REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.7295043
Daniel Muller Pires
Orientador: Prof. Victor Hugo Cordeiro Rosa
Coorientador: Prof. Daniela Olegário Peçanha
RESUMO
A Doença de Alzheimer (DA) é uma alteração neurodegenerativa, uma doença crônico degenerativa. Tem início pela perda da memória recente e evolui para alterações nas funções cognitivas e na linguagem, pode afetar também o comportamento social. De particular interesse para os pesquisadores está a área de produtos naturais, em que os compostos bioativos intrínsecos são conhecidos por possuírem vários efeitos biológicos benéficos. Este estudo investiga compostos naturais da cúrcuma que tradicionalmente se acredita oferecerem benefícios cognitivos. Os benefícios fisiológicos específicos derivados desses compostos são abrangentes, incluindo relatórios epidemiológicos de funções cognitivas aprimoradas naqueles que incorporam a curcumina em sua dieta normal, em oposição àqueles que não o fazem. Assim, o objetivo desta pesquisa é realizar uma revisão da literatura sobre o efeito da curcumina na prevenção e tratamento da doença de Alzheimer. A cúrcuma pode ajudar a evitar que o aminoácido amilóide-β (presente no cérebro de pessoas com a doença) seja gerado. Isso porque a especiaria tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, atingir as células cerebrais e proteger os neurônios de diversos ataques tóxicos do envelhecimento e do beta-amiloide em humanos, ajudando assim a afastar os sintomas da doença. A curcumina é um dos agentes fitoquímicos mais estudados na cúrcuma especiaria, apresentando atividades complexas e multifacetadas. Houve muitos relatos sobre a curcumina e seus papéis na DA. Esta revisão destaca as atividades fotofísicas, químicas e biológicas únicas da curcumina, bem como suas propriedades ao longo do curso da DA.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Cúrcuma. Nutrição. Plantas Medicinais.
ABSTRACT
Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder, a chronic degenerative disease. It begins with the loss of recent memory and progresses to changes in cognitive functions and language, it can also affect social behavior. Of particular interest to researchers is the area of natural products, where intrinsic bioactive compounds are known to have a number of beneficial biological effects. This study investigates natural compounds in turmeric that are traditionally believed to offer cognitive benefits. The specific physiological benefits derived from these compounds are comprehensive, including epidemiological reports of improved cognitive functions in those who incorporate curcumin into their normal diet as opposed to those who do not. Thus, the aim of this research is to carry out a review of the literature on the effect of curcumin in the prevention and treatment of Alzheimer’s disease. Turmeric can help prevent the amyloid-β amino acid (present in the brains of people with the disease) from being generated. That’s because the spice has the ability to cross the blood-brain barrier, reach brain cells and protect neurons from various toxic attacks of aging and beta-amyloid in humans, thus helping to ward off the symptoms of the disease. Curcumin is one of the most studied phytochemical agents in the spice turmeric, presenting complex and multifaceted activities. There have been many reports about curcumin and its roles in AD. This review highlights the unique photophysical, chemical, and biological activities of curcumin, as well as its properties over the course of AD.
Keywords: Alzheimer’s Disease. Turmeric. Nutrition. Medicinal plants.
1. INTRODUÇÃO
O envelhecimento é um processo dinâmico e progressivo, esse processo acarreta diversas modificações na vida de um indivíduo. Dentre essas modificações podemos perceber modificações morfológicas, funcionais, bioquímicas, psicológicas e também as nutricionais, tais modificações podem determinar a perda da capacidade de adaptação do indivíduo ao meio ambiente nesta nova fase (OLIVEIRA, 2010).
Segundo definição da OMS (Organização Mundial de Saúde), em países desenvolvidos, como o Brasil, idoso é aquele indivíduo com 60 anos ou mais, já em países desenvolvidos admite-se uma definição onde indivíduos com 65 anos ou mais são considerados idosos. Durante o processo de envelhecimento, o idoso pode apresentar diversas doenças, dentre elas, uma das mais acometidas que podemos dar destaque é a doença de Alzheimer (OMS, 2015).
A Doença de Alzheimer (DA) é uma alteração neurodegenerativa, uma doença crônico degenerativa. Tem início pela perda da memória recente e evolui para alterações nas funções cognitivas e na linguagem, pode afetar também o comportamento social (BORGHI et al., 2011). Os sintomas que podem ocorrer no indivíduo com a doença de Alzheimer incluem quadros depressivos e psicóticos (alucinações e delírios), apatia, agressividade, agitação psicomotora, condutas repetitivas e perturbações no ciclo do sono (OLIVEIRA, 2010).
Assim, o atraso no diagnóstico da doença de Alzheimer e a falta da nutrição adequada podem ser um dos maiores desafios enfrentados pelos portadores da doença. Durante o período inicial, muitas mudanças bioquímicas ocorrem no cérebro, com isso, pode haver uma antecipação do comprometimento cognitivo. Nesta fase pré-clínica, o cuidado através da alimentação e suplementação nutricional podem oferecer benefícios que auxiliaram na progressão da doença (ABATE, 2017).
O aumento da expectativa de vida populacional requer investimentos na qualidade de vida, saúde e na nutrição dos idosos têm um papel importante neste processo (LECHETA, 2017). A relação entre deficiência nutricional e o início da demência já foi estudada. As análises de vários fatores de proteção endógenos e exógenos detectaram uma diminuição significativa nos níveis de vitaminas, o que pode refletir uma dieta incorreta. Com isso, uma intervenção nutricional poderia retardar o início e a progressão da doença (GIULIETTI, 2016).
A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e a doença neurodegenerativa mais comum. É caracterizada por uma deterioração progressiva da memória e da função cognitiva. Até ao momento não existe uma prevenção nem cura eficaz para a demência, pelo que cada vez mais se presta atenção à prevenção deste grupo de doenças, nomeadamente à alimentação adequada (LECHETA, 2017).
A intervenção preventiva dá melhores resultados se introduzida antes dos primeiros sintomas de demência, ou seja, por volta dos 50 anos. É quando o estado nutricional, o número de sinapses, a cognição e as alterações neuropatológicas do sistema nervoso se compensam, o que aumenta as chances de se manter saudável por um longo período de tempo (ABATE, 2017).
De particular interesse para os pesquisadores está a área de produtos naturais, em que os compostos bioativos intrínsecos são conhecidos por possuírem vários efeitos biológicos benéficos. Este estudo investiga compostos naturais da cúrcuma que tradicionalmente se acredita oferecerem benefícios cognitivos. Os benefícios fisiológicos específicos derivados desses compostos são abrangentes, incluindo relatórios epidemiológicos de funções cognitivas aprimoradas naqueles que incorporam a curcumina em sua dieta normal, em oposição àqueles que não o fazem. Além disso, estudos apontaram que a curcumina associada com a piperina atenua o comprometimento da memória e a neurodegeneração em ratos com deficiência colinérgica (DE CASTRO VIERO; DOMBROWSKI, 2022).
2. OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Assim, o objetivo desta pesquisa é realizar uma revisão da literatura sobre o efeito da curcumina na prevenção e tratamento da doença de Alzheimer.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Os objetivos específicos são:
- Relacionar o processo de envelhecimento e a prevalência da Doença de Alzheimer.
