USE OF CORTICOIDS ASSOCIATED WITH VITAMIN C IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK: A SYSTEMATIC REVIEW
REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10210119
Gabriel Oliveira Bezerra1
Rodrigo Lima Mendes2
Cilene Aparecida de Souza Melo3
RESUMO
Objetivo: Identificar, avaliar e analisar estudos que investigaram o uso de corticoides associado à vitamina C no tratamento de pacientes com choque séptico. A pesquisa visa avaliar eficácia, segurança e identificar lacunas no conhecimento, fornecendo orientações para prática clínica e futuras pesquisas. Métodos: Esta revisão sistemática aderiu às diretrizes do PRISMA e ao Cochrane Handbook, visando compilar e analisar criticamente evidências relacionadas ao tratamento de choque séptico com corticoides e vitamina C. A estratégia de busca, realizada nas bases de dados PubMed, Cochrane Library, Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), Scopus e Embase, empregou termos MeSH e DeCS. Foram considerados estudos clínicos de coorte e ensaios clínicos randomizados, totalizando 15 estudos incluídos. A análise inicial focou na combinação de vitamina C e corticoides, mas a descoberta incidental da vitamina B1 como parte da intervenção foi incorporada. Resultados: A análise dos estudos revela resultados diversos. Em estudos comparativos, a terapia isolada com vitamina C apresenta resultados variados, enquanto a terapia combinada, conhecida como “terapia coquetel,” mostra redução significativa na taxa de mortalidade e duração do uso de vasopressores em alguns casos. Conclusão: Apesar das variações nos resultados, a terapia combinada de corticoides e vitamina C emerge como uma opção potencialmente benéfica no choque séptico. A revisão aponta lacunas no conhecimento e enfatiza a importância de estudos futuros e análises críticas diante da heterogeneidade dos resultados. Recomenda-se cautela na implementação clínica, ressaltando a necessidade de mais pesquisas robustas para estabelecer diretrizes claras.
Palavras-chave: Sepse. Ácido ascórbico. Corticosteroides.
1. INTRODUÇÃO
Globalmente, a sepse emerge como uma disfunção orgânica potencialmente fatal, afetando anualmente milhões de pacientes, cujas vidas são comprometidas devido a uma resposta imunológica descontrolada à infecção. A gravidade das anormalidades circulatórias, celulares e metabólicas subjacentes aumenta consideravelmente a mortalidade. A avaliação da disfunção orgânica é conduzida através de uma mudança aguda na pontuação da Avaliação Sequencial de Falha de Órgãos (SOFA) de pelo menos 2 pontos, originada por uma infecção subjacente(SINGER et al., 2016). O choque séptico, por sua vez, é caracterizado pela persistência da hipotensão, que demanda a administração contínua de vasopressores para manter a pressão arterial média acima de 65 mmHg, além de um nível sérico de lactato superior a 2 mmol/L (18 mg/dL), mesmo após ressuscitação volêmica adequada(Angus; van der Poll, 2013; Beesley; Lanspa, 2015).
As estatísticas relacionadas à sepse são notáveis do âmbito da saúde pública. Até o ano de 2017, foram registrados globalmente cerca de 48,9 milhões de casos e aproximadamente 11 milhões de óbitos relacionados à essa condição. Além disso, esta doença foi causa ou contribuinte para cerca de um terço das mortes em hospitais naquele mesmo ano(Rudd et al., 2020). Diante desta impactante realidade, a identificação precoce da sepse, a administração de agentes antimicrobianos adequados, o controle da fonte de infecção e a adoção de uma abordagem fisiológica para o manejo dos fluidos, visando a estabilidade hemodinâmica, permanecem como os principais pilares terapêuticos(Marik; Farkas, 2018).
No entanto, apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento, a sepse e o choque séptico continuam desafiando a comunidade médica e científica. Diversas pesquisas têm se concentrado em desenvolver novas estratégias terapêuticas que possam melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes afetados. A busca por tratamentos eficazes envolve a exploração de agentes que modulam a resposta inflamatória, mitigam os danos oxidativos e restauram a homeostase imunológica (Mirijello; Tosoni, 2020). Assim, tem-se tornado público o interesse por uma “ressuscitação metabólica” como terapia adjuvante para sepse e choque séptico, envolvendo uma combinação de ácido ascórbico (vitamina C) e glicocorticoides (Fujii et al., 2022a).
Nesse contexto, graças às suas propriedades, a combinação de corticoides e vitamina C tem despertado interesse considerável. Ambos os componentes têm ativos que podem atenuar a resposta inflamatória exagerada e o estresse oxidativo associado a sepse. Os corticoides possuem efeitos imunomoduladores que podem ajudar a conter a resposta inflamatória descontrolada, enquanto a vitamina C exibe propriedades antioxidantes e melhora a integridade endotelial (Annane, 2016a; Kuhn et al., 2018; May; Harrison, 2013). A vitamina C é encontrada em níveis baixíssimos em pacientes gravemente enfermos, o que estimulou o seu uso como suplementação no contexto da Terapia Intensiva (Carr et al., 2017).
As diretrizes estabelecidas pela Surviving Sepsis Campaign preconizam a adição de corticosteroides em doses suplementares de baixa intensidade para pacientes em estado de choque séptico que não apresentam resposta satisfatória aos vasopressores (Artigas et al., 2019). Tal abordagem tem sido associada a resultados promissores, incluindo a reversão antecipada do quadro de choque séptico, prolongamento dos períodos sem a necessidade de ventilação, redução da dependência de vasopressores, diminuição do tempo de permanência em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e, possivelmente, menor mortalidade (Annane, 2016; Keh et al., 2016). Assim, uma abordagem emergente é a terapia combinada de hidrocortisona e vitamina C, que se mostra promissora na ressuscitação de pacientes com sepse (MARIK, 2018; SINGER et al., 2016). A sinergia biológica observada entre os corticosteroides e o ácido ascórbico intravenoso pode resultar em desfechos clínicos mais favoráveis para o paciente(Moskowitz et al., 2018).
Apesar dessas perspectivas promissoras, a utilização de corticoides associados à vitamina C no tratamento da sepse e do choque séptico ainda enfrenta desafios significativos. As evidências científicas ainda são inconsistentes, com estudos apresentando resultados divergentes (Mohamed et al., 2020). As investigações VITAMINS e ACTS, que abrangeram pacientes diagnosticados com choque séptico em até 24 horas, não revelaram diferenças significativas na mortalidade entre os grupos que receberam a terapia combinada e os grupos de controle (Fujii et al., 2020a; Moskowitz et al., 2020a). Este cenário enfatiza a atual falta de consenso definitivo em relação à eficácia dessa terapia.
Portanto, o caminho para a instituição efetiva deste tratamento exige uma compreensão aprofundada das evidências disponíveis, bem como a realização de estudos clínicos robustos e abrangentes que possam elucidar seus benefícios e limitações. Enquanto ainda não se tornou um tratamento padrão, o potencial da combinação de corticoides e vitamina C no manejo da sepse e do choque séptico oferece uma promissora linha de pesquisa na busca por melhores desfechos clínicos para os pacientes afetados por essas condições devastadoras. Além disso, a aplicabilidade clínica dessa abordagem terapêutica requer uma avaliação mais abrangente de sua segurança e eficácia em diferentes populações de pacientes, incluindo a identificação de critérios precisos para selecionar os pacientes, as doses ideais e a duração do tratamento, que ainda são pontos de controvérsia (Amrein; Oudemans-van Straaten; Berger, 2018).
Dessa forma, dada a urgência em se estabelecer intervenções adjuvantes seguras, eficazes e factíveis, esta revisão sistemática tem como objetivo geral identificar os estudos relevantes que investigaram o uso de corticoides associados à vitamina C no tratamento de pacientes com choque séptico e, como objetivos secundários, avaliar a qualidade metodológica e os desenhos dos estudos selecionados, analisar a eficácia clínica da combinação de corticoides e vitamina C em comparação com as abordagens terapêuticas convencionais, reconhecer o perfil de pacientes estudados e suas comorbidades, examinar a segurança e os potenciais efeitos adversos dessa abordagem terapêutica e, por conseguinte, identificar lacunas no conhecimento atual, fornecendo recomendações para pesquisas futuras, bem como para a prática clínica.
2. METODOLOGIA
2.1. Delineamento da pesquisa
Esta revisão sistemática foi realizada em conformidade com as diretrizes estabelecidas pelo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) e seguiu as orientações fornecidas pelo Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (CUMPSTON et al., 2019). O objetivo primordial de uma revisão sistemática é compilar e analisar de forma criteriosa as evidências disponíveis relacionadas a um tópico específico. Essa abordagem metodológica busca não apenas identificar e selecionar estudos relevantes, mas também aplicar rigorosos critérios de elegibilidade, garantindo que somente a pesquisa de alta qualidade seja incluída. Através desse processo, a revisão sistemática visa proporcionar uma visão abrangente e confiável do estado atual do conhecimento no campo, oferecendo uma base sólida para a tomada de decisões informadas e orientando futuras pesquisas, sobretudo na prática médica voltada para a Clínica (Donato; Donato, 2019).
2.2. Estratégia de busca e fontes de informação
A estratégia de pesquisa adotou a estrutura PICO, que identifica os seguintes elementos: População (P), Intervenção (I), Comparação de intervenção ou exposição (C) e Resultado de interesse (O). No contexto desta revisão, o modelo PICO compreendeu: (P) pacientes com sepse ou choque séptico; (I) tratamento com corticoides aliados à vitamina C; (C) tratamento convencional ou placebo; (O) melhora dos desfechos clínicos, através de dados objetivos ou subjetivos de melhora clínica, tais como mortalidade, tempo de permanência em Unidade de Terapia Intensiva e reversão do choque séptico, por exemplo.
