil etanolamina ou anandamida, e 2aracdonoil glicerol ou 2-AG), indicando uma possível terapêutica do CBD aos sintomas parkinsonianos motores e não motores, como visto nos estudos mencionados pela redução da ansiedade e do tremor, demonstrada pela ANOVA, além de seu efeito antioxidante sem efeitos adversos psicotrópicos e sua ação anti-inflamatória. Contudo, além da questão sociocultural ter influência na prescrição da medicação, mais estudos são necessários para verificar sua interação com as drogas atuais do tratamento à DP e seu efeito prolongado, para que seja elucidado, assim, a eficácia e a segurança do CBD.
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