REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10155750
Autor: Raphael Bruno Queiroz de Sousa1
Autor orientador: Alex Bertolazzo Quitério2
Coautores: Gabriel Geovan Gomes3
Johnny Katsumi do Nascimento Aoyagui 4
Wellington Sarante de Oliveira5
Marcos Vinicio de Almeida Selim6
Andreia de Sousa Magalhães7
Flávio Silva de Santana8
João Pedro Dias Teixeira do Nascimento9
Marcela do Nascimento Evangelista10
RESUMO
A neuroinflamação é um processo biológico complexo que pode desempenhar um papel importante na patofisiologia de diversas condições neurológicas, principalmente as neurogenerativas, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e esclerose múltipla. Além disso, está envolvida em alterações relacionas às doenças cerebrovasculares. A inflamação ocorre em resposta a certos tipos de lesões, como processos infecciosos e neoplásicos, por exemplo. Essa resposta imune, quando presente no tecido nervoso libera citocinas inflamatórias ativa células da micróglia e fagócitos. Em condições patológicas, a cascata não é interrompida ao fim do estímulo originário, causando inflamação crônica, a qual está envolvida no desenvolvimento de diversas doenças As principais células envolvidas nesse processo são a micróglia e os astrócitos do sistema nervoso central, que, por meio da liberação de mediadores inflamatórios, desencadeiam um processo cíclico que estimula a neuroinflamação, levando a danos neuronais, degeneração e morte. Fatores genéticos e ambientais estão envolvidos não apenas no disparo de tais processos, mas também na perpetração da resposta imune local e sistêmica exacerbada. É necessária, portanto, uma compreensão mais profunda da patogênese dos processos inflamatórios no sistema nervoso para gerar opções de tratamento novas e mais eficazes. O presente trabalho consiste numa revisão bibliográfica breve sobre como o processo de neuroinflamação participa na progressão de diversas doenças neurodegenerativas.
Palavras-chave: Neuroinflamação. Alzheimer. Parkinson. Esclerose Multipla.
ABSTRACT
Neuroinflammation is a complex biological process that can play an important role in the pathophysiology of various neurological conditions, such as cerebral ischemia, age-related cerebrovascular diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, neurodegenerative diseases and multiple sclerosis. Inflammation occurs in response to certain types of injury that can affect the body, including: infectious processes, tumor diseases, etc. This immune response of the nervous tissue releases inflammatory cytokines and accumulates immune cells, such as microglia and phagocytes, which form the central nervous system (CNS). Inflammation ceases when the substance is removed, but in some cases problems arise in identifying the inflammatory process that leads to chronic inflammation. This continuous inflammatory process is involved in the development of various pathologies, including: Parkinson’s disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and, more recently, Alzheimer’s disease. Inflammatory diseases of the nervous system (neuroinflammation). Can cause degeneration of the nervous system and progression of the disease. The main cells involved in this process are the microglia and astrocytes of the central nervous system, which, through the release of inflammatory mediators, trigger a cyclical process that stimulates neuroinflammation, leading to neuronal damage, degeneration and death. Therefore, a deeper understanding of the pathogenesis of inflammatory processes in the nervous system is needed to generate new and more effective treatment options. This paper consists of a brief literature review on how the process of neuroinflammation participates in the progression of various neurodegenerative diseases.
Keywords: Neuroinflammation. Alzheimer’s. Parkinson’s. Multiple Sclerosis.
INTRODUÇÃO
Durante o processo de envelhecimento, algumas alterações metabólicas frequentemente resultam em alterações da ação do sistema imunológico, caracterizando um quadro de inflamação sistêmica de baixo grau, o que pode contribuir com o processo degenerativo relacionado à patofisiologia de diversas doenças crônicas e progressivas do sistema nervoso. Dessa forma, entender os mecanismos biológicos de tais doenças, dentro do contexto da transição demográfica e aumento da expectativa de vida da população torna-se ainda mais necessário, já que o envelhecimento populacional traz consigo um perfil epidemiológico de pessoas com maior prevalência de doenças neurodegenerativas, sendo as mais comuns as síndromes demenciais (BEZERRA, 2023). Neste sentido, estima-se que no mundo haja atualmente cerca de 728 milhões de pessoas com 65 anos ou mais, número que deve duplicar nos próximos 30 anos, ultrapassando 1,5 mil milhões em 2050. (ONYANGO, 2021).
