REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10078598
Rivair Gonçalves Junior1
Leandro Cavalcante Lipinski2
RESUMO
A adiposidade excessiva, em particular o acúmulo de gordura visceral, está fortemente correlacionada com a resistência à insulina, um dos principais pilares para o desenvolvimento do diabetes tipo 2. Além disso, a obesidade está associada a distúrbios metabólicos, como dislipidemia e inflamação crônica, que também desempenham um papel na patogênese do diabetes. O número de mortes decorrentes de complicações do diabetes é um dado alarmante, chegando a 1,5 milhões de pessoas por ano. A mudança dos padrões alimentares nas últimas décadas vem ocasionando uma pandemia de diabetes, portanto, há um estabelecimento do diabetes como uma preocupação global na área da saúde. A relação entre o trato digestivo e o desenvolvimento de diabetes já foi alvo de estudos científicos e sabe-se que a administração de insulina oral promoveu uma reversão da hiperplasia intestinal diabética em ratos, inibindo a proliferação celular e o crescimento intestinal no diabetes induzido. Apesar de serem destruídos no ambiente ácido do estômago, fragmentos de insulina biologicamente ativos ou moléculas de insulina intactas podem ter modulado a proliferação celular do intestino diabético. O epitélio intestinal possui receptores de insulina já descritos na literatura, no entanto, o efeito da insulina neste sítio de ação ainda é desconhecido. Sendo assim, esse trabalho tem como objetivo: Avaliar os efeitos da administração oral da insulina em animais alimentados com dieta hiperlipídica; mensurar o epitélio intestinal e avaliar a influência da administração da insulina sobre ele, quantificar parâmetros séricos de glicose e GLP1 e, por fim, avaliar a expressão gênica de GLP-1 por RTPCR. Método: Ratos Wistar machos, peso médio de 263g, idade entre 2 e 3 meses, divididos em 4 grupos: controle (CTRL) com dieta controle, gavado com NaCl; controle gavado com 30 UI de insulina (CTRL+INS); dieta hiperlipídica gavado com NaCl (HLD) e HLD gavado com 30 UI de insulina (HLD+INS). Medidas de peso foram obtidas semanalmente. Após 11 semanas, amostras de sangue foram coletadas para análises laboratoriais. Após 12 semanas, foi realizada a eutanásia dos animais e amostras de sangue, duodeno e íleo foram coletadas para análise histopatologica e RT-PCR.
PALAVRAS-CHAVE: Insulina oral. Diabetes. Intestino delgado. Obesidade.
ABSTRACT
Excessive adiposity, in particular the accumulation of visceral fat, is strongly correlated with insulin resistance, one of the main pillars for the development of type 2 diabetes. Furthermore, obesity is associated with metabolic disorders such as dyslipidemia and chronic inflammation, which also play a role in the pathogenesis of diabetes.The higth deaths from diabetes complications is alarming. In recent decades, chang patterns dietary have led us into a diabetes pandemic, so there is an establishment of diabetes as a global health care. The relationship between the digestive system and the development of diabetes has already been the subject from scientific studies and it is known about oral insulin administration has promoted a reversal of diabetic intestinal hyperplasia in rats, inhibiting cell proliferation and intestinal growth in induced diabetes. Even being destroyed in the acidic environment from the stomach, insulin fragments biologically active or intact insulin molecules may have modulated cell proliferation in the diabetic intestine. The intestinal epithelium has insulin receptors already seen in the literature, however, the effect from insulin on this specific action area still unknown. The objective from this study is: Evaluate the effects from oral insulin administration in animals feded by hypercaloric diet; measure the intestinal epithelium and evaluate the influence from insulin administration on it; quantify glucose serum parameters and GLP1 and evaluate the GLP-1 gene expression by RT-PCR. Method: Male Wistar rats, average weight of 263g, aged between 2 and 3 months, puted into 4 groups: control (CTRL) with control diet, gavage with NaCl; gavage control with 30 IU of insulin (CTRL+INS); hypercaloric diet gavage with NaCl (HLD) and HLD gavage with 30 IU of insulin (HLD+INS).Weight measurements were carried over weekly. After 11 weeks, blood samples were collected for laboratory analysis. After 12 weeks, the animals were euthanized and blood, duodenum and ileum samples were collected for histopathological analysis and RT-PCR.
KEYWORDS: Oral insulin. Diabetes. Small intestine. Obesity.
1 INTRODUÇÃO
A obesidade é um grave problema de saúde pública que afeta milhões de pessoas em todo o mundo (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2021). Este distúrbio crônico, caracterizado pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo, é associado a uma série de complicações graves, como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus tipo 2 e hipertrigliceridemia, culminando na síndrome metabólica, que aumenta significativamente o risco de morbidade e mortalidade (GADDE et al., 2018). A complexidade da obesidade é evidenciada pela interação de fatores genéticos, ambientais e hormonais, dificultando a completa compreensão de sua fisiopatologia (CONSIDINE et al., 1996; MOTA, 2021).
