REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.10048660
Elainy de Jesus Sarges Costa¹
Kellen Cristina Silva Souza¹
Solange Beatriz de Souza Guimarães¹
Gabriel de Oliveira Rezende²
RESUMO
Introdução: Criptococose é uma micose sistêmica de caráter oportunista causada por gênero Cryptococcus, que pode ser encontrada em plantas, frutas, cereais e também em excretos de pássaros. A variedade Cryptococcus neoformans é importante causa de mortalidade em pacientes com HIV, encontrada em diversas fontes ambientais, como cativeiro de aves. O fungo ataca principalmente nos pulmões e no sistema nervoso central. Objetivo: Evidenciar as principais formas de diagnóstico e tratamento da criptococose no sistema nervoso central em imunossuprimidos. Métodos: Para a execução do estudo foi realizada uma busca sistemática de artigos científicos em base de dados Scielo, Pubmed, Google Acadêmico. Revisão de Literatura: Iniciar o tratamento envolve uma série de questões, como as manifestações clínicas da doença, o local da infecção, o estado imunológico do paciente, se ele está infectado pelo HIV, se vai fazer um transplante e entre outros. Conclusão: Foram abordados e esclarecidos os objetivos previamente estabelecidos, incluindo o estudo do histórico, perfil epidemiológico, diagnóstico e tratamento da Criptococose, com um foco especial em pacientes imunossuprimidos, mas ressalta a necessidade contínua de pesquisa e desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes para enfrentar essa doença complexa e seus desafios crescentes.
Palavras-Chaves: Criptococos; Imunossuprimidos; Neuromicoses.
ABSTRACT
Introduction: Cryptococcosis is an opportunistic systemic mycosis caused by the genus Cryptococcus, which can be found in plants, fruits, cereals and also in bird excreta. The Cryptococcus neoformans variety is an important cause of mortality in HIV patients, found in various environmental sources, such as captive birds. The fungus mainly attacks the lungs and central nervous system. Objective: To highlight the main forms of diagnosis and treatment of cryptococcosis in the central nervous system in immunosuppressed patients. Methods: To carry out the study, a systematic search for scientific articles was carried out in the Scielo, Pubmed, Google Scholar databases. Literature Review: Starting treatment involves a series of questions, such as the clinical manifestations of the disease, the site of infection, the patient’s immunological status, whether he or she is infected with HIV, whether he or she is going to have a transplant, among others. Conclusion: More studies were found focused on patients with HIV, which were used to construct this research, thus realizing a lack of research with patients with other conditions.
Keywords: Cryptococci; Immunosuppressed; Neuromycoses.
1. INTRODUÇÃO
A Criptococose é uma infecção cuja sua distribuição se dá pelo mundo inteiro, são notificados a cada ano, entre 200 e 300 mil novos casos da doença, com cerca de 180 mil óbitos. É uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Cryptococcus, pode ser subaguda ou crônica ou ainda oportunista, que ocorre principalmente nos pulmões e no sistema nervoso central podendo também ocorrer em outros tecidos do corpo (Fiocruz, 2018).
O Fungo causador da Criptococose é encontrado em plantas, frutas, cereais e também em excretos de pássaros principalmente de pombos. Como também é uma zoonose causada por pombos um vetor que está comumente presente no nosso dia a dia e de extrema importância não deixar acumular as fezes no animal que é o meio de propagação da doença no ambiente (Vigilância Sanitária Rio, 2019).
Após a levedura da criptococose invadir o sistema nervoso central este pode reagir com diversas manifestações clinicas como febre, coma, disfunções comportamentais e outras A criptococose quando não é expelida pelo epitélio respiratório há a invasão dos alvéolos onde lá são atacados pelos macrófagos quando os macrófagos não conseguem controlar a infecção da levedura estas podem se disseminar pelo corpo através da corrente sanguínea e invadir outros tecidos chegando então no Sistema Nervoso Central (SNC) (Santos; Figueiredo, 2021).
O criptococo produz melanina que é capaz de aumentar o poder de virulência da levedura, essa melanina é produzida por meio de catecolaminas da qual está presente em maior quantidade no sistema nervoso central, o que explica o tropismo do criptococo para o SNC (Braudes et al., 2021).