Durante o envelhecimento, diversos mecanismos agem de forma correlacionada que resultam em disfunção do sistema imunológico e inflamação crônica estéril. Tais alterações podem ser consideradas fisiológicas e tem relação, por exemplo, com a senescência celular, com disfunção mitocondrial, desregulação dos mecanismos de autofagia e de reparo do DNA. Assim, múltiplos biomarcadores imunológicos refletem tais disfunções, tais como proteína C reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e seus receptores solúveis (receptor I do fator de necrose tumoral (TNFR-I) e receptor II do fator de necrose tumoral (TNFR-II), molécula de adesão celular vascular I (VCAM-I), sinalização d-dímero e sirtuína, sendo estes considerados importantes fatores de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas (ONYANGO, 2021).
A importância da formação e regulação gênica da resposta imunitária na neurodegeneração também tem se mostrado importante, especialmente com o número crescente de mutações gênicas relacionadas ao sistema imune como fatores de risco para as patologias neurodegenerativas (ZHANG, 2023).
Em relação à disfunção mitocondrial, a obesidade pode ser encarada como outro fator de risco associado a neuro inflamação. Além disso, o aumento das evidências oferece uma melhor compreensão da importância do papel do tecido adiposo na regulação dos mecanismos fisiopatológicos da obesidade e comorbidades relacionadas. Atualmente há sido demonstrado que a neuroinflamação relacionada à obesidade afeta outras estruturas cerebrais além do hipotálamo, o córtex pré-frontal e o estriado (CAVALHEIRO, 2021).
Para compreendermos esse processo se faz necessário recordar que a imunidade inata construí a primeira linha de defesa do organismo e é caracterizada pela rápida resposta à agressão, com estímulo prévio ou não. Já a imunidade adaptativa corresponde a linha de defesa específica que é construída após o contato com os patógenos, como através das vacinas. A barreira hematoencefálica nada mais é que uma estrutura que tem a função de regular o transporte de substâncias entre o sangue e o sistema nervoso central, servindo como barreira para a entrada de substâncias tóxicas e de hormônios plasmáticos em excesso (PADILHA, 2018).
A neuroinflamação representa um processo biológico complexo e tem sido encarada como importante fator promotor de doenças cerebrovasculares e neurodegenerativas relacionadas à idade, tais como isquemia cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson (WANG, 2020). Tal fato é justificado pela sua presença característica e muitas vezes semelhante, em quase todas as doenças que afligem de modo crônico o sistema nervoso central, sendo reconhecida como um potencial influenciador de disfunção cognitiva relacionados ao aumento da idade e neurodegeneração (KUMAR, 2018).
Assim, o objetivo deste artigo é trazer informações acerca dos efeitos de neuro inflamação no Sistema Nervoso, com ênfase na Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson e Esclerose Múltipla.
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão bibliográfica narrativa realizada no período de setembro a novembro de 2023, através de pesquisas nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO), PubMed via Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Google Scholar.
Os critérios de inclusão foram os artigos nos idiomas português e inglês publicados no período de 2018 a 2023 e que tratavam as temáticas propostas nesta pesquisa, incluindo estudos originais, teses, disertações e artigos do tipo revisão sistemática e metanálises. Foram ainda selecionados artigos pivotais para a compreensão do tema, conforme experiência dos autores. Os termos descritos utilizados na pesquisa foram: neuroinflamação, neurodegeneração, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose múltipla, de forma isolada e combinados.
Os critérios de exclusão foram: artigos científicos com mais de 5 anos de publicação, artigos duplicados, aqueles disponibilizados com formato de resumo, e aqueles que não versavam com a proposta de estudo e que não atendiam aos demais critérios de inclusão.
RESULTADOS
Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA) é uma síndrome demencial amnésica crônica e progressiva, cursando com perda neuronal e disfunção sináptica. Foi descrita originalmente em 1906 por Alois Alzheimer, quando relatou o caso de uma paciente de 56 anos com doença desconhecida que causava alterações persistentes na memória, incapacidades para atividades diárias e alterações no humor. (PREGO, 2023).