A busca sistemática da literatura foi realizada em julho de 2023 nas seguintes bases de dados: Biblioteca Virtual de Saúde (BVS), PubMed, Cochrane Library, Web of Science, Embase e Scopus. A estratégia de busca empregou termos padrão com base na Medical Subjects Heading (MeSH) e Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) relacionados a “choque séptico,” “corticoides,” e “vitamina C,” combinados com operadores booleanos (AND e OR) para garantir a sensibilidade da busca, nas línguas inglês e português, orientado de acordo com a especificidade da busca em cada base de dados. Além disso, foram utilizados os termos “entry” para a base de dados Embase. A estratégia de busca está disponível na íntegra no Apêndice 1.
Essa estratégia foi adaptada a cada base de dados para abranger amplamente estudos relevantes, visando abranger amplamente estudos relevantes que representassem adequadamente a literatura atual sobre o tratamento com corticoides e vitamina C em relação ao choque séptico, incluindo estudos clínicos de coorte e ensaios clínicos randomizados.
2.3. Critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão foram definidos para englobar estudos que abordassem pacientes com choque séptico e avaliassem desfechos clínicos relevantes. Foram excluídos estudos como resumos de conferências, cartas ao editor, revisões sistemáticas, meta-análises, estudos indisponíveis na íntegra e estudos publicados antes de 2013. Ademais, também foram excluídos estudos que não tivessem relação com o tema estudado, seja por incluir um perfil diferente de paciente ou por não apresentar os dados relevantes para a pesquisa.
2.4. Processo de seleção dos estudos e coleta de dados
Dois revisores independentes (G.O.B e R.L.M.) conduziram a triagem inicial de títulos e resumos, selecionando estudos relevantes para a leitura integral. Para a coleta de dados, foi utilizada uma planilha pré-formatada do Microsoft Excel, abrangendo informações sobre o desenho do estudo, detalhes da população, intervenção, forma de administração da intervenção, resultados clínicos dos pacientes e escores de gravidade utilizados na comparação entre os grupos. Os dados foram extraídos pelos revisores de forma independente e as discordâncias foram resolvidas por meio de consenso.
No decorrer deste estudo, é digno de nota que a investigação inicial se concentrou na análise do uso combinado de vitamina C e corticoides no contexto da sepse e choque séptico. No entanto, a descoberta incidental do uso da vitamina B1, ou tiamina, como parte integral da intervenção, apresentou-se como um achado intrigante e relevante. Devido à natureza incidental dessa descoberta, a vitamina B1 não foi originalmente incluída na estratégia de busca do estudo. Essa reviravolta inesperada destaca a complexidade das interações entre os micronutrientes e a terapia aplicada, demonstrando a importância de explorar dimensões imprevistas em pesquisa clínica.
3. RESULTADOS
Após realizar a extração dos artigos por meio das estratégias de busca, utilizando os filtros para o recorte temporal de 10 anos, todas as duplicadas identificadas pelo Software Rayyan foram excluídas. Em seguida, dois pesquisadores (G.O.B. e R.L.M.) revisaram de forma independente os títulos e resumos utilizando a mesma ferramenta. Posteriormente, estes realizaram a leitura na íntegra dos estudos incluídos na primeira etapa.
Um total de 1021 artigos científicos foram recuperados a partir da busca inicial nas cinco bases de dados. Após análise e exclusão de artigos duplicados ou inadequados com base em títulos e resumos, 29 estudos potencialmente relevantes permaneceram para análise na íntegra, conforme demonstrado no Fluxograma Prisma da Figura 1. Destes, 15 atenderam aos critérios de inclusão e foram selecionados para esta revisão sistemática.
Figura 1. Diagrama de fluxo PRISMA 2020 do processo realizado para seleção dos artigos.
Fonte: Os autores, 2023.
Quanto às características gerais dos estudos incluídos, reunidas na Tabela 1, observa-se uma variedade de origens geográficas, com a maioria conduzida nos Estados Unidos, mas também em outros países como Coreia do Sul, Irã, Austrália, Nova Zelândia, Brasil, Índia e China. A pesquisa engloba diferentes tipos de estudos, com predominância de estudos retrospectivos realizados nos Estados Unidos, juntamente com ensaios clínicos randomizados conduzidos em diversas nações. O tamanho das amostras varia consideravelmente, com um mínimo de 62 participantes em alguns estudos retrospectivos, chegando a um máximo de 501 participantes em ensaios clínicos randomizados. A diversidade dessas características nos estudos incluídos proporciona uma base ampla para a análise dos resultados e a avaliação da eficácia do tratamento com corticoides associados à vitamina C no choque séptico.
Tabela 1. Características dos estudos
| AUTORES/ANO | PAÍS | TIPO DE ESTUDO | TAMANHO DA AMOSTRA |
| MARIK, 2016 | Estados Unidos | Retrospectivo | 94 |
| KIM, 2018 | Coreia do Sul | Retrospectivo | 99 |
| SADAKA, 2019 | Estados Unidos | Retrospectivo | 62 |
| LITWAK,2019 | Estados Unidos | Retrospectivo | 94 |
| MITCHELL, 2019 | Estados Unidos | Retrospectivo | 76 |
| KARIM-POUR, 2019 | Irã | Ensaio Clínico Randomizado | 100 |
| FUJI, 2020 | Austrália, Nova Zelândia e Brasil | Ensaio Clínico Randomizado | 211 |
| WANI, 2020 | Índia | Ensaio Clínico Randomizado | 100 |
| IGLESIAS, 2020 | Estados Unidos | Ensaio Clínico Randomizado | 137 |
| MOS-KOWITZ, 2020 | Estados Unidos | Ensaio Clínico Randomizado | 200 |
| MOHAMED, 2020 | Índia | Ensaio Clínico Randomizado | 88 |
| LONG, 2020 | Estados Unidos | Retrospectivo | 206 |
| HWANG, 2020 | Coreia do Sul | Ensaio Clínico Randomizado | 111 |
| CHANG, 2020 | China | Ensaio Clínico Randomizado | 80 |
| SEVRANSKY, 2021 | Estados Unidos | Ensaio Clínico Randomizado | 501 |
Fonte: Os autores, 2023.
A análise das características da população, apresentadas na Tabela 2, revela uma série de observações relevantes. Em relação à quantidade de participantes em cada estudo, há uma variação considerável, com os ensaios clínicos randomizados geralmente envolvendo amostras maiores do que os estudos retrospectivos. O número de participantes varia de 31 a 252, com uma ampla faixa de valores entre os estudos, demonstrando a diversidade no tamanho das amostras. A idade média dos pacientes incluídos nos estudos também apresenta variação, com médias que variam de aproximadamente 56 a 73 anos. Além disso, os intervalos de idade (por exemplo, 62-79 anos) indicam a presença de pacientes mais jovens e mais idosos em diferentes estudos. Essa diversidade na faixa etária reflete a heterogeneidade da população estudada. Quanto ao sexo dos participantes, a maioria dos estudos apresenta uma predominância masculina, tanto no grupo de intervenção quanto no grupo de controle.
No entanto, a proporção de homens varia entre os estudos, com algumas pesquisas apresentando uma diferença mais significativa em relação às mulheres. Isso pode ter implicações na análise dos resultados, considerando possíveis diferenças de gênero na resposta ao tratamento. Essas variações nas características da população entre os estudos incluídos destacam a complexidade do tratamento do choque séptico e a importância de considerar fatores como idade e sexo ao avaliar os resultados. Além disso, essa diversidade reforça a necessidade de uma análise cuidadosa para determinar o impacto do uso de corticoides associados à vitamina C e vitamina B1 em diferentes subgrupos de pacientes com choque séptico.
Tabela 2 . Características da população
| QUANTIDADE | IDADE | SEXO | ||||
| AUTORES/ANO | Intervenção | Controle | Intervenção | Controle | Intervenção | Controle |
| MARIK, 2016 | 47 | 47 | 58.3 ± 14.1 | 62.2 ± 14.3 | 27 homens (57%) | 23 homens (49%) |
| KIM, 2018 | 53 | 46 | 73 (62-79) | 74 (68-79) | 41 homens (77%) | 29 homens (63%) |
| SADAKA, 2019 | 31 | 31 | 67 ± 16 | 70 ± 12 | 16 homens (52%) | 16 homens (52%) |
| LITWAK,2019 | 47 | 47 | 58.3 ± 17 | 60.1 ± 14 | 28 homens (59.6%) | 29 homens (61.7%) |
| MITCHELL, 2019 | 38 | 38 | 68 ± 10 | 68 ± 10 | 36 homens (95%) | 37 homens (97%) |
| KARIM-POUR, 2019 | 50 | 50 | 56.2 ± 13.6 | 61.1 ± 16.9 | 23 homens (46%) | 20 homens (40%) |
| FUJI, 2020 | 107 | 104 | 61.9 ± 15.9 | 61.6 ± 13.9 | 68 homens (63.6%) | 65 homens (62.5%) |
| WANI, 2020 | 50 | 50 | 65 (59,25-72) | 70 (56,25-72) | 28 homens (56%) | 31 homens (62%) |
| IGLESIAS, 2020 | 68 | 69 | 70 ± 12 | 67 ± 14 | 32 homens (47%) | 27 homens (39%) |
| MOS-KOWITZ, 2020 | 101 | 99 | 68.9 ± 15 | 67.6 ± 13.9 | 57 homens (56.4%) | 54 homens (54.6%) |
| MOHAMED, 2020 | 45 | 43 | 58.7 ± 14.9 | 59.4 ± 15 | 31 homens (69%) | 32 homens (74%) |
| LONG, 2020 | 79 | 127 | 64.4 ± 13.9 | 61.1 ± 16.2 | 43 homens (54.4%) | 70 homens (55.9%) |
| HWANG, 2020 | 53 | 58 | 70 (62-76) | 69 (62-74) | 20 homens (37.7%) | 22 homens (37.9%) |
| CHANG, 2020 | 40 | 40 | 59.5 ± 15 | 63.7 ± 12.8 | 22 homens (57.5%) | 21 homens (52.5%) |
| SEVRANSKY, 2021 | 252 | 249 | 62 (51-69) | 61 (50-72) | 139 homens (55.2%) | 134 homens (53.8%) |
Fonte: Os autores, 2023.