- Caracterizar o padrão alimentar atual de idosos e o impacto na saúde mental.
- Descrever as propriedades funcionais e antioxidantes da Curcumina.
- Descrever os efeitos do consumo e da suplementação da Curcumina na Doença de Alzheimer.
3. METODOLOGIA
O presente estudo foi realizado a partir de uma revisão na literatura disponível acerca do consumo de cúrcuma e seus efeitos no tratamento da doença de Alzheimer. Para isso, foram utilizados artigos científicos publicados em revistas, jornais e periódicos. A pesquisa de artigos será feita nas bases eletrônicas Google Acadêmico, Scielo, PubMed, usando os termos: Doença de Alzheimer. Cúrcuma. Nutrição. Plantas Medicinais, além de seus nomes traduzidos para o inglês: Alzheimer’s disease. Turmeric. Nutrition. Medicinal plants.
Foram considerados artigos publicados a partir do ano 2012 em português e inglês, para a inclusão nesta revisão, excluindo, consequentemente, artigos publicados antes desse período. Dessa forma, foram incluídos artigos que tratavam do uso da cúrcuma e da curcumina na Doença de Alzheimer.
4. REVISÃO DA LITERATURA
4.1 ENVELHECIMENTO E A PREVALÊNCIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER (DA)
O primeiro caso da doença foi descrito em 1906 e publicado em 1907 por Alois Alzheimer, um psiquiatra alemão. A doença de Alzheimer definiu-a como “uma doença característica e grave do córtex cerebral”. Inicialmente, a doença descrita por Alois Alzheimer, foi considerada uma forma rara de demência presenil. Foi no século XX, na década de 60, quando a doença de Alzheimer passou a ser considerada uma doença neurodegenerativa e a principal causa da demência (IZQUIERDO et al., 2015).
A doença de Alzheimer é responsável por 50% a 60% das demências e é a causa mais frequente de demência em idosos. Sua prevalência é entre 3 e 15% e sua incidência anual de 0,3 e 0,7%. No mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), existem atualmente cerca de 25 milhões de pessoas que sofrem da doença de Alzheimer e em 2025 a OMS prevê que haverá 34 milhões. É uma das doenças que causa mais custos sociais e econômicos e a quarta causa de morte nos países industrializados (WEBER et al., 2019).
A doença de Alzheimer (DA) é uma condição que causa alterações anormais no cérebro, afetando principalmente a memória e outras habilidades mentais. A doença de Alzheimer é uma doença, não uma parte normal do envelhecimento. Perda de memória é o primeiro sintoma usual. À medida que a doença progride, a perda da capacidade de raciocínio, linguagem, capacidade de tomada de decisão, julgamento e outras habilidades críticas tornam a navegação na vida cotidiana impossível sem a ajuda de outras pessoas, na maioria das vezes um membro da família ou amigo. Às vezes, mas nem sempre, ocorrem mudanças difíceis na personalidade e no comportamento (BRITO et al., 2020).
A doença de Alzheimer é considerada a forma mais comum de demência entre os idosos; trata-se de uma doença degenerativa que se instala de forma insidiosa e causa declínio progressivo das funções cognitivas ligadas à percepção, à aprendizagem, à memória, ao raciocínio e ao funcionamento psicomotor, bem como ao aparecimento de quadros neuropsiquiátricos com diversas manifestações graves (IZQUIERDO et al., 2015).
Tal patologia possui um quadro clínico que varia de pessoa a pessoa, possui início lento e insidioso, ocorrendo em três estágios, que conduzem a pessoa idosa a apresentar desde esquecimentos leves até um quadro de total restrição ao leito. Conforme a doença progride, aumenta a demanda de cuidados, sendo necessária supervisão constante, na maioria das vezes, os cuidados voltados aos idosos com esta doença, são realizados por um familiar, no domicílio.
A doença de Alzheimer evolui lenta e progressivamente ao longo de quatro fases. Em cada uma dessas fases, o status e os sintomas do paciente são diferentes. Portanto, o tratamento fisioterapêutico será diferente em cada um dos estágios de evolução da doença, desde que os sintomas mudem e com isso os objetivos a serem perseguidos também irão variar (WEBER et al., 2019).
Os problemas de memória costumam ser um dos primeiros sinais do declínio cognitivo relacionado ao Alzheimer. Algumas pessoas com problemas de memória têm uma condição chamada deficiência cognitiva leve.) No comprometimento cognitivo leve, as pessoas têm mais problemas de memória do que o normal para a idade, mas seus sintomas não interferem em sua vida diária. Dificuldades de movimento e problemas com o olfato também foram associados a um leve comprometimento cognitivo. Idosos com comprometimento cognitivo leve correm maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer; no entanto, isso não ocorre em todos os casos. Alguns podem até retornar à cognição normal (BRITO et al., 2020).
Os primeiros sintomas da doença de Alzheimer variam de pessoa para pessoa. Para muitas pessoas, declínios em aspectos cognitivos não relacionados à memória, como encontrar as palavras certas, problemas visuais ou espaciais e raciocínio ou julgamento prejudicados, podem ser uma indicação dos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Os pesquisadores estudam biomarcadores (sinais biológicos de doença encontrados em imagens do cérebro, líquido cefalorraquidiano e sangue) para detectar mudanças precoces no cérebro de pessoas com comprometimento cognitivo leve e em pessoas cognitivamente normais que podem ter um risco maior de doença de Alzheimer. Estudos indicam que essa detecção precoce é possível, mas mais pesquisas são necessárias antes que essas técnicas possam ser usadas rotineiramente para diagnosticar a doença de Alzheimer na prática médica diária. Dessa forma, destaca-se a importância da avaliação multidimensional para observar as limitações e necessidades em cada fase da doença, e assim planejar a melhor conduta (IZQUIERDO et al., 2015).
Estender a expectativa de vida máxima tem sido uma aspiração permanente em todas as civilizações. Na atualidade, são os biogerontólogos que, a nível experimental e com base nas diferentes teorias do envelhecimento, investigam fundamentalmente como o conseguir. Como resultado desse aumento da expectativa de vida, há um crescimento progressivo e contínuo do número de pessoas com mais de 65 anos e da proporção que representam na população em geral. Por exemplo, em 1975, a população idosa mundial era de apenas 350 milhões; No entanto, em 2000, já havia atingido 600 milhões e espera-se que dobre até 2025 (WEBER et al., 2019).
A recente descoberta sobre os marcadores relacionados ao diagnóstico precoce da doença de Alzheimer traz à tona o importante papel da prevenção de doenças degenerativas crônicas (FARFAN et al., 2017). Muitos pesquisadores estão explorando opções de tratamento que são projetadas para aliviar os sinais e sintomas da DA. Entre eles, os estudos mais comuns envolvem abordagens farmacológicas que, embora sejam amplamente aplicadas, ainda apresentam vários efeitos colaterais. Neste contexto, a atividade física é considerada uma abordagem não-farmacológica e de prevenção que é usada para mitigar o declínio ou para tratar várias condições, incluindo doenças não transmissíveis (ABATE, 2017).