O diagnóstico da doença é clinico observando os sintomas e laboratorial este último podendo ser feito através de amostras biológicas diversas, como urina e pus, porem o exame mais utilizado é o Tinta-da-china e o exame de liquor-LCR, outros exames laboratoriais como Histopatologia e sorologia também são utilizadas para o diagnóstico, podendo também utilizar diagnóstico por imagem para exames complementares. Já tratamento utilizado é feito com o uso de antifúngicos e dependem do estado imunológico do paciente e da forma clínica de manifestação da doença, os antifúngicos utilizados são a Anfotericina B, e o fluconazol (Almeida; Machado, 2014).
Os imunossuprimidos são os mais afetados pela variante Cryptococcus neoformans, de caráter oportunista graças a baixa imunidade do paciente, é a principal causa de morte em pacientes com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Essa mortalidade está diretamente ligada a forma de como o tratamento inicial é escolhido, como também a mortalidade da doença e como se manifesta em dados desiguais quando falamos de países desenvolvidos e países subdesenvolvidos (Alvarenga et al., 2015).
Apesar de bastante rara, deve ser levado em conta, principalmente em países em desenvolvimento, em que a incidência nos casos de criptococose é maior, casos de criptococose em pacientes imunocompetentes em casos de lesões expansivas cerebrais, a lesão cerebral causada pelas espécies Cryptococcus spp, pode ser facilmente confundida com qualquer outro quadro de meningite ou lesão tumoral, a contaminação se dá da mesma forma que em pacientes imunocomprometidos, pela inalação de partículas contaminadas, atingindo primeiro os pulmões seguida pela disseminação para outros órgãos e ou SNC (Alvarenga et al., 2015).
Deste modo entendemos que os fungos são seres que são de suma importância para a sociedade e estão presentes em todos os ambientes com uma diversidade enorme de espécies, sendo importantes em diversos departamentos, no âmbito da saúde á diversas espécies de fungos patógenas que causam desde infecções brandas até infecções mais letais, dentro dessa área de espécies patógenas a um grupo que causam as chamadas Neuromicoses que estão associadas a alta taxa de mortalidade.
O objetivo geral do trabalho apresentar as principais formas de diagnóstico e tratamento da criptococose no sistema nervoso central em imunossuprimidos. Os objetivos específicos apresentados são: analisar os aspectos gerais da criptococose; especificar a atuação da criptococose no sistema nervoso central; identificar as principais formas de diagnóstico e tratamento da criptococose; avaliar a eficácia do tratamento da criptococose em pacientes imunossuprimidos.
2. Metodologia
Trata-se de estudo revisão crítica da literatura com procedimento descritivo e comparativo, utilizando como fonte de dados a bibliografia sobre o estudo da criptococose no sistema nervoso central e seu diagnóstico e tratamento em imunossuprimidos. O estudo foi realizado por meio da pesquisa em bancos de dados como National Institutes of Health’s National (PUBMED), Scientific Eletronic Libray Online (SCIELO) e Google Schoolar, sites governamentais, revista, além da utilização de livros para a complementação.
Foram utilizados artigos, livros, sites e manuais do Ministério da Saúde. Para a pesquisa dos artigos foram utilizados os seguintes descritores: Criptococose, imunossuprimidos, sistema nervoso central.
Para cumprimento desta pesquisa foram selecionados literaturas e artigos em língua portuguesa publicados no período de 2013 a 2023 que oferecessem informações sobre o tema do trabalho, sendo assim excluídos todos os dados com mais de 10 anos de publicação e que não proporcionou dados com relação à temática.
Após a etapa de identificação das fontes, foi necessário analisar o material a ser descrito neste artigo, ocasionando uma seleção de ideias autorais, como também, observando e destacando o material necessário.
3. REvisão de literatura
3.1. Criptococose
3.1.1. Histórico da criptococose
O primeiro isolamento documentado de forma independente destes patógenos ocorreu em 1894 por Sanfelice na Itália, que descreveu uma levedura capsular isolada do suco de pêssego e identificada como patogênica em animais em 1895, conhecida como Saccharomyces neoformans. Já na Alemanha, Busse e Buschke a identificaram como disseminado em pacientes do sexo feminino, observaram o formato redondo da levedura no tecido ósseo, isolaram a substância em cultura e lhes deram o nome de Saccharomyces hominnis (Lima et al., 2023).