A análise das características associadas à população esclarece, notoriamente, a heterogeneidade dos pacientes estudados, conforme apresentado na Tabela 3. No que diz respeito às comorbidades, os estudos revelam uma ampla gama de condições de saúde subjacentes nos pacientes. Diabetes Mellitus (DM), Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), Insuficiência Cardíaca (IC), Doença Renal Crônica (DRC), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), Acidente Vascular Cerebral (AVC), Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida (ICFER), Síndrome de Guillain-Barré (SGB), Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Insuficiência Renal Aguda (IRA), Doença Arterial Coronariana (DAC), Doença Hepática Crônica (DHC), e Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) são apenas algumas das comorbidades observadas na população dos estudos. Essa diversidade de comorbidades destaca a complexidade da condição dos pacientes com choque séptico, o que pode influenciar a resposta ao tratamento.
Em relação à gravidade da sepse, a avaliação foi realizada com base em diferentes escores, como o APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) e o SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Os valores médios desses escores variam entre os grupos de intervenção e controle, demonstrando a heterogeneidade na gravidade da sepse entre os estudos. Essa heterogeneidade é fundamental para compreender como a gravidade da sepse pode impactar a eficácia do tratamento com corticoides associados à vitamina C e vitamina B1. Quanto aos sítios de infecção comuns associados à sepse, observamos uma ampla variedade de infecções, como pneumonia, bacteremia primária, infecções do trato gastrointestinal, trato biliar, pulmonares, do trato geniturinário, do sistema nervoso central, entre outras. Essa diversidade de sítios de infecção reflete a complexidade da sepse, uma vez que a origem da infecção pode variar significativamente entre os pacientes.
Tabela 3. Características associadas
| AUTORES/ANO | COMORBIDADES | GRAVIDADE DA SEPSE | INFECÇÕES COMUNS |
| MARIK, 2016 | DM; HAS; IC | PM E DP APACHE II: 22.1 ± 6.3 GI/ 22.6 ± 5.7 GC APACHE IV: 79.5 ± 16.4 GI/ 82.0 ± 27.4 GC SOFA NO 1° DIA: 8.3 ± 2.8 GI/ 8.7 ± 3.7 GC MP: 39.7 ± 16.7 GI/ 41.6 ± 24.2 GC | Pneumonia; Urosepse; bacteremia primária; TGI/biliar |
| KIM, 2018 | DM; IC; DNC; DPOC; DRC; IM | APACHE II: (GI) 27 (16–31) vs. (GC) 29 (23–34) SOFA NO 1° DIA: 11 (8-12) GI vs. 11(7-13) GC | Pneumonia grave; Bacteremia; SRAG na UTI |
| SADAKA, 2019 | N/R | APACHE II: GI 95 (DP 30) vs. GC 96 (29) PONTUAÇÃO APS: GI 81 (29) vs. GC 81 (27) | N/R |
| LITWAK,2019 | DM; HAS; IC; CA; CIR; DRC | APACHE II: (GI) 21,5 ± 8,0 vs. (GC) 20,0 ± 7,4; p = 0,739 APACHE IV: (GI) 88,6 ± 29,1 vs. (GC) 84,1 ± 25,4; p = 0,455 APACHE IV MP: (GT) 38,9 ± 27,2 vs. (GC) 39,0 ± 23,6; p = 0,991 | Pneumonia; Urosepse; Bacteremia primária; TGI/biliar |
| MITCHELL, 2019 | CIR; DRC; DPOC; AVC; DM; ICFER; HAS | SOFA médio: 6 ± 3 GI 6.9 ± 4 GC | N/R |
| KARIM-POUR, 2019 | DPOC; DM; SGB; DRC; HAS; PS; LES; AVC; IC; Epilepsia | Média do SOFA 10.2±2.5 GI 9.8±3.8 GC | Pneumonia; ID |
| FUJI, 2020 | DM; DRC | APACHE III: 77,4 ± 29,7 (GI) vs. 83,3 ± 28,8 (GC) PM do SOFA 8.6 (DP 2.7) GI vs. 8.4 (DP 2.7) GC | Pulmonar; TGI; ITU; ITM; SV |
| WANI, 2020 | HAS; DPOC; DC; DM; CA; IM; DRC; IRA | APACHE II: 20 (15–24) GC vs. 18.5 (15–24.75) GI Pontuação APACHE IV: 79.5 (62–89.75) GC vs. 73 (60.25–81.5) GI Escore SOFA: 9.36 ± 3.66 (2–16) GC vs. 9.22 ± 3.54 (4–16) GC | Pneumonia; Urosepse; Colangite; Gastroenterite aguda; Meningoencefalite |
| IGLESIAS, 2020 | DAC; DM; Demência; IC; CA; DPOC; CIR; DRC 3; OB; IM | APACHE II GI: 24±7,6 GC: 24,9±8,7 Pontuação APACHE IV GI: 88±28,3 GC: 87,5±29,7 SOFA NO 1° DIA: 8.3 ± 3 GI, 7.9 ± 3.5 GC | Pulmonar; ITU; SV; TGI/biliar |
| MOS-KOWITZ, 2020 | CA; DAC; IC congestiva; DHC; DRC estágio 2, 3 e 4 | SP em 30 dias, n. (%) Alto: (GI) 34 (33,7%) vs. (GC) 38 (38,4%) Incerto: (GI) 61 (60,4%) vs. (GC) 54 (54,6%) Baixo: (GI) 6 (5,9%) vs. (GC) 7 (7,1%) | Pneumonia; ID; ITU |
| MOHAMED, 2020 | HAS; DM; DAC; DRC; DPOC; AVC; CA; IM | SOFA na admissão foi 10,89 ± 3,82 no grupo rotina (GC) e 11,2 ± 2,99 no grupo HAT (GI) | Pneumonia, Urosepse; ID, ITM |
| LONG, 2020 | CA; DC; DR; DM; RT; DHC; DRC | APACHE, mas dados de base não foram demonstrados | IP; ID; ITM; Geniturinário |
| HWANG, 2020 | HAS; DM; DC; DNC; DPOC; DRC; DHC; CA; MH | APACHE II: 22 (14–32) (GI) vs. 22 (17–32) (GC), p = 0,82 | Respiratório; ID; ITU |
| CHANG, 2020 | DM; IC; HAS; AVC; DRC; IRA | APACHE II: 9.6 ± 4.5 GI, 10.1 ± 4.0 GC ESCORE SOFA: 22.1 ± 8.4 GI, 23.8 ± 7.6 GC | IP; ITU; ID; ITM |
| SEVRANSKY, 2021 | DM; DC; DR; CA; DNC | APACHE II, M (IQR) GI: 27 (22–33) GC: 27 (19–33) | IP; ITU; ID; SV; ITM; SNC; OA |
Legenda: NR (Não Relatado). GC (Grupo de Controle). GI (Grupo de Intervenção). DM (Diabetes Mellitus). HAS (Hipertensão Arterial Sistêmica). IC (Insuficiência Cardíaca). DNC (Doença Neurológica Crônica). DRC (Doença Renal Crônica). DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica). AVC (Acidente Vascular Cerebral). ICFER (Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida). SGB (Síndrome de Guillain-Barré). LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico). IRA (Insuficiência Renal Aguda). DAC (Doença Arterial Coronariana). DHC (Doença Hepática Crônica). SRAG (Síndrome Respiratória Aguda Grave). TGI (Trato Gastrointestinal). ITU (Infecção do Trato Urinário). SNC (Sistema Nervoso Central). CA (Câncer). MH (Malignidade Hematológica). DR (Doença Respiratória). DC (Doença Cardiovascular). RT (Receptor de Transplante). IP (Infecção Pulmonar). ID (Infecção Digestiva). ITM (Infecção dos Tecidos Moles). SV (Sanguíneo ou Vascular). AO (Osso ou Articulação). OB (Obesidade). IM (Imunossupressão). PS (Peritonite Secundária). CIR (Cirrose). PM (Pontuação Média). MP (Mortalidade Prevista). M (Mediana). SP (Sobrevivência Prevista).
Fonte: Os autores, 2023.
No que diz respeito à análise das características da intervenção, concentradas na Tabela 4, observa-se que os critérios de inclusão, critérios de exclusão e o tratamento padrão fornecido para o grupo controle também sofreram variações. Esses aspectos são essenciais para compreender o escopo e o contexto das intervenções realizadas nos estudos. Em geral, os critérios de inclusão foram baseados em características clínicas comuns, como diagnóstico de Sepse ou Choque Séptico (SCS), geralmente definidos de acordo com diretrizes amplamente reconhecidas, como o Terceiro Consenso Internacional para SCS. Alguns estudos também utilizaram critérios específicos, como níveis de Procalcitonina (PCT) acima de 2 ng/mL ou diagnóstico de pneumonia grave. Esses critérios visam garantir que os pacientes incluídos apresentem a condição clínica de interesse, ou seja, o choque séptico.
Os critérios de exclusão desempenham um papel crucial na garantia da homogeneidade da população estudada. Eles variam entre os estudos e geralmente se destinam a eliminar potenciais fontes de viés ou pacientes que não se encaixam no perfil de interesse. As exclusões incluíram critérios como gravidez, idade inferior a 18 anos, hipersensibilidade a componentes da intervenção, insuficiência renal aguda, doenças específicas, como diabetes insípido, HIV, deficiência de G6PD e outras condições médicas que poderiam influenciar na interpretação dos resultados.
Uma informação crucial obtida da análise é o tratamento padrão fornecido para o grupo controle, que serve como um ponto de referência para avaliar a eficácia da intervenção. Os tratamentos padrão variaram entre os estudos e incluíram práticas médicas estabelecidas para o tratamento de sepse, como administração de antibióticos, terapia vasopressora, terapia de volume com cristaloides, esteroides, entre outros. Essa informação é fundamental para entender como o grupo de intervenção se diferencia do tratamento convencional.