Por se tratar de uma doença neurodegenerativa, progressiva, irreversível e crônica, o cuidado às pessoas com DA deve ser integral e adaptado à variabilidade durante o processo de adoecimento, de forma multidisciplinar, levando em consideração as várias dimensões da pessoa acometida: a cognitiva, emocional, social, funcional e, portanto, na qualidade tanto do paciente quanto do cuidador (IZQUIERDO et al., 2015).
No que se refere ao papel do profissional de nutrição em relação à DA, sua atuação é fundamental na avaliação do estado do paciente quanto ao agravamento sofrido pelas pessoas acometidas por essa patologia, de forma abrangente e adaptada às próprias necessidades do paciente. Considerar imprescindível a orientação e educação em saúde e alimentação que deve ser prestada, de forma a prestar cuidados de qualidade e reduzir os fatores de risco no plano social e econômico, promovendo a coesão familiar e o desenvolvimento de relações interpessoais adequadas (BRITO et al., 2020).
Portanto, a melhoria da informação e educação sobre as demências à população, e principalmente a DA, passa de uma atividade simples a uma tarefa prioritária, sensibilizando os diferentes profissionais de saúde para as melhorias que levam à prevenção desta doença e ao diagnóstico precoce. Da mesma forma, a capacitação dos profissionais para que avancem no rastreamento das demências e seus diagnósticos, bem como no seu tratamento, o que leva diretamente ao aumento da qualidade da assistência. Por outro lado, nos diferentes planos de cuidados de enfermagem para pacientes com DA, podemos encontrar os múltiplos obstáculos que tanto os pacientes quanto seus cuidadores e familiares podem encontrar no que diz respeito à adesão ao tratamento prescrito e à influência da patologia no seu estado de saúde. estar e qualidade de vida, apresentar alterações comportamentais, ser capaz de expressar medo e ansiedade, além de distúrbios do sono (ABATE, 2017).
A doença pode começar em uma idade precoce, como é a “doença de Alzheimer da família” de início precoce, geralmente se manifesta entre 50-60 anos e representa, apenas penalizado, 1% dos casos de Alzheimer. O tipo mais frequente de Alzheimer é o início tardio, dos 65 aos 70 anos. A probabilidade de cada indivíduo sofrer de Alzheimer aumenta com a idade (TERRA, 2017).
Apesar dos numerosos estudos e sua incidência, hoje, a causa da doença de Alzheimer ainda é desconhecida. De fato, considera-se que não há uma causa única, mas vários fatores, multifatoriais, que afetam cada pessoa de uma maneira diferente. A idade, sem dúvida, é o primeiro fator de risco e o mais reconhecido e cientificamente aceito. O número de pessoas que sofrem desta doença duplica a cada 5 anos entre pessoas com mais de 65 anos de idade (NASCIMENTO et al, 2016).
A história da família é outro fator de risco. Por exemplo, a doença de Alzheimer familiar de início precoce é mais proeminente em pessoas com síndrome de Down, devido à alteração do gene da proteína precursora amilóide encontrado no cromossomo 21. O único fator de risco genético identificado até o momento para o início tardio da doença de Alzheimer é uma alteração em um gene que está localizado no cromossomo 19 e que produz apolipoproteína E (ApoE). Apenas, em cerca de 15 por cento das pessoas, uma variante da ApoE, a variante E4 (apo-E4) é significativamente elevada e aumenta o risco de contrair a doença. Outros fatores de risco são (TERRA, 2017):
Sexo: os homens têm um risco maior de desenvolver a doença de Alzheimer. Terapia de estrogênio pode ajudar a proteger as mulheres mais velhas. O grupo étnico: a doença de Alzheimer é rara na África Ocidental e também tem menor incidência entre os nativos americanos, chineses e japoneses do que os afro-americanos, hispânicos e europeus. Os fatores do ambiente (vírus, metais, campos eletromagnéticos): os diferentes estudos não encontraram qualquer relação entre o desenvolvimento da doença de Alzheimer e esses fatores ambientais.
Educação, alimentação, algumas doenças cardíacas ou derrames como pressão alta, aterosclerose e colesterol alto estão sendo cada vez mais considerados fatores que podem aumentar o risco de desenvolver Alzheimer e/ou influenciar o desenvolvimento do mesmo. Macroscopicamente, podemos ver que o tamanho do cérebro diminui devido à perda progressiva de neurônios e sinapses. Como consequência disso, o córtex cerebral atrofia, acima de tudo e mais precocemente, o hipocampo (IZQUIERDO et al., 2015).
Microscopicamente, as duas lesões características da doença são: placas amiloides ou senis, estruturas extracelulares formadas pelo fragmento proteico beta 1-42 amilóide, bem como dendritos e axônios distróficos, astrócitos reativos e microglia ativada; e emaranhados neurofibrilares, as células que os contêm perdem suas funções fisiológicas e, com o passar do tempo, os neurônios estão morrendo (BURLÁ et al., 2014).
Os principais sinais e sintomas característicos da doença de Alzheimer são: alterações cognitivas, comportamentais e neurológicas. Entre as alterações cognitivas destacam-se: alteração de memória (particularmente de evocação), linguagem (palavra e receptivo), apraxia (construtiva e ideomotora), visão espacial (orientação topográfica), função executiva, pensamento abstrato e raciocínio, atenção e concentração, cálculo. Entre as mais notáveis alterações de comportamento encontramos: alterações de humor, depressão, transtornos psicóticos, ansiedade, alterações na atividade. (BURLÁ et al., 2014).
Os sinais neurológicos mais comuns são: mioclonia, sinais extrapiramidais, convulsões epilépticas, distúrbios da marcha, sinais piramidais. Em geral, a doença de Alzheimer segue uma evolução que consiste em quatro fases (TERRA, 2017):
Fase 1: tem um início insidioso, geralmente durando entre dois e quatro anos. Caracteriza-se principalmente por alterações de memória, principalmente a curto prazo. Muitas vezes a personalidade é alterada, tornando-se pacientes apáticos e irritáveis. Nesta fase, os transtornos afetivos e a perda de iniciativa nas atividades cotidianas são característicos.
Fase 2: dura cerca de três a cinco anos. Nesta fase, as funções corticais superiores começam a mudar (afasia, apraxia e agnosia) e a amnésia anterógrada torna-se uma amnésia retrógrada. A capacidade de julgamento e pensamento abstrato se deterioram. Mudanças na personalidade tornam-se mais evidentes e, além dos sintomas depressivos, podem aparecer sintomas psicóticos, como alucinações, delírios. A desorientação espaço-temporal começa a aumentar. O paciente precisa de supervisão para quase todas as atividades da vida diária.
Fase 3: esta fase é de duração variável. Os sinais neurológicos tornam-se mais graves e há maior rigidez, espasticidade, aumento dos reflexos osteotendinosos. Eles não se reconhecem diante do espelho nem conhecem as pessoas mais próximas. No final, o paciente precisará de ajuda para todas as atividades da vida diária. Pode exigir atenção de um centro especializado.
Fase 4: o paciente está acamado e frequentemente em 11 posições fetais. O paciente entra em um estado quase vegetativo e a morte pode ocorrer devido a problemas cardiorrespiratórios.