Esses médicos, sendo um dermatologista e cirurgião e o outro patologista, descreveram pela primeira vez os aspectos clínicos, patológicos e micológicos da criptococose e seus agentes causadores, lançando as bases para estudos posteriores e descrições de casos. Em 1895, Sanfelice reconheceu que seus isolados eram semelhantes aos de Busse e Buschke. Em 1901, Vuilleman revisou estes isolados e transferiu-os para o gênero Cryptococcus, porque estas leveduras eram incapazes de fermentar açúcares ou produzir ascósporos, uma característica essencial do gênero Saccharomyces. A partir de 1900, surgiram numerosos relatos em humanos e animais, e este agente foi cada vez mais reconhecido como um patógeno associado a infecções do sistema nervoso central (Xavier et al., 2019).
Por volta de 1921, Rhoda Benham, da Universidade de Columbia, em Nova York, e Jacomina Lodder, do Centraalbureau voor Schimmelcultures em Delft, reconheceram que outras investigações, nas quais muitas leveduras foram documentadas como tendo nomes diferentes, pertenciam todas à mesma espécie. Nesse ponto, Benham dedicou a espécie ao nome de C. neoformans. Até 1950, Benham conseguiu promover a adoção de “C. neoformans” como nome formal para os isolados (Oliveira et al., 2022).
Desde então, o agente tem mostrado sua diversidade e heterogeneidade, levando a frequentes revisões da taxonomia, o que ocorre até hoje. Em 1949, Evans identificou os sorotipos A, B e C com base na reatividade capsular diferencial contra soros hiperimunes. Numa série de estudos de solo nos Estados Unidos, Emmons demonstrou uma clara associação e abundância de C. neoformans em solos com excretas e ninhos de pombos, utilizando principalmente inoculações de animais (Frutuoso et al., 2022).
Assim como os humanos, os animais mais afetados são os imunossuprimidos. Em termos de doença humana, o sorotipo A é o mais comum no Brasil e é caracterizado por uma pronunciada predisposição cutânea. Quando a criptococose sistêmica está presente, ocorrem lesões cutâneas em 10-15% dos casos. A criptococose cutânea primária é rara, mas pode ocorrer se o fungo for inoculado diretamente na pele (Frutuoso et al., 2022). A criptococose humana era considerada uma doença rara; no entanto, com a propagação da epidemia de HIV na década de 1980, a criptococose tornou-se uma importante infecção oportunista nos Estados Unidos, Europa e Austrália, ocorrendo em 5% a 10% dos portadores de HIV (Cavalcante; Ferreira, 2023).
3.1.2. Perfil epidemiológico da criptococose
A criptococose é uma doença infecciosa causada por um fungo, espalhada pelo mundo, afetando mamíferos domésticos como cães e gatos, animais selvagens e a humanidade. Se trata de uma micose sistêmica que pode ser subaguda a crônica. O agente causador da doença é o C. neoformans, que está presente em frutas, mucosa oral e nasal de animais, pele animal e humana, principalmente em solo contaminado por excrementos de aves, podendo sobreviver por até dois anos (Vieira et al., 2018).
Os criptococos são leveduras redondas ou ovais (3,5-8 μm) que se reproduzem por brotamento simples. A característica morfológica mais marcante desse fungo é a presença de uma grande bursa, cuja espessura pode atingir o dobro do diâmetro da célula. A cápsula é composta por polissacarídeos que impedem a fagocitose pelos macrófagos teciduais. Em casos especiais, observam-se múltiplos botões, formas alongadas e pseudohifas (Furtado et al., 2022).
Até o momento, são conhecidos cinco sorotipos desse fungo: A, B, C, D e AD. Nos quais são divididos em três variantes: C. neoformans, variedade C. neoformans (sorotipos A, AD, D), sendo associada a fontes ambientais, como solo contaminado com excrementos de aves. Tem também o C. neoformans, variedade grubii (sorotipo A). E por fim o C. neoformans, variedades gatti (sorotipos B e C), nessa última existe a hipótese de que esta variedade possa ter se espalhado para diferentes partes do mundo através de sementes de Eucalipto da Austrália devido ao micélio dicariótico nela contido, isto devido a estruturas encontradas nas flores desta árvore que servem como hospedeiras para os fungos e de suas associações biotróficas. No entanto, a presença deste fungo foi observada em outras árvores, também vem sendo isolado em colmeias de vespas, fezes de morcegos e etc (Daher et al., 2015).