Tabela 4. Características da intervenção
| AUTORES/ANO | CRITÉRIOS DE INCLUSÃO | CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO | TRATAMENTO PADRÃO |
| MARIK, 2016 | Diagnóstico primário de SCS e nível de PCT ≥ 2 ng/mL | PCT < 2 ng/ml em 24h; < 18 anos; Gestantes e pacientes com LC | ATB; Fluidos; TV; NE; PT; HP |
| KIM, 2018 | Adultos com pneumonia grave internados na UTI | Não internado em UTI e/ou necessitando apenas de O2; Pneumonia aguda; Pneumonia nosocomial; Protocolo de vitamina C >48 h após a internação | De acordo com as recomendações terapêuticas das DCSS e VPP |
| SADAKA, 2019 | 18 anos/mais; Diagnóstico principal de SS | N/R | De acordo com as diretrizes de sepse |
| LITWAK,2019 | SCS com disfunção respiratória e/ou cardiovascular; TV | Pacientes gestantes | 30 mL/kg de cristaloides; ATB; TV |
| MITCHELL, 2019 | Pacientes com SCS; Internados em UTI | N/R | Hidrocortisona intravenosa sozinha |
| KARIM-POUR, 2019 | Pacientes com choque séptico | Grávidas, crianças e adolescentes; Hipersensibilidade a vit C, deficiência de G6PD; Nefrolitíase e imunossupressão | Solução salina normal; Norepinefrina; Hidrocortisona |
| FUJI, 2020 | Internado na UTI e com diagnóstico de choque séptico cumprido no máximo 24 h antes da inscrição (Sepse 3-consenso) | < 18 anos; Gravidez; Morte iminente ou inevitável; HIV; Deficiência de G6PD; Nefropatia; Síndrome do intestino curto; Má absorção de gordura; Encefalopatias; Malária; Escorbuto; Doença de Addison; Cushing; Hiperoxalúria; Transferidos de UTI >24 h; Choque séptico >24 h; TTO para IFS ou Strongyloides; SCF; inscrito neste estudo; Vit C | Hidrocortisona IV 50 mg 6/6 h e tiamina 200 mg 12/12 h |
| WANI, 2020 | LS >2 mmol/l; Diagnóstico de SCS baseado nas definições do Terceiro Consenso Internacional para SCS | < 18 anos e pacientes grávidas | ATB; Fluidos intravenosos; TV e ventilação mecânica conforme indicado |
| IGLESIAS, 2020 | ≥18 anos com diagnóstico de SCS dentro de 12 h após a admissão na UTI e adesão ao pacote de sepse de 3 h | Grávida; Ordem DNR ou DNI; Estágio terminal; Nenhum diagnóstico primário de admissão de SCS; Cirurgia imediata; HIV e CD4 <50 mm2; Deficiência de G6PD; Transferido de outro hospital; SCS >24 h | Solução salina placebo |
| MOS-KOWITZ, 2020 | 18 anos/mais com suspeita ou confirmação de infecção e TV | Hipersensibilidade a medicamentos; Contraindicação para algum dos medicamentos; Nefrolitíase; deficiência de G6PDH; TRS; Gravidez; Prisioneiro | Diretrizes locais para sepse; ATB; ressuscitação volêmica e TV |
| MOHAMED, 2020 | Em UTIs participantes do hospital universitário; Adultos não grávidas com choque séptico há de 6 h | Queimaduras; Limitações de atendimento por doença terminal ou insuficiência hepática aguda | Hidrocortisona e suplementos vitamínicos |
| LONG, 2020 | UTI; TV em 24 h por 3 h, ATB; UTI em 24 h, início do TTO em 24 h, ausência de uma diretriz avançada | Sepse causada por patologia biliar obstrutiva ou urológica que necessitava de procedimentos intervencionistas | 30 mL/kg de cristaloides; ATB; TV; Esteróides |
| HWANG, 2020 | 19-89 anos; SCS | TV ou SVM; LC; Estágio terminal; Uso de 1 g/dia de vitamina C; Tiamina intravenosa; PCR; Grávida; Deficiência de G6PD; Talassemia; Cistinúria; Hiperoxalúria, Gota; Hipersensibilidade a medicamentos em estudo; Atenderam aos critérios de inclusão ou triados há mais de 24 h; Recusou-se a participar | N/R |
| CHANG, 2020 | Diagnóstico de Sepse; 18 anos/mais; PCT > 2 ng/mL na entrada na UTI | Gravidez; LC; Fatores não infecciosos que podem levar à morte; Fontes de infecção persistentes que não podem ser removidas | Reanimação; ATB, TV; Ventilação mecânica e TRS |
| SEVRANSKY, 2021 | 18 anos/mais com disfunção respiratória e/ou cardiovascular aguda causada por suspeita de infecção com internação planejada na UTI | < 40 kg; Inscrição neste estudo; Disfunção orgânica ausente; IC; IR; 1º episódio ocorreu > 24 h; LC; Hospitalização > 30 dias; Hipoxemia crônica; Hipersensibilidade; Ingestão de etilenoglicol; deficiência de G6PD; Uso de vitamina C > 1 g/dia; Expectativa de vida < 30 dias; Gravidez/amamentação ativa; Prisioneiro/Encarceramento; Participação atual em outro; Recusa em participar | Placebo correspondente |
Legenda: NR (Não Relatado). PCT (Procalcitonina). ATB (Antibiótico). UTI (Unidade de Terapia Intensiva). TTO (Tratamento). SVM (Suporte Ventilatório Mecânico). DCSS (Diretrizes da Campanha de Sobrevivência à Sepse). SCS (Sepse ou Choque Séptico). TV (Terapia vasopressora). LC (Limitação de Cuidados). PT (Profilaxia de Trombose). NE (Nutrição Enteral). HP (Hiperglicemia Permissiva). VPP (Ventilação Protetora Pulmonar). SCF (Sobrecarga Crônica de Ferro). IFS (Infecção Fúngica Sistêmica). LS (Lactato Sérico). TRS (Terapia Renal Substitutiva). PCR (Parada Cardiorrespiratória). IC (Insuficiência Cardíaca). IR (Insuficiência Respiratória).
Fonte: Os autores, 2023.
A Tabela 5 sintetiza a análise das características das drogas utilizadas na intervenção nos estudos incluídos nesta revisão sistemática e revela uma gama de informações essenciais sobre as dosagens, vias de administração e desfechos clínicos relacionados à terapia aplicada a pacientes com choque séptico. Os estudos incluídos na revisão utilizaram uma combinação das seguintes drogas: Ácido Ascórbico (AA), Hidrocortisona (HD) e Tiamina (TM). As dosagens e vias de administração dessas substâncias variaram entre os estudos, refletindo diferentes protocolos terapêuticos. As dosagens de AA variaram de 1,5 g IV a 6 g IV, HD de 50 mg IV a 100 mg IV, e TM de 100 mg IV a 200 mg IV. As frequências de administração foram a cada 6/6 horas, 12/12 horas ou em algumas variações, como 8/8 horas ou 24/24 horas, em regimes terapêuticos que variaram de 4 a 7 dias.
Os desfechos clínicos avaliados após a intervenção com o uso de corticoides associados à vitamina C e vitamina B1 variaram entre os estudos, mas incluíram uma série de medidas clínicas relevantes. Alguns dos desfechos observados foram: Mortalidade Hospitalar (MH), com taxas variando entre 4% e 47% em diferentes estudos; Tempo de Permanência na UTI (TPU) que variou de 5 a 38 dias, mostrando a influência da terapia na duração da internação; Dias sem Ventilador ou Dias Sem Ventilação Mecânica (VM), variando de 5,2 a 25,6 dias, demonstrando a possível redução na dependência de ventilação mecânica; Tempo de uso de Vasopressores, variando de 13,9 a 126,5 horas, refletindo a influência na necessidade de suporte hemodinâmico; Depuração de Procalcitonina (PCT), que mostrou reduções significativas em alguns estudos; Duração da Terapia Vasopressora (TRS) para Lesão Renal Aguda (LRA), indicando possíveis efeitos sobre a função renal; Duração do Vasopressor (VP), que variou de 4,5 a 84,2 horas, destacando a influência da terapia no controle hemodinâmico; Duração da Ventilação Mecânica, variando de 3,4 a 126,5 horas; Pontuação Delta SOFA em 72 horas, mostrando mudanças na gravidade da disfunção orgânica; Dias sem UTI, refletindo a melhora clínica e possibilidade de alta da unidade de terapia intensiva; Incidência de Delirium, indicando possíveis impactos na função neurológica.
É importante destacar que a análise desses desfechos indica uma variedade de resultados clínicos que sugerem benefícios potenciais da terapia com corticoides associados à vitamina C e vitamina B1 em pacientes com choque séptico. No entanto, também é essencial considerar a heterogeneidade dos estudos, o que pode influenciar a interpretação desses resultados. Portanto, a avaliação cuidadosa dos estudos individuais e uma análise estatística abrangente são necessárias para chegar a conclusões sólidas sobre a eficácia dessa terapia no tratamento do choque séptico.