A situação no Brasil reflete a gravidade desse problema, uma vez que os dados da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica (ABESO) e da pesquisa de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (Vigitel) indicam que a prevalência da obesidade aumentou em 72% nos últimos treze anos, atingindo 20,3% da população em 2019 (ABESO, 2019; VIGITEL, 2019). O Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE, 2020) relata que 41 milhões de brasileiros eram obesos em 2019, enquanto 96 milhões estavam com sobrepeso, a maioria sendo mulheres.
Para entender melhor a obesidade e suas implicações, é fundamental explorar os diferentes tipos de tecidos adiposos, como o tecido adiposo branco (TAB), o tecido adiposo marrom (TAM), o tecido adiposo bege (TABe) e o tecido adiposo rosa (TAR) (SAITO et al.,
2020; KUSMINSKI; BICKEL; SCHERER, 2016; FREITAS; CESCHINI; RAMALLO, 2014). Esses tecidos, com suas características morfológicas, metabólicas e funcionais distintas, desempenham papéis cruciais em vários processos fisiológicos e patológicos relacionados à obesidade e a condições de saúde, como o diabetes (MONTANARI; POŠĆIĆ; COLITTI, 2017; SAELY; GEIGER; DREXEL, 2011; SAITO et al., 2020).
A compreensão da conexão entre obesidade e diabetes é amplamente reconhecida pela comunidade científica, com a obesidade fortemente associada à resistência à insulina, disfunção das células beta pancreáticas e inflamação crônica, todos contribuindo para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 (SINAIKO, 2007). Esse distúrbio crônico na secreção de insulina pelo pâncreas, juntamente com a resistência à insulina, é agravado pela alta disponibilidade glicêmica resultante da degradação de carboidratos no trato intestinal (MATVEYENKO et al., 2008).
Para melhorar a qualidade de vida dos pacientes obesos e prevenir o desenvolvimento ou agravamento de doenças associadas, como o diabetes, é essencial adotar uma abordagem terapêutica multidisciplinar (BIANCHINI et al., 2012; DIAS et al., 2017). Isso inclui acompanhamento nutricional para controlar a alimentação, apoio psicológico, atividade física regular sob a orientação de um Profissional de Educação Física e tratamento médico personalizado para abordar possíveis condições preexistentes (LEIGH, 2020).
Nesse contexto, a compreensão do papel do intestino, em particular a influência de hormônios intestinais como o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e o peptídeo YY (PYY) na regulação do apetite e do metabolismo, tem ganhado destaque (NAUCK, 2016; DRUCKER, 2018; BATTERHAM et al., 2003; PFLUGER et al., 2007). A pesquisa sobre a modulação da função intestinal, incluindo a administração oral de insulina e o desenvolvimento de novas abordagens farmacológicas, têm o potencial de melhorar significativamente a gestão da obesidade e suas comorbidades.
Desta forma, este artigo aborda a relação complexa entre obesidade e diabetes, explorando os diferentes tipos de tecidos adiposos, e discutindo o papel do intestino na regulação do metabolismo e do apetite. Além disso, serão revisadas as estratégias terapêuticas atuais e em desenvolvimento para melhorar o manejo dessas condições de saúde crescentemente prevalentes.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
A pesquisa realizada, que abordou a relação entre dieta, insulina e parâmetros metabólicos em ratos da raça Wistar, seguiu estritamente as diretrizes éticas estabelecidas, com a aprovação do Comitê de Ética no Uso de Animais em Pesquisas da UEPG, através dos processos CEUA – 044/2018 e Protocolo UEPG – 15924/2018.
Os experimentos envolveram um total de 48 ratos machos da raça Wistar, com um peso médio de 263 gramas. Os animais foram divididos em quatro grupos distintos, cada um com 12 ratos, e receberam diferentes dietas e medicações durante um período de 12 semanas. Abaixo está a descrição dos grupos e seus respectivos tratamentos:
QUADRO 1 – Classificação dos grupos de acordo com a dieta fornecida e respectivas medicações.
| Grupos | Número de Ratos | Descrição | Alimentação/Medicação |
| Grupo A | 12 | Controle (CTRL) | Alimentação Controle Nuvilab® com gavagem oral diária de 0,3 ml de solução fisiológica 0,9%. |
| Grupo B | 12 | Controle + Insulina (CTRL+INS) | Alimentação Controle Nuvilab® associada a gavagem oral diária de 30 UI de Insulina oral. |
| Grupo C | 12 | High Lipidic Diet (HLD) | Alimentação Hiperlipídica com gavagem oral diária de 0,3 ml de solução fisiológica 0,9%. |
| Grupo D | 12 | High Lipidic Diet + Insulina (HLD+INS) | Alimentação Hiperlipídica com gavagem oral diária de 30 UI de Insulina oral. |
Fonte: O autor
Os animais receberam as doses de insulina ou solução fisiológica 0,9% diariamente, sempre no mesmo horário, 16 horas.