A infecção por esse patógeno geralmente ocorre por via aérea, por meio da inalação de esporos desse fungo, levando a uma infecção primária do aparelho respiratório, afetando principalmente a cavidade nasal. Após a infecção, o C. neoformans pode se espalhar pela circulação sanguínea ou linfática. A patogênese causada por esse fungo depende de dois tipos de fatores: um está relacionado às características e viabilidade do estabelecimento da infecção do hospedeiro, e o outro está relacionado a fatores de virulência, refletindo o grau de patogenicidade (Carrijo et al., 2021).
Esse fungo tem tropismo pelo sistema nervoso central e comumente se manifesta como meningite criptococócica em humanos, sendo um dos principais contribuintes para esse fator é a redução da imunidade celular. No entanto, outros tecidos são afetados e as respostas dos tecidos variam amplamente. Em indivíduos imunossuprimidos, o C. neoformans gelatinoso frequentemente cresce nos tecidos. Quando há imunossupressão grave, a infecção pode se espalhar para a pele, órgãos parenquimatosos e ossos. As reações granulomatosas podem ocorrer em indivíduos imunocompetentes ou com doenças crônicas (Maranhão et al., 2020).
3.2. Criptococose no sistema nervoso central: diagnóstico e tratamento
3.2.1. Criptococose no sistema nervoso central
Durante o século 20, foi relatado que esses patógenos causavam uma variedade de infecções em várias partes do corpo, incluindo pulmões, pele e cérebro. O primeiro caso de meningoencefalite humana foi descrito em 1905 e, em 1912, Rusk e Farnell descreveram dois casos de criptococose do sistema nervoso central (SNC) e um caso de criptococose dos pulmões (Rudnik et al., 2020).
Para chegar ao SNC, os criptococos precisam atravessar a barreira hematoencefálica, responsável por restringir o fluxo de certos íons e substâncias do sangue para o SNC. Porém, o fato de existir também um órgão periventricular, ou seja, um órgão que não está separado de substâncias provenientes do sangue, como a glândula pineal, pode facilitar sua entrada no sistema nervoso central (Pawlina; Ross, 2018)
No SNC as bactérias criptocócicas podem causar meningite criptocócica, uma inflamação das leptomeninges (membranas que envolvem o cérebro e a medula espinhal) e do líquido cefalorraquidiano (LCR) presente no espaço subaracnóideo, que posteriormente invade o cérebro, levando à destruição do tecido, levando a uma série de complicações, que podem ocorrer imediata ou tardiamente, podendo levar a sequelas neurológicas (Rang et al., 2015).
Esse fato se deve ao tropismo do fungo por nutrientes presentes no líquido cefalorraquidiano, tornando-o um excelente meio de crescimento para o mesmo. Os sintomas variam de caso para caso e muitas vezes apresentam características inespecíficas, dificultando o diagnóstico. Alguns pacientes são diagnosticados com a doença somente após a morte e na autópsia (Braudes et al., 2021).
Os sintomas incluem dor persistente na nuca, febre prolongada, sudorese profusa, náuseas e vômitos após as refeições, dor intensa atrás dos olhos e rápida perda de peso. Esses sintomas também são comuns em pacientes com AIDS, por isso foi diagnosticar meningite criptocócica é difícil de tratar e pode levar à morte. Estima-se que 1 milhão de pessoas em todo o mundo sejam afetadas pela meningite criptocócica a cada ano (Pizani; Santos, 2017). Ao longo dos anos, tem sido observado um número crescente de casos de meningite causada por Cryptococcus. Muitos são os fatores que contribuem para isso, como a melhoria no diagnóstico, pois vários casos anteriores não foram registrados por não terem um diagnóstico correto e específico (Vieira et al., 2018).
3.2.2. Diagnóstico e Tratamento
A criptococose afeta principalmente indivíduos imunossuprimidos, muitas vezes portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), sujeitos com colagenopatias, linfomas, leucemias, diabetes, cirrose e proteinose alveolar pulmonar. Dependendo da forma clínica da doença, ela pode ser assintomática ou sintomática, sendo que o início dos sintomas depende da imunidade do hospedeiro e da virulência do inóculo (Saini et al., 2018).