Tabela 5. Características das drogas
| AUTORES/ANO | DROGAS | DOSAGEM E VIA DE ADMINISTRAÇÃO | DESFECHOS |
| MARIK, 2016 | AA, HD e TM | AA 1,5 g IV 6/6 h por 4 dias ou até a alta da UTI; HD 50 mg IV 6/6 h por 7 dias ou até a alta da UTI; TM 200 mg IV 12/12 h por 4 dias ou até a alta | MH, 4 (8.5%); TP na UTI, 4 dias; Duração da PV; 18,3±9,8 h TRS para LRA, 3 de 31 (10%) DP (72 h); 86,4% (80,1% –90,8%) |
| KIM, 2018 | AA, HD e TM | AA 6 g IV dividido em 4 doses iguais; HD 50 mg IV 6/6 h por 7 dias, reduzir em 3 dias; TM 200 mg IV 12/12 h por 4 dias | MH, 6 (17%) TP na UTI, 9 dias (5–14) Nº dias sem ventilador no dia 28, 12,3±11,0 Nº dias livres de TV no dia 28, 19,8±10,8 |
| SADAKA, 2019 | AA, HD e TM | Ácido ascórbico 1,5 g IV a cada 6 h durante 4 dias; hidrocortisona 50 mg IV a cada 6 h durante 7 dias; tiamina 200 mg IV a cada 12 h por 4 dias IV | MU, 3 (9,6%) MH, 9 (29%) TP hospitalar, 15 dias (10–22) TRS para LRA, 8 (26%) Duração do VP, 4,5 dias; Dia sem VM, 10,2 (5–15) |
| LITWAK,2019 | AA e/ou HD e/ou TM | Pelo menos uma dosagem de: AA 1,5 g IV 6/6 h; HD 50 mg IV 6/6 h ou 100 mg IV 8/8 h; TM 200 mg IV 12/12 h | MH, 19 (40,4); MU, 17 (36,2) TRS para LRA, 38/11 (28,9); TPU, 11,0 dias (7,0–19,0) LOS hospitalar, 19,0 dias (9,0–26). Duração do VP, 84,2 h (37,0–169,3) DTP (72 h), 0,1 ng/mL (–55,0 a 9,1) |
| MITCHELL, 2019 | AA, HD e TM | AA 1,5 g IV 6/6 h por 4 dias; HD 50 mg IV 6/6 h ou 100 mg IV 8/8 h ou BIC de 10 mg/h por 7 dias, diminuir em 3–5 dias; TM 200 mg IV 12/12 h por 4 dias | MH, 18 (47%); MU, 12 (32%); Mortalidade em 28 dias, 22 (58%); Mortalidade em 60 dias, 22 (58%) |
| KARIM-POUR, 2019 | AA, HD e TM | AA 50 mg/kg IV 6/ 6 h até 6 g/dia por 4 dias; 200 mg/dia de HD por 4 dias, diminuir em 4 dias; TM 200 mg IV | Delta SOFA, 9,01±3,92 Mortalidade em 28 dias, 8 (15%) Duração dos vasopressores, 77,52±21,5 h LOS na UTI, 9,87±8,32 VM, 6,67±7,84 dias PCT, 1,25±1,61 ng/mL |
| FUJI, 2020 | AA, HD e TM | AA 1,5 g IV 6/6 h; HD 50 mg IV 6/6 h; TM 200 mg 12/12 h | Mortalidade em 28 dias, 24/106 (22,6) Mortalidade em 90 dias, 30/105 (28,6) Mortalidade na UTI, 21 (19,6) MH, 25 (23,4) Dias livres de vasopressores em 28 dias, 25,6 (17,8–26,8) Dias sem VM 28 dias, 25,3 (5,2–28,0) Dias livres de RRT de 28 dias, 28,0 (23,5–28,0) 28 dias sem UTI, 21,9 (0–25,8) LOS hospitalar, 12,3 dias (6,2–26,0) |
| WANI, 2020 | AA, HD e TM | AA 1,5 g EV 6/6 h por 4 dias ou até a alta; HD 50 mg IV 6/6 h por 7 dias ou até a alta, redução em 3 dias; TM 200 mg IV 12/ 12 h por 4 dias ou até a alta | MH, 24% Tempo de uso do vasopressor, 75,72±30,29 LOS hospitalar, 11,82±7,36 dias Mortalidade em 30 dias, 20 (40) |
| IGLESIAS, 2020 | AA, HD e TM | AA 50 mg 6/6 h; TM 200 mg a 12/12 h | Pontuação Delta SOFA em 72 h, 2,9±3,3 Duração dos vasopressores, 27±22 h Mortalidade hospitalar, 11 (16) Mortalidade na UTI, 6 (9) LOS hospitalar, 11,5±6,8 dias Tempo de permanência na UTI, 4,76±4,3 dias Depuração de PCT 63 (170) Dias sem ventilador, 22 (6,2) IRA, 54 (79) |
| MOS-KOWITZ, 2020 | AA, HD e TM | AA 1,5 g 6/6 h por 4 dias ou até a alta da UTI; HD 50 mg 6/ 6 h por 4 dias ou até a alta da UTI; TM 100 mg 6/6 h por 4 dias ou até a alta da UTI | Mortalidade por todas as causas em 30 dias, 35 (34,7) Insuficiência renal, 32 (31,7) Dias sem ventilador, 6 (2–7) Dias sem choque, 5 (3–5) Incidência de delirium, 31/83 (37,4) Dias sem UTI, 22 (3–25) Mortalidade por todas as causas até alta da UTI, 23 (22,7) MH, 28 (277) Sobreviventes receberam alta para casa, 34/73 (46,6) |
| MOHAMED, 2020 | AA, HD e TM | AA 1,5 g IV 6/6 h por 4 dias; HD 50 mg IV 6/ 6 h por 4 dias; TM 200 mg IV 12/12 h durante 4 dias | Mortalidade, 23/43 (53) Tempo para reversão do choque, 34,58±22,63 h LOS hospitalar, 20,9±15,01 dias |
| LONG, 2020 | AA, HD e TM | AA 1,5 g IV 6/6 h; HD 50 mg IV 6/6 h; TM 200 mg IV 12/12 h | MH, 21 (26,6) Mortalidade na UTI, 9 (11,4) Duração do vasopressor (mediana), 13,9 h Início da TRS, 11/74 (14,9) Duração do ventilador, 3,4 dias Tempo de permanência na UTI (mediana), 2,0 dias LOS hospitalar (mediana), 9,5 dias |
| HWANG, 2020 | AA, HD e TM | AA 50 mg/kg dose única a 12/12 h por 48 h; HD 200 mg 24/ 24 h ou 50 mg 6/6 h em BIC por 48 h; TM 200 mg 12/12 h por 48 h | Dias sem vasopressores: (TG) 11 (5–12) (GC) 11 (10–12) p = 0,16 Mudança na pontuação SOFA no dia 4: (TG) 3 (-1 a 5) (GC) 3 (0–4) p = 0,96 Redução da PCT por 72 h: (TG) 49,2% (-31,9 a 74,7) (GC): 40,3% (−3,4 a 82,8) p = 0,27 Tempo de permanência na UTI (dia): (GT) 5 (3–11) (GC) 5,5 (4–12,5) p = 0,22 |
| CHANG, 2020 | AA, HD e TM | AA 1,5 g EV 6/6 h por 4 dias ou até a alta da UTI; HD 50 mg 6/6 h por 7 dias ou até a alta da UTI; TM 200 mg IV 12/12 h por 4 dias ou até a alta da UTI | Mortalidade em 28 dias, 11 (27,5) Tempo de permanência na UTI, 7,5 dias (4–12,8) Duração dos vasopressores, 46 h (23,8–102,5) Nova LRA, 1 (2,5) Pontuação Delta SOFA (72 h), 3,5±3,3 Depuração de PCT (72 h), 75,8 (62,2–86,4) Duração da ventilação mecânica, 126,5 h (63,5–239,3) Depuração de lactato (72 h), 21,3% (–49,7% a 44,2%) |
| SEVRANSKY, 2021 | AA, HD e TM | AA 1,5 g, TM 100 mg, HD 50 mg 6/6 h; podem receber corticosteroides | Dias sem ventilador e vasopressor, 25 (0–29) Mortalidade em 30 dias, 56 (22,2) Mortalidade na UTI, 52 (20,6) Mortalidade aos 180 dias, 102 (40,5) Tempo de permanência na UTI, 6,7 (7,3) Tempo de internação, 12,6 (10) |
Legenda: AA (Ácido Ascórbico). HD (Hidrocortisona). TM (Tiamina). BIC (Bomba de Infusão Contínua). MH (Mortalidade Hospitalar). MU (Mortalidade UTI). DP (Depuração de Procalcitonina). TV (Terapia Vasopressora). TPU (Tempo de Permanência na UTI). DTP (Delta Procalcitonina). VM (Ventilação Mecânica). PCT (Procalcitonina).
Fonte: Os autores, 2023.
4. DISCUSSÃO
4.1. Principais resultados e perfil dos pacientes
A discussão dos resultados obtidos na revisão sistemática dos 15 estudos incluídos revela importantes aspectos relacionados à terapia combinada com corticoides associados à vitamina C em pacientes com choque séptico. A investigação buscou avaliar a eficácia dessa intervenção e identificou potenciais benefícios da combinação de hidrocortisona, ácido ascórbico e tiamina em pacientes gravemente enfermos. No entanto, é fundamental ressaltar que a inclusão da vitamina B1 (tiamina) na terapia foi um achado incidental, não constando na estratégia de busca inicial.
Os estudos analisados apresentaram uma heterogeneidade geográfica significativa, refletindo a amplitude das investigações sobre o tratamento do choque séptico com corticoides associados à vitamina C. A maioria dos estudos foi conduzida nos Estados Unidos, mas a inclusão de pesquisas de diferentes regiões contribui para a compreensão das implicações dessa terapia em contextos variados, uma vez que a sepse representa um desafio significativo nos países de baixa e média renda, onde o maior ônus de morbidade e mortalidade se concentra. A falta de recursos, infraestrutura de saúde e registros precisos dificulta o rastreamento adequado da incidência e dos resultados de pacientes com sepse nesses países (Stephen; Montoya; Aluisio, 2020).
Nesse contexto, a definição e as diretrizes de tratamento da sepse muitas vezes não são diretamente aplicáveis a esses cenários de recursos limitados. No entanto, a utilização de ferramentas de triagem acessíveis e simples, como a avaliação vital universal (UVA) e a avaliação rápida sequencial de falência de órgãos (qSOFA), este último um parâmetro muito utilizado nos estudos incluídos, pode ser valiosa para a identificação precoce e a triagem de pacientes em risco (Kwizera et al., 2018). A pesquisa prospectiva e a criação de diretrizes de manejo específicas para esse cenário, sobretudo em países como o Brasil, são cruciais para melhorar o tratamento da sepse nesses contextos desafiadores e reduzir sua alta carga de morbidade e mortalidade.