O diagnóstico da doença de Alzheimer é feito particularmente através da história clínica (80-90% dos casos) e depois de excluir as outras causas de demência, o diagnóstico definitivo só pode ser feito por autópsia. Para diagnosticar a doença, o paciente e um membro da família são entrevistados para perguntar sobre sua história pessoal e sobre os possíveis problemas que possam surgir ao realizar atividades da vida diária. Da mesma forma, são realizados exames neuropsicológicos (Mini mental, memória, problemas, narração e linguagem) (BURLÁ et al., 2014).
Na análise anatomopatológica do cérebro desses pacientes, podem ser encontradas lesões características, mas a remoção de uma amostra de tecido cerebral acarreta sérios riscos, de modo que o cérebro não é analisado até que o paciente tenha morrido, autópsia é muito útil analisar o sangue, a urina e o líquido cefalorraquidiano do paciente, para descartar outras possíveis doenças. Além disso, exames de imagem do cérebro do paciente são realizados para visualizar possíveis indicadores da doença. Sobre manifestações clínicas, a doença geralmente evolui lenta e progressivamente e termina com incapacidade total e morte do paciente. Normalmente, o paciente morre em cerca de 10 ou 15 anos desde o início da doença (TERRA, 2017).
4.2 PROPRIEDADES FUNCIONAIS E ANTIOXIDANTES DA CURCUMINA E DA CURCUMINA COM A PIPERINA
Neste capítulo são abordadas as principais características da cúrcuma, sua composição química, além de uma breve descrição dos polifenóis, suas propriedades funcionais e antioxidantes, focando na curcumina e na curcumina com piperina.
4.2.1 Cúrcuma
A origem da cúrcuma está na região sul da Ásia. Esta especiaria hoje é amplamente cultivada na Ásia e em algumas áreas da África, sendo a Índia um dos países que mais cultiva esta planta, particularmente em lugares como Punjab, Bengala Ocidental, Maharashtra, Karnataka, Tamil Nadu e Kerala. A cúrcuma é uma planta herbácea perene, que cresce a uma altura entre 50 e 100 cm. As folhas de cúrcuma têm um tom esverdeado claro, enquanto as flores são de várias cores. No que diz respeito ao rizoma, tem um aspecto semelhante ao rizoma do gengibre (Zingiber officinale), cuja diferença reside na tonalidade do interior, que no caso do açafrão corresponde a uma cor amarelo-alaranjada (figura 1) (MARCHI et al., 2016).
Figura 1: Aspecto da cúrcuma (Cúrcuma longa)
Fonte: MARCHI et al. (2016).
Dentre os compostos fitoquímicos presentes na cúrcuma, destacam-se os curcuminoides, que correspondem a compostos formados por dois anéis aromáticos unidos por uma cadeia alifática. Além do exposto, pode-se citar a presença de terpenóides (principal componente do óleo), flavonoides, ácidos orgânicos e fenóis (DE CASTRO VIERO; DOMBROWSKI, 2022).
Os curcuminóides correspondem a um grupo de compostos fenólicos presentes na cúrcuma, cujo principal composto é a curcumina. Além da curcumina, dois outros tipos de curcuminóides estão presentes na cúrcuma, chamados desmetoxicurcumina e bisdemetoxicurcumina. A curcumina é um composto fenólico que possui dois anéis aromáticos ligados por uma cadeia alifática (Figura 2), diferencia-se dos outros dois curcuminóides pela presença de dois grupos orto-metoxi (a demetoxicurcumina possui um grupo orto-metoxi, enquanto a bisdemetoxicurcumina não possui este grupo funcional), sua fórmula química é C21H20O6 com peso molecular de 368,91 g/mol e temperatura de fusão correspondente a 183°C. Este composto é insolúvel em água e solventes orgânicos apolares (hexano, heptano, etc.); porém, é solúvel em solventes orgânicos polares, como metanol, etanol, acetona, entre outros (SILVA; BIEGELMEYER, 2020).
Figura 2: Estrutura química da curcumina
A curcumina é estável à temperatura ambiente (25°C) quando protegida da luz solar (radiação UV). Quando a curcumina é exposta à luz solar, ela se degrada em compostos como ácido ferúlico e ácido vanílico. Em relação à estabilidade térmica, foi demonstrado que um processo térmico a 90°C por 6 horas degrada cerca de 20% da cor fornecida pela curcumina (MARCHI et al., 2016).
4.2.2 Polifenóis
Os polifenóis são os antioxidantes mais abundantes em nossa dieta. Constituem um dos grupos de substâncias mais numerosos e amplamente distribuídos no reino vegetal, como em oleaginosas, cereais, vegetais, folhas, raízes, especiarias, ervas, bebidas como chá e vinho, com mais de 8.000 estruturas fenólicas conhecidas atualmente. Sua presença nos tecidos vegetais é importante para seu crescimento e desenvolvimento, proporcionando um mecanismo de defesa contra infecções e lesões. Os polifenóis do ponto de vista bioquímico são conhecidos como metabólitos secundários de plantas, substâncias fitoquímicas ou fitonutrientes. Existem várias classes e subclasses de polifenóis que são definidas com base no número de anéis fenólicos que possuem e nos elementos estruturais que esses anéis apresentam. A principal característica estrutural é ter um ou mais grupos hidroxila (-OH) ligados a um ou mais anéis benzênicos (CARDOSO; JACKIX; PIETRO, 2016).
São classificados em quatro grupos: (i) ácidos fenólicos (ácido gálico, ácido cafeico, ácido cumárico, curcumina); (ii) flavonoides (quercetina e catequina); (iii) estilbenos (resveratrol); e (iv) óleos voláteis (eugenol, carvacrol, timol e mentol). Os principais subgrupos de compostos flavonóides são: flavonóis, flavonas, flavanonas, isoflavonas, antocianidinas e flavonóis (PERES; VARGAS; DE SOUZA, 2015).
Os alimentos contêm uma mistura complexa de polifenóis e existem muitos fatores ambientais, como luz, grau de maturidade ou grau de conservação, que podem afetar o conteúdo total. O clima (exposição ao sol, chuvas etc.) ou fatores agronômicos (diferentes tipos de culturas, produção de frutas pela árvore, etc.) desempenham um papel fundamental. A exposição à luz é um dos principais fatores determinantes para determinar o teor da maioria dos polifenóis. O grau de conservação também determina o teor de polifenóis facilmente oxidáveis, afetando a cor e as características organolépticas dos alimentos. O armazenamento a frio não afeta o teor de polifenóis. O conteúdo de polifenóis nos alimentos também é influenciado pelos métodos culinários de preparação (SILVA; BIEGELMEYER, 2020).
Muitos dos efeitos biológicos dos polifenóis têm sido atribuídos ao seu grande potencial antioxidante, uma vez que esses compostos podem proteger os constituintes das células contra os danos oxidativos, limitando o risco de doenças crônicas como doenças cardíacas, diferentes tipos de câncer e doenças neurológicas como Alzheimer e Parkinson (CARDOSO; JACKIX; PIETRO, 2016).