A parte do corpo mais afetada pela criptococose é o sistema nervoso central, onde ela se manifesta na forma de meningoencefalite. O diagnóstico da criptococose às vezes é difícil devido à diversidade de manifestações clínicas da doença, o que exige a exclusão de diagnósticos diferenciais como carcinoma brônquico, tuberculose e meningite bacteriana e viral antes que um diagnóstico definitivo possa ser feito (Aguiar, 2016).
O diagnóstico laboratorial da criptococose pode ser realizado por meio de diversos materiais clínicos, levando em consideração as manifestações da doença. Líquido cefalorraquidiano, urina, fragmentos de tecidos, aspirados de lesões, escarro do trato respiratório e outros materiais, além de fluidos corporais obtidos por punção lombar são utilizados para estudos de rotina de Cryptococcus spp no laboratório. O diagnóstico definitivo é feito por exame direto dos materiais de teste, culturas, exames bioquímicos, exame histopatológico, triagem sorológica e técnicas moleculares (Pizani; Santos, 2017).
Na técnica de exame direto, os preparos são feitos em lâmina de vidro com biomaterial e tinta nanquim que destaca a cápsula polissacarídica da levedura ao microscópio óptico. 10% de KOH também pode ser adicionado para reduzir elementos interferentes que podem causar erros. Microscopicamente, a levedura pode ser vista como redonda ou oval, com brotamentos únicos ligados por junções finas ou sem brotamentos. Amostras refrigeradas enfraquecem a cápsula polissacarídica, portanto amostras frescas devem ser preferidas. O método tem sensibilidade de 94,1% e especificidade de 100% (Lima et al., 2023).
Na cultura de fungos, o meio mais utilizado é o Agar Sabouraud, escolhido para a cultura de Cryptococcus spp. Em algumas técnicas, o antibiótico cloranfenicol é adicionado para inibir o crescimento bacteriano, e uma solução de peptona a 1% é adicionada para induzir o fungo a produzir um material capsular (Bennet et al., 2014).
O fungo normalmente leva de 48 a 72 horas para crescer em temperaturas entre 25 e 35ºC, as colônias têm cor branca ou bege e composição mucóide. A confirmação da identificação é feita com o aspecto macroscópico da colônia e o aspecto microscópico dos organismos. O volume da célula de levedura é de 2 a 20um. O meio Agar Níger é dedicado ao cultivo de Cryptococcus spp, este meio é marrom devido aos compostos fenólicos do meio (Silva; GaglianI, 2014).
O Teste ELISA (Imunoensaio Enzimático) é capaz de diagnosticar criptococose, é mais sensível que o teste de látex por não ter efeito prozona, e mais específico, por não ser afetado pela presença do fator reumatóide. Como resultado, os testes sorológicos são eficazes, mas não se deve confiar neles para substituir o exame direto (Silva; Gagliani, 2014).
São empregados testes bioquímicos que diferenciam as espécies, como o meio L-canavanina-glicina-azul de bromotimol (CGB), que é utilizado para diferenciar a espécie C. gattii (sorotipos B e C) que cresce no meio canavanina, usando a glicina e apresenta coloração azul. Já a espécie C. neoformans (sorotipos A AD e D) não altera a cor do meio. Outros testes que apresentam coloração amarela antes do processo de infecção, e que mudam para rosa após o processo de infecção e incubação, são os testes de Ágar Uréia, pois esse teste demonstra que C. neoformans está presente, pois tem a capacidade de hidrolisar a uréia (Almeida; Machado, 2014).
Os testes moleculares são mais recentes e têm papel significativo na identificação de sorotipos e outras variantes associadas à cepa. O método PCR (reação em cadeia da polimerase) é mais sensível e específico do que o exame direto direta. A identificação específica de C. neoformans e C. gattii é realizada por meio de PCR multiplex, PCR em tempo real, PCR nested, PCR fingerprinting, PRC-RFLP e MLST, todos baseados na análise de diversidade, o que permite a identificação da espécie (Silva, Gagliani, 2014).