A heterogeneidade se estendeu ao perfil dos pacientes, que apresentaram uma diversidade de características demográficas, com uma idade média variando de aproximadamente 56 a 73 anos, sendo predominante o sexo masculino. Além disso, a presença de comorbidades, como Diabetes Mellitus, Hipertensão Arterial Sistêmica, Insuficiência Cardíaca, Doença Renal Crônica e outras condições, adicionou complexidade à população de estudo. A análise sensível a essas diferenças é fundamental para a interpretação dos resultados.
Assim, o impacto das comorbidades no quadro de sepse e choque séptico é um aspecto essencial a ser considerado. Estudos revelam que a presença e a natureza dessas condições médicas preexistentes podem variar na forma como contribuem para o desenvolvimento da sepse e sua progressão para disfunção orgânica e mortalidade. Comorbidades, como aquelas associadas a doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC), doença renal terminal (DRT) e malignidades, demonstraram uma correlação significativa com a mortalidade hospitalar em pacientes sépticos “pré-choque”(Shawver et al., 2021; Sinapidis et al., 2018). Essas descobertas destacam a importância de avaliar as comorbidades específicas de cada paciente.
Os escores de gravidade APACHE II e SOFA desempenharam um papel crucial na avaliação da condição dos pacientes, permitindo uma estratificação adequada. O APACHE II se concentra na avaliação da gravidade da doença em pacientes críticos, considerando diversos parâmetros clínicos e laboratoriais e, embora validado e amplamente utilizado, pode não ser ideal para avaliar a sepse, que envolve disfunção orgânica sequencial e rápida evolução(Lakhani, 2015). Por sua vez, o SOFA é projetado especificamente para avaliar a função dos órgãos em pacientes com sepse e choque séptico, monitorando a progressão da disfunção orgânica(Thakur; Naga Rohith; Arora, 2023).
É importante ressaltar que a origem heterogênea da infecção primária nos pacientes com sepse, incluindo pneumonia, bacteremia primária, infecções do trato gastrointestinal, pulmonares, do trato geniturinário, entre outras, destaca a complexidade da condição. Essa variedade de características da população e das intervenções reforça a necessidade de considerar as especificidades de cada estudo ao avaliar a eficácia do tratamento.
4.2. Eficácia Clínica da Terapia Combinada
De modo geral, nos ensaios clínicos randomizados, a terapia tripla, composta por ácido ascórbico, tiamina e corticosteroides (terapia HAT), não demonstrou diferença em relação ao grupo controle em termos de mortalidade hospitalar, mortalidade na UTI, tempo de permanência na UTI, tempo de permanência no hospital e duração da terapia vasopressora. No contexto do uso de vasopressores, os ensaios clínicos randomizados favoreceram a utilização da terapia.
Por outro lado, nos estudos de coorte retrospectivos, não se observou benefício da terapia TAH em nenhum dos desfechos analisados. Os resultados globais dos ensaios clínicos randomizados e das coortes retrospectivas revelaram resultados semelhantes, não evidenciando diferenças entre os grupos de tratamento e controle na maioria dos desfechos identificados, exceto pelo escore delta SOFA e a duração do uso de vasopressores.
No entanto, uma meta-análise realizou uma análise de sensibilidade que favoreceu a terapia HAT para o escore delta SOFA(Khan et al., 2021). Além disso, em uma tentativa de identificar potenciais diferenças em subgrupos de pacientes, nessa mesma meta-análise foi realizada uma análise considerando a idade dos pacientes (<65 e ≥65 anos) para estudos que apresentaram heterogeneidade. No entanto, essa análise de subgrupos não revelou mudanças significativas nos resultados.
De modo mais detalhado, a Mortalidade Hospitalar (MH), um desfecho crucial, demonstrou ampla heterogeneidade entre os estudos, com taxas variando de 4% a 47%. Isso reflete a complexidade da condição e indica que a terapia combinada pode ter efeitos diversos em diferentes contextos clínicos. Por exemplo, a mortalidade em UTI nos ensaios clínicos randomizados e em coortes retrospectivas não mostraram nenhum benefício significativo da terapia TAH.
O Tempo de Permanência na UTI (TPU) variou notavelmente, indo de 5 a 38 dias nos estudos, sugerindo que a terapia pode influenciar a duração da internação, mas os resultados também foram heterogêneos e, de modo geral, não demonstraram benefícios significativos quando comparados ao tratamento padrão. Já Os Dias Sem Ventilador (ou Dias Sem Ventilação Mecânica – VM) variaram de 5,2 a 25,6 dias, apontando para uma possível redução na dependência de ventilação mecânica em alguns pacientes submetidos à terapia, um dos pontos de maior ênfase nos estudos atuais sobre essa intervenção.
O Tempo de Uso de Vasopressores variou amplamente de 13,9 a 126,5 horas, evidenciando a influência da terapia na necessidade de suporte hemodinâmico. Da mesma forma, a Depuração de Procalcitonina (PCT) apresentou reduções significativas em alguns estudos, indicando um possível impacto na resposta inflamatória.
A Duração da Terapia Vasopressora (TRS) para Lesão Renal Aguda (LRA) variou, evidenciando efeitos possíveis da terapia na função renal. Da mesma forma, a Duração do Uso de Vasopressores (VP) variou de 4,5 a 84,2 horas, destacando a influência da terapia no controle hemodinâmico, sendo este benefício mais bem observado nos ensaios clínicos randomizados, quando comparados com os estudos retrospectivos, conforme destacado anteriormente. Não obstante, a Duração da Ventilação Mecânica variou de 3,4 a 126,5 horas, indicando um possível impacto na necessidade de suporte ventilatório. Além disso, Pontuação Delta SOFA em 72 horas mostrou mudanças na gravidade da disfunção orgânica em um curto período.
Os potenciais benefícios da terapia tripla podem ser fundamentados no contexto do papel biológico desempenhado pela vitamina C. Trata-se de um importante antioxidante endógeno, desempenha um papel fundamental no contexto biológico e molecular, e suas propriedades podem ser potencialmente benéficas no manejo de pacientes gravemente doentes, como aqueles com sepse e choque séptico. A sua capacidade de combater espécies reativas de oxigênio (ROS) é notável, o que é especialmente relevante em condições em que o estresse oxidativo desempenha um papel central na patogênese(Lavillegrand et al., 2022).
A sepse, que resulta na liberação excessiva de ROS, pode levar a danos celulares, disfunção endotelial e, em última instância, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). A vitamina C atua como um agente antioxidante, eliminando ROS, bem como auxilia na reciclagem de outros antioxidantes, como a vitamina E e a tetrahidrobioptrina (BH4)(Carr, 2019). Portanto, a vitamina C desempenha um papel crucial na prevenção de dano oxidativo e morte celular.
Adicionalmente, a sepse frequentemente resulta em disfunção mitocondrial e falha bioenergética mitocondrial. A vitamina C, além de suas propriedades antioxidantes, também contribui para a produção de carnitina, que desempenha um papel importante no metabolismo dos ácidos graxos nas mitocôndrias. Esse duplo benefício pode ser particularmente relevante na prevenção da morte celular, mitigando condições como a cardiomiopatia séptica e o MODS (Juneja; Nasa; Jain, 2022).
Além disso, a vitamina C desempenha um papel significativo na melhora da função vascular, ao atuar como cofator na síntese de catecolaminas e vasopressores. Isso aumenta a síntese dessas enzimas, melhorando a sensibilidade dos vasos sanguíneos aos vasopressores. Ademais, a vitamina C possui propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias, ajudando a conter a tempestade de citocinas frequentemente associada ao MODS na sepse(Carr et al., 2015). Embora o papel biológico e molecular da vitamina C ofereça uma base sólida para seu uso potencial, a pesquisa adicional é necessária para esclarecer sua eficácia e segurança em contextos clínicos específicos.
Nesse contexto, os benefícios e controvérsias em relação à administração de vitamina C em contextos clínicos distintos podem ser exemplificados por outros estudos. Uma meta-análise explorou a suplementação de vitamina C na pancreatite aguda, já que se trata de uma substância antioxidante endógena. As análises revelaram que, embora a vitamina C tenha demonstrado reduzir a lesão pancreática em estudos pré-clínicos, sua administração em pacientes com PA não teve impacto significativo na sobrevivência ou na incidência de falência de órgãos. No entanto, observou-se uma redução significativa no tempo de internação hospitalar(Gao et al., 2021).
Estudos comparativos têm mostrado resultados variados na eficácia da terapia isolada com vitamina C. Em um estudo com doses elevadas de vitamina C, o CITRIS-ALI, não foi observada uma diferença clinicamente significativa na avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) ou nos níveis de proteína C reativa e trombomodulina. No entanto, houve uma redução significativa na taxa de mortalidade em 28 dias no grupo que recebeu vitamina C(Fowler III et al., 2019). Além disso, o estudo LOVIT, um dos maiores em sua categoria, encontrou um aumento significativo no desfecho primário composto de morte ou disfunção orgânica persistente em pacientes com sepse que receberam vitamina C, sugerindo possíveis danos associados à terapia isolada(Lamontagne et al., 2022).
Por outro lado, a terapia combinada que inclui vitamina C, hidrocortisona e tiamina, conhecida como “terapia coquetel,” demonstrou resultados mais promissores. Estudos como o conduzido por Marik et al. mostraram uma significativa redução na taxa de mortalidade hospitalar, bem como na duração do uso de vasopressores(Marik et al., 2017). Embora estudos subsequentes tenham produzido resultados mistos, como o estudo VITAMINS e o ensaio ACTS, que não encontraram diferenças significativas nos desfechos primários, eles também não relataram eventos adversos graves(Fujii et al., 2020b; Moskowitz et al., 2020b).