A DA é uma doença crônica caracterizada pela destruição de neurônios colinérgicos e é a principal causa de demência em todo o mundo. A idade é o fator de risco mais importante para a doença, com a incidência aumentando de 10% em pessoas com mais de 65 anos para 40% para pessoas com mais de 80 anos. Os sintomas cardinais são a perda temporária de memória com progressão para prejuízos permanentes em diversas funções cognitivas, como a própria memória, o comportamento e habilidades motoras. O diagnóstico é eminentemente clínico, embora a neuroimagem estrutural e funcional, como a ressonância magnética e a tomografia por emissão de pósitrons, possam ajudar a confirmar o diagnóstico (ATRI, 2019). Atualmente, não existem tratamentos clínicos que interrompam ou retardem a progressão da doença, e os tratamentos medicamentosos disponíveis aos pacientes proporcionam apenas alívio sintomático (MACHADO, 2020).
Quando surge precocemente é chamada de doença de Alzheimer familiar, estando associada a mutações genéticas nas regiões da presenilina 1 (PSN1), presenilina2 (PSN2) e da proteína precursora beta-amilóide (APP). Alterações nestas regiões estimulam o aumento da deposição de proteína beta-amilóide. A forma esporádica (doença de Alzheimer em idade avançada), por outro lado, recorre com muito mais frequência (98% dos casos), mas não tem causa claramente definida e o principal fator de risco conhecido é a idade. Embora se saiba que os depósitos de proteínas tóxicas desempenham um papel fundamental na fisiopatologia desta doença, permanecem questões sobre a razão pela qual estes depósitos não são removidos, sendo as alterações nas células inflamatórias o fator mais estudado. (LUMSDEN, 2018).
As condições neurodegenerativas observadas nesta doença estão altamente associadas à deposição extracelular de proteína beta amilóide (Aβ) e à deposição intracelular de emaranhados neurofibrilares. Os botões destas proteínas surgem com a hiperfosforilação da proteína tau e desempenha um papel fundamental na estabilização dos microtúbulos neuronais em condições fisiológicas enquanto a proteína beta amilóide forma placas senis. Na DA, o acúmulo ocorre porque essa proteína forma compostos insolúveis que não podem ser excretados no líquido cefalorraquidiano. Esses depósitos levam à deterioração sináptica, com perda funcional e numérica de neurônios. (GUIMARÃES, 2018). Contudo, tais mecanismos (cascata amiloide) não são suficientemente satisfatórios para o entendimento completo da patofisiologia da DA e, neste sentido, cada vez mais o papel da neuroinflamação tem sido estudado.
Etiologicamente, a DA deve ser encarada como uma doença multifatorial: fatores genéticos, ambientais (como a exposição a certos agentes tóxicos), hábitos de vida e até fatores emocionais estão relacionados com o desenvolvimento da doença (MACHADO, 2020).
O acúmulo de proteínas intra e extracelulares termina por ativação da resposta imune, com envolvimento direto da resposta inata, com liberação de fatores pró-inflamatorios pelos astrócitos e ativação do sistema complemento pela micróglia. Neste mecanismo, tem papel especial as Interleucinas (IL-1B, IL-6, IL-12) e o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) (MACHADO, 2020).
Do mesmo modo, diversos estudos têm demonstrado que a presença da neuroinflamação também ativa a cascata amioloide, causando ainda maior dano neuronal. Isso acontece tanto por conta do acúmulo de radicais livres de oxigênio tanto pela ativação direta da beta-secretase mediada pelas quimiocitocinas. Ou seja, ao mesmo tempo que a inflamação crônica é consequência do acúmulo proteico, pode ser encarada também como causa, criando um ciclo vicioso, o que explica o padrão progressivo da doença. (CALSOLARO, 2016).
Por fim, embora a neuroinflamação possa ser encarada como parte do processo degenerativo, como explicado acima, há ainda evidências de um fator genético primário envolvido diretamente na montagem da resposta imune inata. O TREM-2 (Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 – ainda sem tradução adequada para o português), um receptor expresso na superfície do tecido mieloide e nas células da micróglia atua como supressor de produção de citocinas e estimulador de fagocitose. Variantes genéticas do gene que codifica a proteína TREM-2 já foram descritas com maior prevalência em paciente com DA do que na população geral (GUERREIRO, 2013).