A Infectious Diseases Society of America/IDSA publicou diretrizes para o tratamento da criptococose em 2010. Assim, o tratamento da infecção criptocócica depende da gravidade dos sintomas e da localização da infecção (Mada; Jamil; Alam, 2022). O tratamento eficaz baseia-se no estado imunológico do indivíduo e envolve antifúngicos como Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Anfotericina B e 5-flucitosina. O esquema de tratamento é iniciado assim que é feito o diagnóstico de criptococose e é composto por três fases distintas: indução, consolidação e manutenção (Almeida; Machado, 2014).
Durante a fase de indução, o período de tratamento é de aproximadamente duas semanas, o tratamento visa a redução repentina da carga fúngica. Na fase de consolidação o objetivo é manter os efeitos negativos da infecção e normalizar os parâmetros clínicos e laboratoriais, onde a duração estimada dessa fase de tratamento é de 8 semanas. Em última análise, a fase de supressão ou manutenção envolve terapia profilática, nesta fase o indivíduo é tratado com doses constantes de antifúngicos por pelo menos um ano, a duração desta fase é baseada no quadro do paciente, para evitar recorrência (Lima et al., 2023).
Outro fator a considerar é que o tratamento pode variar de acordo com diferentes grupos de risco, como: pessoas infectadas pelo HIV, receptores de transplantes de órgãos, pessoas não infectadas pelo HIV e pacientes não transplantados (Iyer et al., 2021). A resistência antimicrobiana é uma preocupação crescente para a criptococose e outras doenças infecciosas, dificultando o tratamento. É um fator que aumenta a dificuldade de tratamento da criptococose e sua resistência natural às equinocandinas (anifungina, caspofungina e micafungina), que são lipopeptídeos hidrossolúveis que inibem a síntese de glicanos presentes nas paredes celulares dos fungos (Machado, 2022).
3.3. O tratamento em pacientes imunossuprimidos afetados pela criptococose
O crescente número de casos de criptococose não está relacionado apenas à alta exposição de indivíduos imunossuprimidos a fontes contaminantes, mas também à instabilidade do diagnóstico e prognóstico da doença. Em muitos países, a criptococose ainda não é uma doença de notificação obrigatória e não pode ser adequadamente diagnosticada porque os seus sintomas são frequentemente confundidos com outras infecções, como a meningite bacteriana e outras infecções pulmonares. Portanto, iniciar o tratamento envolve uma série de questões, como as manifestações clínicas da doença, o local da infecção, o estado imunológico do paciente, se ele está infectado pelo HIV, se vai fazer um transplante e entre outros (Tseng et al., 2015).
A infecção criptocócica é considerada uma terceira causa de doença oportunista do sistema nervoso central em indivíduos imunossuprimidos. Sua prevalência varia de 2,9% a 13,3% sendo um importante causa de morte em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) (Barbosa Junior et al., 2013). Estudos demonstram que aproximadamente 50% da mortalidade entre pacientes com SIDA está diretamente relacionada à criptococose. A mortalidade relacionada à criptococose entre pacientes HIV positivos varia de 22,2% a 76,9% (Mezzari et al., 2013).
O tratamento da criptococose começa com um tratamento denominado “terapia de ataque” que pode durar várias semanas. Essa terapia de ataque, conhecida como padrão ouro, envolve o uso de anfotericina B e 5-fluorocitosina. Porém, a flucitosina não é vendida no Brasil. Após esse episódio, utiliza-se um azol, geralmente fluconazol (Rêgo et al., 2019).
Para tratamento leve que não afeta o sistema nervoso central (SNC), o fluconazol geralmente é administrado 400 mg por via oral diariamente durante 6 a 12 semanas. O itraconazol pode ser utilizado, mas é menos eficaz. Em casos graves de envolvimento do sistema nervoso central, em pacientes com HIV, a primeira fase de indução é com anfotericina B na dose de 0,7 mg/kg diariamente por via intravenosa combinada com 100 mg/kg de 5-fluorocitosina (combinação de 5-fluorocitosina ajuda a acelerar a esterilização do líquido cefalorraquidiano), dividida em quatro doses durante duas semanas, seguida por uma fase de manutenção de fluconazol 400 a 800 mg por via oral diariamente durante pelo menos 8 semanas (Bratton et al., 2013).