A capacidade de usar oxigênio deu aos humanos o benefício de poder metabolizar gorduras, proteínas e carboidratos para obter energia. O oxigênio é um átomo potencialmente reativo que é capaz de produzir radicais livres, moléculas que possuem um ou mais elétrons desemparelhados e que se comportam como altamente reativos até obterem o(s) elétron(s) faltante(s) para se conformarem estáveis (PERES; VARGAS; DE SOUZA, 2015).
Dada a sua estrutura química, os polifenóis são capazes de doar elétrons para espécies oxidantes, capturando radicais livres e quelando íons metálicos. Os radicais livres mais abundantes são aqueles derivados da molécula de oxigênio e, juntos, são chamados de espécies reativas de oxigênio (ROS). Os diferentes tipos de ROS incluem: radical hidroxila, radical ânion superóxido, peróxido de hidrogênio, oxigênio singlete, radical óxido nítrico, peróxidos lipídicos, entre outros. Essas moléculas são capazes de reagir com lipídios de membrana, ácidos nucléicos, proteínas e enzimas e outras moléculas pequenas, resultando em danos celulares (CARDOSO; JACKIX; PIETRO, 2016).
As ROS são geradas por uma série de vias: i) como consequência do metabolismo aeróbico normal: aproximadamente 90% do oxigênio utilizado pela célula é consumido pelo sistema mitocondrial de transporte de elétrons; ii) por fagocitose (linfócitos do sangue) como parte do mecanismo pelo qual bactérias e vírus são atacados por linfócitos e proteínas estranhas (antígenos) são desnaturadas; iii) pelo metabolismo dos xenobióticos, ou seja, pela desintoxicação de substâncias tóxicas (SILVA; BIEGELMEYER, 2020).
Os compostos fenólicos, do grupo dos curcuminoides presentes na cúrcuma, são responsáveis pela cor amarelo-alaranjada da cúrcuma, compreendendo 2-9% da planta. Em uma proporção maior de 77% está o diferuloilmetano (curcumina I), seguido por 17% de demetoxicurcumina (curcumina II), 3% de bisdemetoxicurcumina (curcumina III) e a ciclocurcumina atualmente descoberta. Além dos curcuminóides pertencentes ao grupo de compostos não voláteis, há 0,1% de açafrão (peptídeo solúvel em água) (SANTANA; DOURADO; BIESKI, 2018).
O rizoma de cúrcuma também possui óleos voláteis em no máximo 5%. São esses compostos terpenóides que dão a esse rizoma seu aroma característico. Apresenta uma grande variedade de sesquiterpenos cetônicos característicos da espécie, como ar-turmerona, os isômeros α-turmerona e β-turmerona e zingibereno. Também contém cariofileno, ar-curcumeno, bisaboleno e βsesquifelandrenendreno. Esses sesquiterpenóides são moléculas antioxidantes poderosas, perdendo apenas para os curcuminoides (SILVA; BIEGELMEYER, 2020).
5. EFEITOS DO CONSUMO E DA SUPLEMENTAÇÃO DA CURCUMINA NA DOENÇA DE ALZHEIMER
Um alimento é uma mistura de substâncias químicas e nutrientes, que podem ser separados em diferentes componentes que fornecem energia ao organismo e possuem diversas funções, como reparação de células e tecidos, regulação de processos e proteção contra doenças, sendo os nutrientes e metabólitos secundários os principais compostos presentes em um alimento. Os nutrientes são os principais componentes dos alimentos, que são divididos em macronutrientes (proteínas, carboidratos etc.) têm o potencial de conferir benefícios à saúde humana. Os metabólitos secundários têm a capacidade de influenciar positivamente a saúde por meio da regulação de processos metabólicos ou da prevenção e tratamento de doenças (SILVA; BIEGELMEYER, 2020).
A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência na idade adulta. A incidência da DA aumenta fortemente com a idade, e sua prevalência está aumentando em todo o mundo devido ao aumento da expectativa de vida. Clinicamente, caracteriza-se por déficit cognitivo progressivo e irreversível e alterações comportamentais que afetam a memória, a capacidade de aprendizagem, as atividades de vida diária e a qualidade de vida. Não existe tratamento eficaz para interromper a progressão da DA ou prevenir o seu aparecimento, uma vez que a fisiopatologia da doença não é conhecida. Vários fatores de risco, como cultura, dieta, estilo de vida, nível socioeconômico, fatores genéticos e até trauma, têm sido implicados, embora o grau de contribuição de cada fator seja controverso (TANG; TAGHIBIGLOU, 2017).
A neurodegeneração na doença de Alzheimer ocorre como resultado do acúmulo de placas b-amilóides no cérebro, que aumenta com a idade. Esse acúmulo causa uma resposta inflamatória que leva ao dano oxidativo mediado por espécies reativas de oxigênio, com dano celular-morte dos neurônios adjacentes. Outra característica neuropatológica da DA é a presença de emaranhados neurofibrilares, compostos principalmente por filamentos da proteína tau associada aos microtúbulos (REDDY et al., 2018).
A proteína tau é necessária para a montagem e estabilização dos microtúbulos, cuja desestabilização leva ao metabolismo inadequado da proteína, interrupção do sinal e falha de sinapse, levando à falha da comunicação celular e colapso dos microtúbulos, fatores que contribuem para a neurodegeneração. A geração de produtos de glicosilação avançada também tem sido implicada na etiopatogenia da DA. Esses produtos resultam da glicosilação não enzimática de proteínas e são potentes estimulantes de algumas citocinas pró-inflamatórias e óxido nítrico sintase induzível (CHIN et al., 2013; SERAFINI et al., 2017).
Numerosos estudos epidemiológicos foram realizados para identificar fatores de risco modificáveis na DA. Numerosos fatores dietéticos e de estilo de vida ligados a um risco aumentado de DA foram identificados. No entanto, existem muito poucos estudos randomizados controlados em humanos explorando a relação entre dieta e doença (CHIN et al., 2013; SERAFINI et al., 2017; CHEN et al., 2018).
A dieta tem sido identificada como um possível fator importante na etiopatogenia da DA, corroborada por alguns estudos epidemiológicos. Postulou-se que as diferenças na ingestão de gordura e calorias podem desempenhar um papel. Em estudos com animais, camundongos submetidos à ingestão calórica reduzida têm uma expectativa de vida mais longa e menor incidência de doenças neurodegenerativas em comparação com camundongos alimentados ad libitum (SERAFINI et al., 2017).
O mecanismo pelo qual a restrição calórica poderia atuar seria através de uma menor geração de espécies reativas de oxigênio, e uma atenuação do dano oxidativo a proteínas, lipídios e DNA que leva ao envelhecimento e neurodegeneração. Tanto em animais quanto em humanos, reduzir a ingestão calórica mantendo um estado nutricional adequado resulta em maior longevidade e menor risco de diferentes tipos de doenças, incluindo a DA. No entanto, embora a restrição calórica (manutenção do estado nutricional adequado) possa ser considerada um tratamento preventivo para a DA, deve-se ter muita cautela ao recomendá-la a pacientes com doença manifesta, pois um dos principais problemas da DA é a perda de peso e a desnutrição (YAO et al., 2014).