Doença de Parkinson
A doença de Parkinson (DP) é uma doença multifatorial neurodegenerativa caracterizada por uma perda progressiva do controle motor. As alterações fisiopatológicas concentram-se, classicamente, na perda de neurônios dopaminérgicos na substância nigra do corpo estriado por consequência de acúmulo intracelular de alfa-sinucleína (α-Syn). Embora as alterações do movimento, como tremores, distúrbios do equilíbrio e distúrbios da marcha sejam a marca da doença, outros sintomas não motores também são bastante comuns e muitas vezes antecedem o quadro, tais como comprometimento cognitivo, alucinações, distúrbios do sono e disfagia. (IBRAHIM, 2021).
Assim como na DA, os mecanismos biológicos da DP estão relacionados a ativação inflamatória mediada por acúmulo proteico. A ativação da micróglia pela α-Syn, acaba por desregular montagem de receptores do tipo Toll-like (TRL), aumento na produção de citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α), em especial quando ativada pela micróglia do fenótipo M1. (IBRAHIM, 2021).
Vale ressaltar que as células imunológicas da micróglia são as mais abundantes do sistema nervoso central e desempenham um papel fundamental na proteção do tecido nervoso. Além de serem as vigilantes primárias do microambiente neuronal contra agentes invasores, fornecem suporte nutricional aos neurônios, realizam fagocitose de células apoptóticas, produzem fatores neurotróficos, removem substâncias tóxicas e participam do reparo de neurônios. Como dito, a ativação micróglial se inicia por uma cascata inflamatória na qual os receptores Toll-like (TRLs) são expressos e dezenas de mediadores pró-inflamatórios são produzidos. As vias dopaminérgicas são particularmente vulneráveis devido a expressão de múltiplos receptores às quimosinas e citotinas nos neurônios dopaminérgicos. (ABREU, 2022).
Embora a neuroinflamação crônica seja uma característica importante na fisiopatologia da doença de Parkinson (CAVALHEIRO, 2021), ela não explica sozinha o desenvolvimento da doença. Tem sido postulado, inclusive, o papel da microbiota intestinal neste mecanismo, principalmente em relação ao componente motor. Conforme descrito por Braak (2003), o acúmulo aberrante de α -Syn inicia-se no intestino e se propaga para o sistema nervoso central tal como um príon por meio do nervo vago. Neste mesmo sentido, pessoas com DP apresentam inflamação intestinal e anormalidades gastrointestinais que podem preceder em anos os aparecimentos dos sinais motores. As bactérias da microbiota intestinal auxiliam no controle e na regulação da função das células imunes no intestino. Assim, embora ainda não completamente entendida, infere-se que a inflamação do sistema nervoso miontérico possa também estar implicada nos mecanismos biológicos etiológicos da DP (SAMPSON, 2016).
Esclerose Múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante primária do sistema nervoso central, sendo a apresentação mais comum a forma em surto e supressão, na qual o paciente apresenta períodos de piora (os surtos), quando a atividade inflamatória está exacerbada e cursa com o aparecimento de sintomas novos. Afeta preferencialmente mulheres adultas jovens. A presença de placas desmielinizantes perivasculares é evidente devido à ruptura da barreira hematoencefálica (BHE). O mecanismo deste distúrbio ainda é desconhecido, mas células inflamatórias autorreativas são o ponto central da doença, que pode ser então entendida como uma doença auto-imune. A resposta inflamatória causa desmielinização com consequente gliose e degeneração neuroaxonal. A etiologia da esclerose múltipla ainda é desconhecida, mas acredita-se que seja multifatorial, com fatores genéticos e ambientais implicados. Os fatores ambientais que influenciam o desenvolvimento da doença incluem infecção por Epstein-Barr (EBV), deficiência de vitamina D e exposição ao tabaco (CARVALHO, 2022).
A neuroinflamação na esclerose múltipla é causada pela ativação periférica de células T autorreativas que migram ao sistema nervoso central (SNC), onde iniciam o processo degenerativo e liberam citocinas como interleucinas e TNF-α (RODRIGUES, 2022). Todavia, na tentativa de explicar a patogênese da doença uma outra teoria versa sobre o processo se iniciar já dentro do SNC, com citodegeneração mediada pelo complexo de mielina relacionada aos oligodentrócitos (NEVES, 2020). Assim, ao entendermos que a EM é uma doença sistêmica, fica claro como mecanismos relacionados a homeostese do sistema imunológico estão intrinsecamente relacionadas à doença, em especial a diapedese de células mononucleares e ativação de micróglia. (ABBADESSA, 2021).