4.3. Segurança e Efeitos Adversos (Objetivo Secundário)
A segurança da terapia tripla, que inclui a administração de vitamina C, vitamina B1 e corticoides, é um aspecto de extrema relevância a ser considerado. No que diz respeito à vitamina C, devido à sua natureza de ser solúvel em água, ela é geralmente considerada segura, mesmo quando utilizada em doses elevadas. No entanto, vale mencionar que a maioria dos ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliaram a eficácia da vitamina C não tinham o objetivo principal de investigar seus efeitos adversos. Portanto, a informação sobre eventos adversos é principalmente derivada de relatos de casos, séries de casos e revisões de relatos de casos(Juneja; Jain; Nasa, 2022).
Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados são de natureza leve e incluem interferência em exames laboratoriais, letargia, fadiga, flebite, distúrbios glicêmicos (hipo ou hiperglicemia), hipernatremia, cãibras musculares, náuseas, vômitos, dor de cabeça, alteração do estado mental, síncope, metemoglobinemia, oxalose e formação de cálculos renais. No entanto, em casos raros, pacientes podem desenvolver complicações potencialmente fatais, como hemólise, lesão renal aguda (LRA) e coagulação intravascular disseminada(Yanase et al., 2020). É importante ressaltar que a probabilidade de desenvolver essas complicações é relatada como sendo maior em pacientes com deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e naqueles com disfunção renal subjacente(Juneja; Jain; Nasa, 2022).
Embora a vitamina C seja conhecida por suas propriedades antioxidantes, é relevante observar que, quando administrada em doses mais elevadas, pode esgotar as reservas intracelulares de glutationa e induzir estresse oxidativo. Pacientes com deficiência de G6PD são incapazes de repor essas reservas de glutationa, tornando-os mais suscetíveis à hemólise secundária a danos oxidativos(Zhang et al., 2016). Nos estudos incluídos nesta revisão sistemática, apenas um apontou efeitos adversos: a Incidência de Delirium sugeriu possíveis impactos na função neurológica dos pacientes(Moskowitz et al., 2020c).
No contexto dos ensaios clínicos analisados, a terapia com vitamina C geralmente envolveu doses elevadas, como 6 g/dia, em combinação com glicocorticoides e vitamina B1. É importante observar que, embora os dados sejam limitados, os resultados sugerem uma possível relação de dose-resposta entre a terapia com vitamina C e a mortalidade. Essas observações, ainda que indiretas, oferecem apoio à exploração de doses mais elevadas de vitamina C em ensaios clínicos futuros(Fujii et al., 2022b). Por outro lado, é essencial enfatizar a necessidade de cautela ao considerar o uso de altas doses de vitamina C fora do contexto de um ensaio clínico. No que diz respeito à vitamina B1, os resultados também indicam que, fora do ambiente controlado de ensaios clínicos, sua utilização deve ser restrita a pacientes sépticos com suspeita de beribéri(Fujii; Deane; Nair, 2020).
Por fim, as propriedades intrínsecas dos glicocorticoides desempenham um papel notável na terapia tripla com vitamina C e vitamina B1, e tal contribuição pode ser decisiva para a melhora dos desfechos clínicos observados no decorrer desta revisão. Alguns estudos têm mostrado uma associação entre a terapia com glicocorticoides e uma redução na duração da terapia vasopressora e no tempo de permanência na UTI, o que está alinhado com ensaios clínicos randomizados de grande escala que apresentam evidências robustas (Annane et al., 2018; Venkatesh et al., 2018). A segurança e a boa tolerância da terapia com glicocorticoides reforçam ainda mais a fundamentação para sua utilização em pacientes com choque séptico e outras condições graves de saúde.
Dessa forma, a segurança da terapia tripla com vitamina C, vitamina B1 e corticoides é um aspecto crítico que deve ser considerado em qualquer intervenção médica. Embora haja evidências de possíveis benefícios, a avaliação dos riscos e benefícios deve ser cuidadosa, especialmente quando se considera a administração de doses elevadas de vitamina C e B1. Além disso, é fundamental que o uso dessas terapias seja realizado em ambientes controlados e bem monitorados, como em ensaios clínicos, a fim de minimizar o risco de eventos adversos graves.
4.4. Lacunas no Conhecimento Atual e Recomendações para Pesquisas Futuras
Pesquisas futuras devem concentrar-se em estudos clínicos multicêntricos e robustos, analisando subgrupos e desfechos clínicos para fortalecer a base de evidências no tratamento da sepse e choque séptico. Além disso, a dosagem da vitamina C é um ponto crítico e em constante evolução na pesquisa. A definição de “dose alta” varia entre autores, mas frequentemente é considerada como superior a 2-10 g/d em adultos(Wang et al., 2019). Recomenda-se a administração de vitamina C a cada seis horas para atingir rapidamente níveis plasmáticos estáveis e corrigir deficiências. A escolha entre formulações intravenosas e orais não parece influenciar significativamente a eficácia clínica.
De especial interesse são os mais de 30 ensaios clínicos em andamento que exploram o uso da vitamina C no tratamento da sepse e do choque séptico. Esses estudos investigam diferentes doses, envolvem populações específicas de pacientes (como hepatite alcoólica, lesão pulmonar aguda e pacientes em ventilação mecânica invasiva) e exploram combinações com outros agentes, como esteroides, tiamina, piridoxina ou cianocobalamina. Essas pesquisas, muitas das quais são multicêntricas e randomizadas, oferecem a perspectiva de responder a questões fundamentais sobre a utilidade da vitamina C no tratamento da sepse.
5. CONCLUSÃO
Nos estudos analisados, uma ampla diversidade de pacientes com sepse e choque séptico foi examinada. A proporção de homens foi predominante em muitos desses estudos, com uma variação considerável nas idades dos participantes, com médias variando de 58.3 a 73 anos. As comorbidades mais frequentemente observadas entre os pacientes incluíram diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, doença cardíaca crônica e doença renal crônica. É importante ressaltar que essas características variaram entre os estudos, refletindo a heterogeneidade da população de pacientes estudada.
No entanto, é importante destacar que esta revisão sistemática possui algumas limitações. A heterogeneidade dos estudos incluídos, tanto em termos de desenho do estudo quanto de características dos pacientes, pode introduzir um certo grau de viés e limitar a capacidade de realizar análises de subgrupos mais detalhadas. Além disso, a inclusão de estudos retrospectivos e observacionais pode influenciar a força das conclusões, uma vez que esses estudos têm limitações inerentes em relação ao controle de variáveis de confusão. Portanto, embora esta revisão tenha buscado fornecer uma visão abrangente das evidências disponíveis, é importante reconhecer essas limitações.
Em última análise, preencher as lacunas identificadas nesta revisão e na literatura anterior pode ter um impacto significativo na prática clínica, melhorando o manejo da sepse e do choque séptico. Se os resultados dos estudos clínicos em andamento mostrarem benefícios significativos da terapia com vitamina C, tiamina e hidrocortisona, isso pode levar a mudanças substanciais nas diretrizes de tratamento, com o potencial de reduzir a morbidade e a mortalidade associadas a essa condição grave. Dessa forma, mesmo com resultados promissores, é crucial aguardar a conclusão de estudos de alto impacto e realizar uma análise aprofundada dos dados antes de implementar mudanças clínicas significativas.
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Apêndice I – Estratégias de Busca
BIBLIOTECA VIRTUAL DE SAÚDE (BVS)
Descritores DECS
#1 MH:(Choque Séptico) OR (Shock, Septic) OR (Choc septique) OR (Choque Endotóxico) OR (Choque Induzido por Endotoxina) OR (Choque Induzido por Endotoxinas) OR (Choque Tóxico) OR (Choque por Endotoxina) OR (Choque por Endotoxinas) OR (Choques Tóxicos) OR (Síndrome do Choque Tóxico) OR MH:C01.757.800 OR MH:C23.550.470.790.500.800 OR MH:C23.550.835.900.712
#2 MH:(Corticosteroides) OR (Adrenal Cortex Hormones) OR (Corticoesteroides) OR (Hormones corticosurrénaliennes) OR (Corticoesteroides) OR (Corticoide) OR (Corticoides) OR (Corticosteroide) OR (Hormônio Adrenocortical) OR (Hormônio Córtico-Adrenal) OR (Hormônio do Córtex Ad-Renal) OR (Hormônio do Córtex Adrenal) OR (Hormônio do Córtex das Ad-Renais) OR (Hormônio do Córtex das Glândulas Ad-Renais) OR (Hormônio do Córtex das Glândulas Suprarrenais) OR (Hormônios Adrenocorticais) OR (Hormônios Córtico-Adrenais) OR (Hormônios do Córtex Ad-Renal) OR (Hormônios do Córtex Suprarrenal) OR (Hormônios do Córtex das Ad-Renais) OR (Hormônios do Córtex das Glândulas Ad-Renais) OR (Hormônios do Córtex das Glândulas Suprarrenais) OR (Hormônios do Córtex das Suprarrenais) OR MH:D06.472.040
#3 MH:(Ácido Ascórbico) OR (Ascorbic Acid) OR (Acide ascorbique) OR (Vitamina C) OR MH:D02.241.081.844.107 OR MH:D02.241.511.902.107 OR MH:D09.811.100
(MH:(Choque Séptico) OR (Shock, Septic) OR (Choc septique) OR (Choque Endotóxico) OR (Choque Induzido por Endotoxina) OR (Choque Induzido por Endotoxinas) OR (Choque Tóxico) OR (Choque por Endotoxina) OR (Choque por Endotoxinas) OR (Choques Tóxicos) OR (Síndrome do Choque Tóxico) OR MH:C01.757.800 OR MH:C23.550.470.790.500.800 OR MH:C23.550.835.900.712) OR (MH:(Sepse) OR (Sepsis) OR (Sepsie) OR (Infecção da Corrente Sanguínea) OR (Piemia) OR (Pioemia) OR (Sepse Grave) OR (Sepse Severa) OR (Sepsia) OR (Sepsia Grave) OR (Septicemia) OR (Sépsis) OR (Sépsis Grave) OR (Sépsis Severa) OR MH:C01.757 OR MH:C23.550.470.790.500) AND (MH:(Corticosteroides) OR (Adrenal Cortex Hormones) OR (Corticoesteroides) OR (Hormones corticosurrénaliennes) OR (Corticoesteroides) OR (Corticoide) OR (Corticoides) OR (Corticosteroide) OR (Hormônio Adrenocortical) OR (Hormônio Córtico-Adrenal) OR (Hormônio do Córtex Ad-Renal) OR (Hormônio do Córtex Adrenal) OR (Hormônio do Córtex das Ad-Renais) OR (Hormônio do Córtex das Glândulas Ad-Renais) OR (Hormônio do Córtex das Glândulas Suprarrenais) OR (Hormônios Adrenocorticais) OR (Hormônios Córtico-Adrenais) OR (Hormônios do Córtex Ad-Renal) OR (Hormônios do Córtex Suprarrenal) OR (Hormônios do Córtex das Ad-Renais) OR (Hormônios do Córtex das Glândulas Ad-Renais) OR (Hormônios do Córtex das Glândulas Suprarrenais) OR (Hormônios do Córtex das Suprarrenais) OR MH:D06.472.040) AND (MH:(Ácido Ascórbico) OR (Ascorbic Acid) OR (Acide ascorbique) OR (Vitamina C) OR MH:D02.241.081.844.107 OR MH:D02.241.511.902.107 OR MH:D09.811.100)
A pesquisa realizada adicionando-se o filtro: artigos publicados nos últimos 10 anos (2013-2023) resultou em 10 artigos.