Para pacientes sem HIV e envolvimento do sistema nervoso central, o período de indução dura 4 semanas, e nas últimas duas semanas pode-se usar anfotericina B lipossomal em vez de anfotericina B. Isso em pacientes com esterilidade do líquido cefalorraquidiano após duas semanas, caso contrário, a esterilização do líquido cefalorraquidiano é alcançada, e os pacientes possuem complicações neurológicas e o período de indução é estendido por 6 semanas (Iyer et al., 2021).
Relativamente aos novos tratamentos, existe atualmente informação limitada sobre a utilização dos novos triazóis, voriconazol e posaconazol, para o tratamento da criptococose. Pacientes com HIV que completam 10 semanas de tratamento devem receber fluconazol 200 mg/dl permanentemente ou até que a imunidade melhore com HAART (profilaxia secundária) (Mada; Jamil; Alam, 2022).
Vale ressaltar a importância da triagem precoce de pacientes HIV para criptococose e meningite criptocócica por meio da dosagem rotineira de CrAg, mesmo em pacientes sem sintomas neurológicos, a fim de introduzir precocemente a terapia antifúngica e reduzir o risco de doença criptocócica nesses pacientes e a mortalidade. Esta revisão deverá alertar a comunidade científica sobre os preditores de mortalidade para priorizar a prevenção das consequências da infecção criptocócica em pacientes com HIV através do acesso à terapia antirretroviral (TARV) e servir de base para incentivar a incorporação da dosagem de CrAg em ambulatórios e hospitais no tratamento de pessoas que vivem com HIV, incentivando melhorias nos dados epidemiológicos atuais (Saini et al., 2018).
Pessoas com AIDS geralmente necessitam de tratamento de manutenção vitalício com fluconazol ou itraconazol. Para pacientes HIV negativos, o tratamento pode ser interrompido após a consolidação; no entanto, 26% dos pacientes podem recidivar dentro de 3 a 6 meses após a interrupção do tratamento. Portanto, mesmo nestes pacientes HIV negativos, a terapia de consolidação com azóis é recomendada por até um ano (Murray et al., 2015).
Embora a terapia medicamentosa seja bastante eficaz, os medicamentos, especialmente a anfotericina B, podem ser altamente tóxicos e caros. Além disso, existe a preocupação com o surgimento de cepas resistentes a medicamentos antifúngicos, sendo necessária uma melhor compreensão da biologia deste microrganismo e da interação fungo-hospedeiro para encontrar novos alvos de controle (Bratton et al., 2013).
3.3.1. A resistência microbiana frente ao tratamento
Hoje, os testes de suscetibilidade in vitro aos antifúngicos são cruciais para o manejo dos pacientes e a identificação de cepas resistentes aos medicamentos empregados. Porém, embora o procedimento de determinação da concentração inibitória mínima seja essencial para determinar o grau de sensibilidade, ele não fornece informações sobre a resposta do patógeno ao tratamento in vivo ou sobre a real sensibilidade do patógeno (Cleveland; Gelfand; Rao, 2013).
Contudo, a resistência fúngica in vitro que não está associada à resistência clínica nem sempre é precisa. A resistência in vitro é categorizada em primária ou intrínseca, quando o fungo é resistente ao antifúngico sem contato prévio, ou secundária/adquirida, quando o fungo foi exposto ao antifúngico. A resistência clínica é a incapacidade do paciente de responder ao tratamento de doenças fúngicas. A correlação clínica in vivo mais eficaz é observada em pacientes com HIV (Antinori, 2013).
A resistência antifúngica, desenvolvida por fungos, é um problema na manutenção do tratamento. Os mecanismos de resistência à Anfotericina-B são incomuns e podem estar associados a alterações na composição do ergosterol da membrana fúngica, esta associação é provavelmente causada pelo aumento da atividade da catalase ou por uma deficiência na produção de ergosterol. A resistência desenvolvida pelos microrganismos baseia-se principalmente em quatro mecanismos principais: a redução da quantidade do antifúngico na célula fúngica, a diminuição da afinidade do agente terapêutico para com o seu alvo, a utilização de vias alternativas, e a formação de estruturas complexas, chamadas biofilmes
Em C. neoformans, foram documentados estudos de cepas resistentes ao fluconazol e o desenvolvimento de isolados clínicos resistentes é frequentemente atribuído a pacientes com SIDA em terapia de manutenção com azólicos. Algumas pesquisas já documentaram uma ligação entre a resistência à azoxistrobina em C. neoformans e uma alteração na enzima 14C-lanosterol desmetilase, que é codificada pelo gene ERG11 (Van Wyk et al., 2014).