Assim como descrito nas seções anteriores, na EM os astrócitos e a micróglia têm papel fundamental. A ativação microglial parece ser ainda mais catastrófica, com presença de inflamação não apenas nas lesões, mas também de forma irregular por toda a substância branca e cinzenta, com produção de radicais livres de oxigênio e dano neuronal mediado por disfunção mitocondrial. É interessante notar como a doença tem contexto sistêmico substancial: o dano inicial aos oligodentrocitos produtores da bainha de mielina parece ter relação direta com a resposta imune inata, mas a progressão da doença acontece quando a BHE está lesada, com exposição do tecido neuronal à circulação sanguínea e consequente ativação da resposta imune adaptativa (NEVES, 2020).
As células B dos pacientes com EM possuem um perfil pró-inflamatório com maior secreção de interleucina 6 (IL-6) e TNF-α. Tal fato, aumenta a produção de células reativas do tipo Th17, corroborando para a formação da reposta imune. A infecção prévia pelo EBV explica em parte este mecanismo, uma vez que células B infectadas transformam-se em células de memória que funcionam inclusive como apresentadoras de antígenos. O mimetismo molecular levaria os linfócitos T ativados por células B a reconhecerem proteínas neuronais como antígenos e iniciar a cascata de ataque (CARVALHO, 2022).
O objetivo dos tratamentos atuais para a EM é retardar a progressão da doença e preservar ao máximo a função e a qualidade de vida do paciente. No entanto, o tratamento permanece altamente individualizado o curso da doença permanece imprevisível e os surtos ainda ocorrem com frequência, exacerbações e remissões. Continua sendo pouco acessível a população e para o sistema de saúde. (SILVEIRA, 2020). Neste sentido, o tratamento baseia-se em medicações imunossupressoras ou bloqueadoras da diapedese, reiterando o papel fundamento da neuroinflamação (mediada por inflamação sistêmica) na patogênese da doença.
CONCLUSÃO
Condições inflamatórias do sistema nervoso podem levar à neurodegeneração e progressão de doenças crônicas graves. As principais células envolvidas neste processo são a micróglia e os astrócitos do sistema nervoso central, que, através da liberação de mediadores inflamatórios, geram um processo cíclico que estimula a inflamação, levando ao dano neuronal, degeneração e morte.
Interleucinas pro inflamatórias, como as interleucinas Ib, 6 e 12, além do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) destacam-se na patogênese da doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla. Em relação à DA, fatores genéticos estão diretamente e indiretamente envolvidos (genes relacionais a presenilina 1 e 2 e APP, bem como gene TREM-2. Na DP, chama a atenção a função primordial dos receptores do tipo Toll-like na montagem e perpetração da resposta imune e o papel intrínseco do sistema nervoso mioentérico em associação com a microbiota intestinal. Já a EM deve ser encarada como doença sistêmica que ativa a neuroinflamação local. Em todos os cenários, a resposta imune inata parece ser a primariamente envolvida. Há ainda grandes e importantes questões a serem respondidas em relação a tais mecanismos e, portanto, para criar novas opções de tratamento mais eficazes, é necessário compreender melhor a etiopatogenia do processo inflamatório no sistema nervoso.
A prática de atividades físicas apresenta ter um caráter protetor nos mediadores inflamatórios das doenças neurodegenerativas, podendo preservar as funções neurocognitivas dos indivíduos, capacidade funcional, cardiorrespiratória e aumento da expectativa de vida, devendo ser sempre orientada e encorajada como parte importante do tratamento desses pacientes.
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1 Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – raphaelbruno01@outlook.com
2 Médico pela Universidade Estadual de Maringá e neurologista pela Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto. Docente do curso de medicina da Universidade Brasil – Campus Fernandópolis- alex.bertolazzo@gmail.com;
3Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – gabrielgalobo@gmail.com;
4Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – johnnykatsumi@hotmail.com;
5Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – wellingtonsarante@hotmail.com;
6Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – drmarcosalmeidaselim@gmail.com;
7Acadêmica de Medicina – Universidade Brasil – andreiamagalhaes1807@gmail.com;
8Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – f.silvadesantana@gmail.com;
9Acadêmico de Medicina – Universidade Brasil – Njoaopedrodiasteixeirado@gmail.com;
10Acadêmica de Medicina – Universidade Brasil – marcelaevangelista_@hotmail.com;