PUBMED
Descritores MESH
P = “Shock, Septic”[Mesh] OR(Septic Shock) OR(Shock, Toxic) OR(Toxic Shock Syndrome) OR(Shock Syndrome, Toxic) OR(Toxic Shock Syndromes) OR(Toxic Shock) OR(Shock, Endotoxic) OR(Endotoxin Shock) OR(Endotoxin Shocks) OR(Shock, Endotoxin) OR(Shocks, Endotoxin)
I = “Adrenal Cortex Hormones”[Mesh] OR (Hormones, Adrenal Cortex) OR (Corticosteroids) OR (Corticosteroid) OR (Corticoids) OR (Corticoid) OR (Adrenal Cortex Hormone) OR (Cortex Hormone, Adrenal) OR (Hormone, Adrenal Cortex)
I = “Ascorbic Acid”[Mesh] OR (Acid, Ascorbic) OR (L-Ascorbic Acid) OR (Acid, L-Ascorbic) OR (L Ascorbic Acid) OR (Vitamin C) OR (Hybrin) OR (Magnorbin) OR (Sodium Ascorbate) OR (Ascorbate, Sodium) OR (Ascorbic Acid, Monosodium Salt) OR (Ferrous Ascorbate) OR (Ascorbate, Ferrous) OR (Magnesium Ascorbate) OR (Ascorbate, Magnesium) OR (Magnesium di-L-Ascorbate) OR (Magnesium di L Ascorbate) OR (di-L-Ascorbate, Magnesium) OR (Magnesium Ascorbicum)
Encontrou-se 106 artigos nessa base de dados, com o filtro de 10 anos (2013-2023) aplicado.
COCHRANE
P = “Shock, Septic” OR(Septic Shock) OR(Shock, Toxic) OR(Toxic Shock Syndrome) OR(Shock Syndrome, Toxic) OR(Toxic Shock Syndromes) OR(Toxic Shock) OR(Shock, Endotoxic) OR(Endotoxin Shock) OR(Endotoxin Shocks) OR(Shock, Endotoxin) OR(Shocks, Endotoxin)
I = “Adrenal Cortex Hormones” OR (Hormones, Adrenal Cortex) OR (Corticosteroids) OR (Corticosteroid) OR (Corticoids) OR (Corticoid) OR (Adrenal Cortex Hormone) OR (Cortex Hormone, Adrenal) OR (Hormone, Adrenal Cortex)
I = “Ascorbic Acid” OR (Acid, Ascorbic) OR (L-Ascorbic Acid) OR (Acid, L-Ascorbic) OR (L Ascorbic Acid) OR (Vitamin C) OR (Hybrin) OR (Magnorbin) OR (Sodium Ascorbate) OR (Ascorbate, Sodium) OR (Ascorbic Acid, Monosodium Salt) OR (Ferrous Ascorbate) OR (Ascorbate, Ferrous) OR (Magnesium Ascorbate) OR (Ascorbate, Magnesium) OR (Magnesium di-L-Ascorbate) OR (Magnesium di L Ascorbate) OR (di-L-Ascorbate, Magnesium) OR (Magnesium Ascorbicum)
Encontrou-se 14 artigos nessa base de dados, com o filtro de 10 anos (2013-2023) aplicado.
WEB OF SCIENCE
((ALL=(“Shock, Septic”[Mesh] OR “Septic Shock” OR “Shock, Toxic” OR “Toxic Shock Syndrome” OR “Shock Syndrome, Toxic” OR “Toxic Shock Syndromes” OR “Toxic Shock” OR “Shock, Endotoxic” OR “Endotoxin Shock” OR “Endotoxin Shocks” OR “Shock, Endotoxin” OR “Shocks, Endotoxin”)) AND ALL=(“Adrenal Cortex Hormones”[Mesh] OR “Hormones, Adrenal Cortex” OR “Corticosteroids” OR “Corticosteroid” OR “Corticoids” OR “Corticoid” OR “Adrenal Cortex Hormone” OR “Cortex Hormone, Adrenal” OR “Hormone, Adrenal Cortex” )) AND ALL=(“Ascorbic Acid”[Mesh] OR “Acid, Ascorbic” OR “L-Ascorbic Acid” OR “Acid, L-Ascorbic” OR “L Ascorbic Acid” OR “Vitamin C” OR “hybrid” OR “magnobrain” OR “Sodium Ascorbate” OR “Ascorbate, Sodium” OR “Ascorbic Acid, Monosodium Salt” OR “Ferrous Ascorbate” OR “Ascorbate, Ferrous” OR “Magnesium Ascorbate” OR “Ascorbate, Magnesium” OR “Magnesium di-L-Ascorbate” OR “Magnesium di L Ascorbate” OR “di-L-Ascorbate, Magnesium” OR “Magnesium Ascorbicum” )
Encontrou-se 45 artigos nessa base de dados, com o filtro de 10 anos (2013-2023) aplicado.
EMBASE
Estratégia: ‘septic shock’/exp OR ‘sepsis-associated hypotension’ OR ‘septicaemic shock’ OR ‘septicemic shock’ OR ‘shock, septic’ OR ‘septic shock’ AND ‘corticosteroid’/exp OR ‘adrenal cortex hormone’ OR ‘adrenal cortex hormones’ OR ‘adrenal cortical hormone’ OR ‘adrenal cortical hormones’ OR ‘adrenal cortical steroid’ OR ‘adrenal steroid’ OR ‘adrenal steroid hormone’ OR ‘adreno cortical steroid’ OR ‘adreno corticosteroid’ OR ‘adrenocortical hormone’ OR ‘adrenocortical steroid’ OR ‘adrenocorticosteroid’ OR ‘cortical steroid’ OR ‘cortico steroid’ OR ‘corticoid’ OR ‘corticosteroid agent’ OR ‘corticosteroid calcium’ OR ‘corticosteroid hormone’ OR ‘corticosteroids’ OR ‘corticosteroids, inhalation’ OR ‘corticosteroids, ophthalmic’ OR ‘corticosteroids, otic’ OR ‘corticosteroids, systemic’ OR ‘corticosteroids, topical’ OR ‘dermocorticosteroid’ OR ‘fluorinated corticosteroid’ OR ‘corticosteroid’ AND ‘ascorbic acid’/exp
Encontrou-se 239 artigos nessa base de dados, com o filtro de 10 anos (2013-2023) aplicado.
SCOPUS
Estratégia: “Shock, Septic” OR “Septic Shock” OR “Shock, Toxic” OR “Toxic Shock Syndrome” OR “Shock Syndrome, Toxic” OR “Toxic Shock Syndromes” OR “Toxic Shock” OR “Shock, Endotoxic” OR “Endotoxin Shock” OR “Endotoxin Shocks” OR “Shock, Endotoxin” OR “Shocks, Endotoxin” AND “Adrenal Cortex Hormones” OR “Hormones, Adrenal Cortex” OR “Corticosteroids” OR “Corticosteroid” OR “Corticoids” OR “Corticoid” OR “Adrenal Cortex Hormone” OR “Cortex Hormone, Adrenal” OR “Hormone, Adrenal Cortex” AND “Ascorbic Acid” OR “Acid, Ascorbic” OR “L-Ascorbic Acid” OR “Acid, L-Ascorbic” OR “L Ascorbic Acid” OR “Vitamin C” OR “Hybrin” OR “Magnorbin” OR “Sodium Ascorbate” OR “Ascorbate, Sodium” OR “Ascorbic Acid, Monosodium Salt” OR “Ferrous Ascorbate” OR “Ascorbate, Ferrous” OR “Magnesium Ascorbate” OR “Ascorbate, Magnesium” OR “Magnesium di-L-Ascorbate” OR “Magnesium di L Ascorbate” OR “di-L-Ascorbate, Magnesium” OR “Magnesium Ascorbicum” AND PUBYEAR > 2012 AND PUBYEAR < 2024 AND ( LIMIT-TO ( LANGUAGE , “English” ) OR LIMIT-TO ( LANGUAGE , “Spanish” ) )
Encontrou-se 606 artigos nessa base de dados, com o filtro de 10 anos (2013-2023) aplicado.
1 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade do Estado do Pará Campus VIII-Marabá. e-mail: gabriel.bezerra@aluno.uepa.br
2 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade do Estado do Pará Campus VIII-Marabá. e-mail: rodrigo.mendes@aluno.uepa.br
3 Docente do Curso Superior de Medicina da Universidade do Estado do Pará Campus VIII-Marabá. Mestre em Cirurgia e Pesquisa e Experimental (LCE/UEPA). e-mail: cilene@uepa.br