Em Uberaba, MG, Brasil, foi estudado o perfil de resistência de 176 isolados de C. neoformans e C. gattii, sendo 95 clínicos e 81 ambientais. Dentre eles, oito isolados clínicos foram considerados C. gattii. Foi possível observar que 10,5% dos isolados clínicos de C. neoformans foram resistentes à anfotericina-B, e 6,2% dos isolados ambientais foram resistentes ao fluconazol. As concentrações máximas e mínimas para os isolados ambientais e clínicos foram de 64 e 16 µg/mLa fluconazol, respectivamente. Todos os isolados de C. gattii foram altamente sensíveis à maioria dos medicamentos testados. Os isolados clínicos tiveram menor propensão a serem suscetíveis a anfotericia-B e itraconazol, quando comparados a fatores ambientais, estes últimos tiveram menor propensão a serem suscetíveis a fluconazol, voriconal e cetoconazol (Andrade-Silva et al., 2013).
Em Cryptococcus spp demonstraram que existe um padrão diferente de resposta celular aos azóis, denominado heterorresistência. Este fenômeno é definido pelo surgimento de subpopulações resistentes a fluconazol, a partir de uma cepa sensível. Esses subtipos de populações adaptam-se a concentrações superiores à concentração inibitória mínima e são capazes de retornar à sensibilidade após serem repetidamente expostos a meios livres de drogas. Em uma pesquisa com 130 amostras de cepas clínicas e ambientais de C. neoformans coletadas antes de 1979, todas as amostras demonstraram heterossensibilidade, o que confirmou que essa característica não está associada ao tratamento (Firacative; Duan; Meyer, 2014).
A heterorresistência em C. neoformans pode ser atribuída ao supercrescimento cromossômico, isto foi observado em ambos os sorotipos, A e D, quando foram submetidos à pressão fluconazol. Foram considerados aqueles isolados que demonstraram adaptação a concentrações superiores à concentração inibitória mínima, apresentaram duplicação do cromossomo 1 e, embora a pressão para adaptação tenha aumentado, levou a duplicação em outros cromossomos. Após a retirada da droga, os isolados recuperaram o nível de suscetibilidade original, além de perderem a deficiência cromossômica (Ito et al., 2014).
A adaptação dos fungos patogênicos ao seu hospedeiro é fundamental para a compreensão das doenças que esses microrganismos podem causar. Durante a infecção, respostas adaptativas são iniciadas para contornar o sistema imunológico e permanecer no hospedeiro. Essas alterações morfológicas são significativas para a progressão da infecção e dão ao fungo mecanismos para entrar em novos habitats ambientais, contornar o sistema imunológico do hospedeiro e se espalhar por todo o corpo (Scorzoni et al., 2013)
4. CONCLUSÃO
O presente estudo revela que, embora tenham sido alcançados parcialmente os objetivos propostos, houve desafios significativos na obtenção de dados epidemiológicos recentes e no desenvolvimento de tratamentos inovadores para a Criptococose, especialmente para pacientes mais vulneráveis, devido à crescente resistência do fungo aos antibióticos existentes. A pesquisa destaca a necessidade premente de mais investigações e estudos sobre essa doença, que afeta predominantemente indivíduos imunossuprimidos e pode causar complicações no sistema nervoso central.
No decorrer desta pesquisa, foram abordados e esclarecidos os objetivos previamente estabelecidos, incluindo o estudo do histórico, perfil epidemiológico, diagnóstico e tratamento da Criptococose, com um foco especial em pacientes imunossuprimidos. Assim, esta pesquisa contribui para a compreensão mais profunda do agente causador da Criptococose, uma infecção fúngica invasiva oportunista amplamente difundida globalmente, destacando as variações entre suas espécies e sorotipos.
Dessa forma, conclui-se que este trabalho representa um passo inicial importante na abordagem da Criptococose, mas ressalta a necessidade contínua de pesquisa e desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes para enfrentar essa doença complexa e seus desafios crescentes.
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¹ Acadêmicas do curso de Biomedicina do Centro Universitário Fametro.
² Acadêmicas do curso de Biomedicina do Centro Universitário Fametro.