A dieta de controle (CTRL) consistia em uma ração comum para biotério Nuvilab®, enquanto a dieta hiperlipídica (High Lipidic Diet = HLD) foi preparada adicionando leite condensado e gordura de suíno à mesma ração, resultando em composições nutricionais distintas, como indicado na Tabela 1.
TABELA 1 – Comparação nutricional em porcentagem de carboidrato, proteína e gordura entre dieta controle e dieta hiperlipídica.
| Dieta C | ontrole | Dieta Hiperlipídica | |
| Carboidrato | 68% | Carboidrato | 39,4% |
| Proteína | 22,7% | Proteína | 16% |
| Gordura | 9,3% | Gordura | 44,6% |
Fonte: O autor
Após a alocação dos animais em 12 gaiolas para biotério, seus pesos foram registrados semanalmente durante o período experimental.
As amostras de glicemia em jejum foram coletadas após 11 semanas de tratamento, por meio da veia caudal, e os valores da glicemia sérica foram medidos utilizando um aparelho digital Accu-Chek Active®.
Na 12ª semana, os animais foram submetidos a 12 horas de jejum antes de serem anestesiados com isoflurano por via inalatória. Em seguida, ocorreu a punção cardíaca para coletar aproximadamente 10 ml de sangue, que foi centrifugado e processado para obtenção do soro. Posteriormente, os animais foram eutanasiados com uma superdosagem do mesmo anestésico.
Amostras de duodeno e íleo, com cerca de 0,5 cm de tamanho, foram coletadas por meio de laparotomia e conservadas em formol 10% para análises histológicas. O processamento histológico foi realizado no laboratório de Técnica Operatória e Cirurgia experimental da Universidade Estadual de Ponta Grossa, envolvendo a desidratação das amostras em etanol, a inclusão em parafina, o corte dos tecidos em micrótomo e a realização de coloração com hematoxilina e eosina.
As análises histológicas foram realizadas utilizando um microscópio Olympus LGPS2 (ampliação de 10x) e o software T capture versão 5.1.1 (Tucsen, Fuzhou, China) para avaliar o comprimento das vilosidades e a profundidade da cripta.
As concentrações de GLP-1 no soro sanguíneo foram analisadas utilizando o teste de ELISA (Biomatik® USA LLC, Delaware, USA), e a expressão gênica foi avaliada por meio de ensaios de qRT-PCR.
Os resultados foram expressos como média ± desvio padrão (DP) e submetidos a análises estatísticas, incluindo testes ANOVA (unilateral) e T student, com um valor de p<0,05 considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas utilizando o programa GraphPad Prism versão 9.1.2 para Mac (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA, EUA).
3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Ao longo do estudo com 48 ratos, cinco animais foram perdidos prematuramente sem causa identificada, resultando em 43 ratos que concluíram o experimento, distribuídos entre quatro grupos: 9 no grupo CTRL, 10 no grupo CTRL+INS, 12 no grupo HLD e 12 no grupo HLD+INS.
No que diz respeito ao ganho de peso, após 12 semanas, notou-se uma diferença significativa entre os grupos em relação ao peso inicial. O grupo HLD registrou o maior ganho de peso, sendo estatisticamente significativo (p < 0,05), enquanto o grupo HLD+INS mostrou um ganho de peso semelhante aos grupos de controle.
Quanto aos níveis de glicose no sangue, a dieta hiperlipídica resultou em um aumento significativo no grupo HLD em comparação com o grupo de controle. Essa diferença não foi observada no grupo HLD+INS, que apresentou níveis mais baixos de glicose.
No que diz respeito à morfologia intestinal, não foram identificadas diferenças significativas no comprimento das vilosidades duodenais, nem no tamanho das criptas duodenais entre os grupos.
No entanto, observou-se uma redução no comprimento das vilosidades ileais no grupo HLD+INS em comparação com os grupos CTRL e CTRL+INS, bem como uma diferença significativa entre os grupos CTRL+INS e HLD.
Além disso, o grupo CTRL+INS apresentou criptas ileais significativamente maiores em comparação com os grupos CTRL e HLD. Os animais submetidos à dieta hiperlipídica e à insulina oral (grupo HLD+INS) também mostraram um comprimento maior de cripta em relação ao grupo de controle.
No que diz respeito aos níveis de GLP-1 no sangue em jejum, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos.
Em relação à expressão gênica de GLP-1, houve uma redução significativa nos grupos CTRL+INS, HLD e HLD+INS em comparação com o grupo de controle.