Em resumo, os dados epidemiológicos sugerem que a nutrição pode ter um papel na prevenção da DA, mas ainda são inconsistentes. A contribuição relativa de macro e micronutrientes é sustentada por estudos epidemiológicos que enfatizam a importância do contexto alimentar, ao invés de nutrientes isolados. Por outro lado, os estudos mais recentes sugerem certo benefício de alguns componentes nutricionais para compensar alguns dos processos que levam à neurodegeneração, o que pode ser de grande interesse, principalmente nos estágios iniciais da doença (SERAFINI et al., 2017).
À medida que a doença de Alzheimer progride, seus sintomas fazem com que os pacientes tenham dificuldades progressivas para se alimentar, de modo que a desnutrição é comum. A perda de peso é comum e pode ser um dos primeiros sintomas da progressão da DA. Nessas fases, algumas deficiências de vitaminas e micronutrientes têm sido associadas à disfunção cognitiva, mas a suplementação não tem sido acompanhada de melhora neurocognitiva. Pacientes com DA avançada podem ser incompetentes para comer por via oral ou podem apresentar disfagia grave que contraindica a via oral. Nesses estágios avançados, a necessidade de nutrição enteral via gastrostomia endoscópica percutânea pode ser considerada, mas essa decisão deve ser amplamente discutida com a família para estabelecer adequadamente os riscos/benefícios do tratamento, uma vez que não houve melhora na sobrevida ou no risco broncoaspiração nesses pacientes (CHIN et al., 2013).
Os curcuminóides inibem os processos inflamatórios modulando o metabolismo do ácido araquidônico, pois inibem significativamente a atividade da fosfolipase A2, COX-2 (ciclooxigenase-2) e 5-LOX (5-lipooxigenase). Previne a formação de eicosanóides pró-inflamatórios, como prostaglandinas e tromboxanos, produto da transformação desse ácido pelas enzimas COX-2 e 5-LOX. Prevenindo assim o desenvolvimento de processos inflamatórios e agregação plaquetária (SANTANA; DOURADO; BIESKI, 2018).
Os principais fatores que contribuem para a baixa biodisponibilidade da curcumina no plasma e nos tecidos podem estar associados à sua má absorção, rápido metabolismo e rápida eliminação sistêmica. Portanto, para potencializá-los, várias abordagens têm sido buscadas, incluindo o uso de adjuvantes, fosfolipídios, ácidos graxos insaturados (principalmente aqueles presentes no óleo de canola) e piperina (composto da pimenta-do-reino) (SILVA; BIEGELMEYER, 2020).
A curcumina não é apenas um inibidor poderoso, não tóxico e barato de COX-2 e iNOS, é também um poderoso indutor de proteínas de choque térmico (HSPs) e um potencial citoprotetor. Este composto inibe não só a COX-2, mas também a LOX e alguns leucotrienos (LT), como o LTB4 e o ácido 5-hidroxieicosatrienoico (5-HETE), principalmente quando se liga às micelas de fosfatidilcolina. Também demonstrou ser capaz de inibir as isoenzimas do citocromo P450, prevenindo assim a ativação de alguns carcinógenos (TANG; TAGHIBIGLOU, 2017).
Por outro lado, a curcumina tem a capacidade de interceptar e neutralizar potentes agentes pró-oxidantes e carcinogênicos, especificamente, espécies reativas de oxigênio (ROS) (radicais superóxido, peroxila e hidroxila) e espécies nitrogenadas (NOS) (óxido nítrico e peroxinitrito) . Além disso, é um potente inibidor do fator de crescimento tecidual beta (TGF-β) e da fibrogênese, razão pela qual tem sido atribuído um possível efeito benéfico em algumas doenças como fibrose renal e pulmonar, cirrose e doença de Alzheimer, bem como na prevenção da formação de aderências teciduais. Finalmente, foi sugerido que a curcumina é especificamente eficaz em doenças imunes mediadas por células Th1, uma vez que inibe a formação de citocinas, induzidas por IL-12, em células T CD4 (CHIN et al., 2013).
Tanto as doses terapêuticas quanto às tóxicas já foram estabelecidas para muitas plantas medicinais e fármacos, entretanto, a interação entre plantas e fármacos pode aumentar ou diminuir essas ações, mesmo que não haja relação estrutural entre as duas. Estudos experimentais sugeriram que a curcumina pode aumentar a biodisponibilidade da vitamina E, uma vez que aumenta a concentração de α-tocoferol no tecido pulmonar e diminui as concentrações plasmáticas de colesterol (CHEN et al., 2018).
Há cada vez mais evidências ligando doenças neurodegenerativas à toxicidade dos radicais livres, mutações induzidas por essas espécies reativas e piora das enzimas oxidativas e disfunção mitocondrial. Dano oxidativo significativo tem sido observado em doenças neurodegenerativas, que no caso da doença de Alzheimer (DA) leva à deposição da proteína β-amilóide (Aβ) como placas senis (LIU et al., 2016).
Alguns anti-inflamatórios não esteroides, como o ibuprofeno, mostraram-se eficazes na prevenção da DA em modelos animais, mas a toxicidade produzida pela inibição da COX-1 no nível gastrointestinal e ocasionalmente no fígado e rim impede o uso crônico extensivo desta droga. Antioxidantes, como a vitamina E (α-tocoferol), não têm apresentado resultados satisfatórios mesmo quando utilizados em altas doses. A vitamina E é, ao contrário do γ-tocoferol, um pobre captador de radicais livres derivados do NO. No entanto, a curcumina é um eliminador de radicais livres várias vezes mais potente do que a vitamina E, específica para os radicais livres (REDDY et al., 2018).
Em um estudo em camundongos transgênicos com DA, uma dose modesta de curcumina de 24 mg/kg de peso corporal, embora não uma dose trinta vezes maior (750 mg/kg de peso corporal), induziu uma redução significativa no dano oxidativo e patologia amiloide (CHEN et al., 2018). Da mesma forma, uma redução nos depósitos de Aβ e perda de memória também foi observada em ratos Sprangue Dawley. Por outro lado, a prevalência de DA ajustada à idade, e da doença de Parkinson, é muito menor na Índia, onde uma quantidade maior de açafrão é consumida do que nos países ocidentais, especialmente nos Estados Unidos.
No entanto, os efeitos preventivos atribuídos ao consumo de cúrcuma também podem ser alcançados com outras frutas e vegetais ricos em polifenóis, quando consumidos em quantidades adequadas; foi demonstrado que doses de 18,6, 14,8 e 9,1 g de extrato seco de mirtilo, morango e espinafre por kg de peso corporal são eficazes em reverter as alterações de alguns parâmetros neuronais e comportamentais relacionados à idade (YAO et al., 2014).
Há um estudo de especial interesse realizado em 1999, no qual ratos suplementados com uma dose tóxica crônica de etanol foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos, um controle e outro suplementado com 80 mg/kg de curcumina, e por sua vez comparados com animais saudáveis. ratos. Neste trabalho, foi demonstrada uma melhora no tecido cerebral após o tratamento com curcumina, refletida em alterações histológicas, nos níveis de TBARS, colesterol, fosfolipídios e ácidos graxos livres (LIU et al., 2016).