A expressão de PYY por meio de PCR mostrou uma diferença significativa apenas no grupo HLD em relação ao grupo de controle.
Resumindo, os resultados indicam diferenças significativas no ganho de peso, níveis de glicose e morfologia intestinal entre os grupos experimentais, sugerindo um efeito da insulina oral na modulação desses parâmetros. Além disso, a expressão gênica de GLP-1 e PYY foi afetada pela intervenção dietética e de insulina em alguns grupos, indicando um possível impacto na regulação metabólica.
Exposto isto, sabe-se que a relação entre a microbiota intestinal e a obesidade tem sido investigada, com estudos indicando que a disbiose, caracterizada pelo aumento de Firmicutes e redução de Bacteroidetes, está associada ao desenvolvimento da obesidade (BÄCKHED et al., 2004; CHAMBERS et al., 2015; DEN BESTEN et al., 2013; FEI; ZHAO, 2013; GAO et al., 2016, 2009; MORAES et al., 2014; SOLIMAN et al., 2011).
O tratamento com metformina e liraglutida, medicamentos utilizados em pacientes diabéticos, remodelou a microbiota intestinal, sugerindo que a insulina também pode influenciar o ganho de peso (LIU et al., 2020; MAGNE et al., 2020; MILNER; BECK, 2012; ZIMMERMANN et al., 2021; SUN et al., 2019).
Xie et al. (2020) mostraram que uma dieta hiperlipídica afeta o intestino delgado de roedores, aumentando a absorção de gordura. O uso de medicamentos como Orlistat inibe essa absorção (HECK; YANOVSKI; CALIS, 2000).
Pergunta-se se a insulina pode inibir as enzimas intestinais, reestruturando a barreira epitelial. A baixa vascularização do tecido adiposo em pessoas obesas desencadeia hiperglicemia e hiperinsulinemia (YAZICI; SEZER, 2017).
No experimento, o grupo que recebeu insulina oral apresentou menor ganho de peso, corroborando resultados anteriores (LIPINSKI et al., 2021). A insulina pode atuar localmente no intestino, alterando a diferenciação celular ou a microbiota intestinal.
A insulina oral controlou a hiperglicemia, embora não houvesse diferença estatística em relação ao grupo que não recebeu insulina (LIPINSKI et al., 2017; HALBERG et al., 2019).
A insulina pode promover a regeneração celular no intestino delgado, protegendo contra o desenvolvimento do DM2 (BUTS et al., 1988; VERDAM et al., 2011).
Os níveis de GLP-1 em jejum não foram influenciados pela insulina oral, mas análogos do GLP-1 têm impacto positivo na regulação da glicemia e perda de peso (CAZZO et al., 2018; O’NEIL et al., 2018).
Novos experimentos devem medir as concentrações pós-prandiais de GLP-1 nos roedores administrados com insulina e dieta hiperlipídica.
A insulina oral mostra promessa no tratamento da obesidade e prevenção de doenças crônicas, mas obstáculos precisam ser superados, como a digestão estomacal (LYNCH; PEDERSEN, 2016). Estudos futuros devem investigar o mecanismo de ação da insulina no epitélio intestinal e na microbiota, além do desenvolvimento de partículas protetoras contra o trato gastrointestinal.
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O estudo sobre a administração oral de insulina em ratos revelou várias descobertas significativas. Primeiro, observou-se uma redução notável no ganho de peso dos roedores quando submetidos a uma dieta hiperlipídica e tratados com insulina oral. Além disso, a administração oral de insulina resultou em uma redução dos níveis de glicose no sangue, demonstrando sua eficácia como método de tratamento.
Quanto à morfologia intestinal, não foram observadas alterações significativas no epitélio da porção duodenal. Entretanto, foi notada uma diminuição na altura das vilosidades ileais nos animais que receberam a dieta hiperlipídica e insulina oral. Além disso, houve um aumento no tamanho das criptas da porção ileal nesse grupo em comparação com o grupo controle.
A administração de insulina oral não teve um impacto significativo nos níveis de GLP1 no sangue em jejum, mas resultou em uma maior expressão genética de GLP-1 em comparação com os outros grupos em relação ao grupo controle.
Além disso, foi observada uma diferença notável na redução da expressão de pyy em animais submetidos à dieta hiperlipídica em comparação com o grupo controle.
Em resumo, essas descobertas destacam a importância de conduzir estudos adicionais para uma análise mais aprofundada do efeito da administração de insulina oral no epitélio intestinal e suas implicações no tratamento da obesidade e distúrbios metabólicos.
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¹Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Ponta Grossa/PR, Departamento de ciências Biológicas e da Saúde – e-mail: juniorgoncalvesvet@gmail.com
²Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Ponta Grossa/PR, Departamento de ciências Biológicas e da Saúde – e-mail: leandrolipinski@yahoo.com.br