Particularmente importante para os cientistas que estudam a conexão entre a curcumina e a DA é a barreira hematoencefálica (BBB), um retículo altamente protetor que as moléculas devem ser capazes de atravessar para atingir efetivamente o cérebro. A curcumina mostrou ser capaz de atravessar o BBB principalmente por causa de suas propriedades hidrofóbicas. De fato, a curcumina também demonstrou in vitro prevenir a ruptura e degradação do BBB, prevenindo danos causados. Na presença de Aβ, a curcumina mostrou um espectro de absorbância significativamente desviado para o vermelho, provando que Aβ se liga à curcumina e impede a degradação da curcumina. Em conjunto, esses resultados sugerem que a curcumina pode servir como um indicador da doença de Alzheimer, identificando placas Aβ (TANG; TAGHIBIGLOU, 2017).
A proteína precursora de amilóide (APP) pode ser clivada por várias enzimas. Em contraste com a clivagem normal por α-secretase e γ-secretase, quando a APP é clivada por BACE1 e subsequentemente a γ-secretase beta amilóide é produzida, juntamente com o fragmento de domínio intracelular APP e o fragmento sAPPβ. Aβ pode ser clivada em diferentes comprimentos, sendo o mais comum 40 aminoácidos e 42 aminoácidos de comprimento, este último apresentando menor solubilidade. Inicialmente, pensava-se que a neurodegeneração era causada pela formação de placas senis descritas por Alois Alzheimer. Isso foi apoiado por pesquisas que descobriram que o Aβ em sua forma fibrilar (Aβf), a forma que forma as placas senis, pode desencadear vários efeitos neurotóxicos, como a hiperfosforilação da tau (LIU et al., 2016).
No entanto, pesquisas posteriores feitas sobre Aβ indicaram que sua forma oligômero solúvel (Aβ40) se correlacionava mais de perto com a gravidade dos sintomas mostrados, levando à suspeita de que as espécies solúveis de Aβ de fato mediavam a toxicidade. Estudos indicaram que Aβ solúvel é atraído por íons de cobre e zinco nas sinapses, e alguns levantaram a hipótese de que sua afinidade por esses íons metálicos próximos às sinapses são responsáveis por sua toxicidade nos locais receptores. Outros exploraram concentrações de Aβ solúvel gradualmente erodindo a atividade mitocondrial como uma possível causa da cascata de DA. Consequentemente, muitas terapias de DA desenvolvidas e em desenvolvimento têm como alvo placas Aβ, oligômeros e fibrilas, incluindo imunoterapias, tratamentos farmacológicos e vacinas passivas e ativas (REDDY et al., 2018; DAS et al., 2019).
Assim como esses tratamentos e terapias, a curcumina tem o potencial de inibir a formação de placas de Aβ e diminuir os níveis de Aβ solúvel, sugerindo um mecanismo semelhante. Quando alimentado em baixas doses para camundongos APPswe (camundongos com o transgene APP mutante sueco), a curcumina mostrou uma capacidade de diminuir significativamente os níveis de Aβ solúvel e insolúvel em comparação com camundongos que foram alimentados com altas doses de curcumina ou não alimentados com curcumina (DAS et al., 2019).
Tanto o dano oxidativo quanto a carga de placa foram reduzidos em camundongos que receberam o tratamento com curcumina versus aqueles que não receberam. Curiosamente, o tamanho das placas individuais em camundongos tratados também foi reduzido, mas a redução no tamanho não foi estatisticamente significativa. Um estudo posterior em camundongos APPswe/PS1dE9 observou que a curcumina foi capaz de prevenir a formação de novas placas Aβ e remover placas preexistentes. No entanto, mesmo reduzindo a prevalência de placas Aβ, a curcumina aumentou a proporção de Aβ42 solúvel para Aβ40 solúvel, que se correlaciona positivamente com a presença de DA (LIU et al., 2016).
Os cientistas descobriram um efeito positivo da curcumina na vida útil e na atividade de moscas que carregam as linhas Aβ1-40, Aβ1-42 e Aβ1-42E22G. Usando um transgene diferente, outro grupo foi capaz de mostrar que vários derivados da curcumina, incluindo diarilalquils curcumina, demetoxicurcumina e bisdemetoxicurcumina, foram capazes de resgatar defeitos morfológicos nos olhos de moscas expressando GMR > APP/BACE-1. Drosophila expressando elav > APP/BACE-1 e elav > BACE-1 também mostraram melhora significativa na atividade locomotora através de um ensaio de escalada e aumento significativo da vida útil. Em contraste com o estudo em camundongos, no entanto, a Drosophila tratada com curcumina não apresentou alteração nas proporções de Aβ solúvel. Sugere-se que uma das maneiras pelas quais a curcumina diminui a produção de Aβ é através da regulação negativa e fosforilação da enzima GSK-3β, que se acredita diminuir a atividade da presenilina-1 e da γ-secretase (ELMEGEED et al., 2015).
Um estudo in vitro do efeito da curcumina nos peptídeos Aβ mostrou que sua presença tende a desestabilizar a formação da folha β de Aβ. Isso pode ser devido à natureza hidrofóbica da curcumina perturbando as atrações necessárias para a formação de estruturas de folha β, ou interações π-π entre os anéis ceto ou enol da curcumina e a característica aromática dos dímeros Aβ. Um modelo “Goldie-locks” foi proposto para descrever a interação da curcumina com Aβ. A curcumina parece ser uma boa combinação para atividade com Aβ, dada sua substituição de hidroxila em seus grupos aromáticos e seu ligante relativamente inflexível entre os dois grupos aromáticos. Outras evidências de que a curcumina se liga aos resíduos 12 e 17 – 21 de Aβ42 e essa ligação parece não ser específica do local sugere que a curcumina interage com a ligação intermolecular da folha β (LIU et al., 2016).
Uma interação diferente entre a curcumina e as placas Aβ está na interação entre a curcumina e os macrófagos. Acredita-se que os macrófagos desempenham um papel na capacidade inata do corpo de inibir as placas Aβ induzindo a fagocitose de Aβ através da imunidade inata ou de um sistema imune adaptativo. Em pacientes com DA, no entanto, postula-se que esses macrófagos são menos eficazes na eliminação de peptídeos Aβ do que os de indivíduos saudáveis. Uma provável explicação para essa diminuição da eficiência é que os pacientes com DA apresentam maior tolerância imunológica para Aβ, o que dificulta a resposta imune inata à formação de placas de Aβ (ELMEGEED et al., 2015).
No entanto, anticorpos introduzidos que respondem a Aβ foram capazes de reduzir a patologia da DA em um modelo de camundongo, fornecendo esperança para métodos direcionados à fagocitose de Aβ. Um estudo in vitro feito em macrófagos humanos mostrou que tratá-los com curcumina aumenta sua captação de Aβ e causa fagocitose intracelular de Aβ. Assim, a curcumina pode inibir a formação de placas Aβ indiretamente também através de macrófagos (GOOZEE et al., 2016).
A patologia da DA escalada resulta em aumento da apoptose nas células cerebrais em comparação com o cérebro sem DA. Níveis elevados de interleucina-1, uma citocina inflamatória, demonstraram aumentar a expressão de APP, provavelmente levando ao acúmulo de Aβ. Geralmente, as drogas bloqueadoras da inflamação têm sido um pouco eficazes no alívio dos sintomas da DA, apontando para um papel potencial de bloqueio da sinalização celular como um mecanismo prospectivo para a mitigação da DA. Drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) como o ibuprofeno têm sido capazes de reduzir os níveis de Aβ solúvel em camundongos transgênicos Tg2576, possivelmente através da inibição de citocinas inflamatórias como interleucina-1 beta (IL-1β) e fator de crescimento transformador-β . Em cérebros humanos com DA, níveis mais altos de IL-1α têm sido associados à evolução da patologia da DA e ao processamento de APP. Embora haja uma conexão fraca entre cox-2 e AD, vários estudos feitos com inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-2) mostraram aumento nos níveis de Aβ (DAS et al., 2019; REDDY et al., 2018).
Crítico para a patologia da DA e as respostas inflamatórias é a geração excessiva de radicais livres. Tem sido sugerido que a toxicidade do Aβ está intimamente relacionada às interações das membranas celulares com essas espécies de radicais livres. Especificamente, acredita-se que o Aβ induz a peroxidação lipídica nessas membranas, o que interferiria nas funções específicas da proteína e resultaria na morte celular. As células cerebrais são mais suscetíveis ao dano oxidativo do que outras células do corpo porque usam principalmente glicose e a digestão da glicose, enquanto também têm menos defesa enzimática contra o estresse oxidativo. De fato, as células do córtex pré-frontal retiradas de pacientes com DA apresentaram altas porcentagens de mRNA oxidado, provavelmente devido a esses mecanismos (ELMEGEED et al., 2015).
Independentemente, estudos in vitro mostraram que essa toxicidade pode ser devida a pequenos segmentos do peptídeo Aβ, e não necessariamente devido à proteína APP de comprimento total. Em um estudo realizado em células PC12, o pré-tratamento de células com curcumina inibiu a citotoxicidade induzida por Aβ. Em um modelo de camundongo, a atividade da SOD foi significativamente diminuída depois que os camundongos foram tratados com curcumina, sugerindo capacidades antioxidantes da curcumina. (GOOZEE et al., 2016).
Quando comparado a outros antioxidantes padrão, a curcumina mostrou ter propriedades de eliminação de radicais livres semelhantes ao α-tocoferol, BHA e BHT. Um estudo in vitro em células de neurônios corticais de ratos descobriu que a curcumina exibia uma forte capacidade de eliminar o radical do ânion super oxigênio, sendo quatro vezes mais eficaz do que um trolox eliminador conhecido. Como mencionado anteriormente, essas propriedades são atribuídas ao grupo OH fenólico ligado aos dois grupos metoxi, que são capazes de transferir átomos de hidrogênio ou transferir sequencialmente um elétron e próton (DAS et al., 2019).
Outra indicação patológica central da DA é a formação de emaranhados neurofibrilares (NFT), causados pela hiperfosforilação da proteína tau. Originalmente suposto para estabilizar os microtúbulos, a tau em seu estado hiperfosforilado desestabiliza os microtúbulos, levando à inflamação dentro das células microgliais e à formação de NFTs, que desencadeiam a morte celular (ELMEGEED et al., 2015).
Descobertas recentes têm apontado cada vez mais para a tau, parte de uma família de proteínas associadas a microtúbulos, envolvida na patogênese da DA. Embora a agregação de tau independentemente tenha demonstrado causar NFTs por causa de suas atividades relacionadas aos microtúbulos, a neurotoxicidade ocorre antes que os NFTs se formem a partir de tau hiperfosforilada. Isso sugere que espécies solúveis de tau podem ser o condutor por trás da cascata inflamatória e aponta teorias de perda de função ou ganho de função da neurotoxicidade da tau (GOOZEE et al., 2016).
Embora Aβ e tau sejam capazes de exercer toxicidade de diferentes mecanismos, Aβ demonstrou interagir com a tau, sugerindo uma patologia sinérgica entre as duas moléculas. Um experimento realizado sobre o papel da tau mostrou uma falta de perda neuronal em neurônios de camundongos tau-knockout em comparação com os camundongos que expressam tau humano transgênico e não-knockout. Tau foi sugerido para mediar a toxicidade de Aβ através de suas interações com fyn, uma proteína quinase que reduz a hiperatividade dos receptores NMDA. Como um nível aumentado de tau e fyn e, portanto, a atividade do receptor NMDA regulada positivamente acompanha a DA, os dendritos são expostos a altas concentrações de cálcio, causando a morte do neurônio. Camundongos knockout tau, por outro lado, mostraram redução do fyn dendrítico (DAS et al., 2019).
A cúrcuma pode ajudar a evitar que o aminoácido amilóide-β (presente no cérebro de pessoas com a doença) seja gerado. Isso porque a especiaria tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, atingir as células cerebrais e proteger os neurônios de diversos ataques tóxicos do envelhecimento e do beta-amiloide em humanos, ajudando assim a afastar os sintomas da doença. (VELDMAN et al., 2016).
6. CONCLUSÃO
O uso de plantas medicinais e seus componentes ativos está se tornando cada vez mais atrativo para o tratamento de diversas doenças inflamatórias entre pacientes que não respondem aos tratamentos padrão ou que não estão dispostos a tomá-los. A vantagem dos derivados de alimentos é sua relativa baixa toxicidade. Entre essas substâncias estão os curcuminóides. A curcumina é a molécula mais estudada desta família de compostos quimiopreventivos presentes em alimentos açafrão e cury. Embora sua biodisponibilidade após a suplementação oral seja baixa, a molécula de curcumina tem demonstrado baixa toxicidade e importantes atividades benéficas em algumas doenças crônicas de base inflamatória, como aterosclerose, câncer, diabetes, doenças gástricas, hepáticas, pancreáticas e intestinais, bem como durante a desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, oculares e respiratórias, ou contra os danos causados pelo fumo do tabaco.
A curcumina é um dos agentes fitoquímicos mais estudados na cúrcuma especiaria, apresentando atividades complexas e multifacetadas. Houve muitos relatos sobre a curcumina e seus papéis na DA. Esta revisão destaca as atividades fotofísicas, químicas e biológicas únicas da curcumina, bem como suas propriedades ao longo do curso da DA.
Os mecanismos de ação descritos para esta molécula estão relacionados principalmente à sua atividade antioxidante, para a qual ela é capaz de neutralizar espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, devido à sua poderosa atividade como molécula anti-inflamatória, capaz de reduzir a ativação de NF-κB e inibem as enzimas COX-2, iNOS, LOX, alguns LTs, isoenzimas do citocromo P450, TGF-β e fibrogênese, bem como por sua capacidade imunomoduladora, por meio da qual regula a produção de algumas citocinas e quimiocinas. Por outro lado, a curcumina é capaz de prevenir a ativação de alguns carcinógenos.
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LISTA DE ABREVIATURAS
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
DA – Doença de Alzheimer.
ROS – Espécies reativas de oxigênio.
NFT – Emaranhados neurofibrilares.
OMS – Organização Mundial da saúde.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Aspecto da cúrcuma (Cúrcuma longa) 18
Figura 2: Estrutura química da curcumina. 19