REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202510151942
Emily Oliveira da Silva
Letícia Passos da Silva
Yasmin Vitória Guimarães Coelho
Orientadora: Lorena Silva Matos Andrade
Resumo
Introdução: Com o crescente uso de agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA), como a semaglutida (Ozempic®), no tratamento da obesidade e diabetes tipo 2, aumenta o interesse em seu impacto sobre a fertilidade feminina. Este artigo revisa as evidências científicas recentes sobre os efeitos da semaglutida na função reprodutiva, com foco em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) e obesidade.
Métodos: Realizou-se uma revisão narrativa baseada em estudos clínicos, ensaios randomizados e revisões sistemáticas publicadas entre 2023 e 2025, com ênfase em artigos-chave que abordam o uso da semaglutida na saúde reprodutiva feminina.
Resultados: A semaglutida melhora significativamente parâmetros metabólicos e hormonais associados à infertilidade, especialmente em mulheres com SOP, promovendo regularização menstrual e restauração da ovulação. Estudos indicam gravidezes espontâneas após normalização do IMC e perfil hormonal. No entanto, recomenda-se a suspensão do medicamento pelo menos dois meses antes da tentativa de concepção devido ao risco potencial de teratogenicidade e supressão funcional do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG).
Conclusão: A semaglutida apresenta potencial terapêutico promissor para otimizar a fertilidade em mulheres com obesidade ou SOP, mas deve ser utilizada estrategicamente e sob supervisão médica, com interrupção programada antes da concepção. Mais pesquisas são necessárias para avaliar seus efeitos diretos em ciclos de reprodução assistida e segurança periconcepcional.
Palavras-chave: Semaglutida; fertilidade feminina; obesidade; saúde reprodutiva.
1. Introdução
A fertilidade feminina está intimamente ligada ao equilíbrio metabólico, a integridade do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), do equilíbrio hormonal e do estado metabólico geral da mulher, sendo frequentemente comprometida em condições como obesidade e síndrome dos ovários policísticos (SOP). A obesidade e a síndrome dos ovários policísticos (SOP) representam duas das condições mais prevalentes associadas à disfunção reprodutiva, afetando entre 6% e 15% das mulheres em idade fértil, com impacto direto sobre a ovulação. Com a crescente epidemia global de obesidade, terapias farmacológicas inovadoras, como os agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA), têm sido amplamente adotadas, especialmente a semaglutida, por sua eficácia comprovada na perda ponderal sustentada e melhora da sensibilidade à insulina (WILDING et al., 2021; SILVA et al., 2024).
A SOP, em particular, está fortemente ligada à resistência à insulina, que por sua vez estimula a produção ovariana de androgênios e altera a dinâmica da secreção de gonadotrofinas, levando à anovulação crônica e ciclos menstruais irregulares. Nesse cenário, intervenções que melhorem o perfil metabólico, especialmente a perda de peso, demonstram efeitos significativos na restauração da função ovulatória. Estudos recentes indicam que a redução de 5% a 10% do peso corporal pode normalizar os ciclos menstruais em até 70% das mulheres com SOP e obesidade (Duah; Seifer, 2025).
Nesse contexto, os agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA), como a semaglutida, têm emergido como uma ferramenta terapêutica inovadora. Amplamente utilizada para o tratamento da obesidade e diabetes tipo 2, a semaglutida demonstrou promover perda ponderal sustentada, com médias de 10% a 15% do peso corporal em ensaios clínicos, além de melhorar significativamente a sensibilidade à insulina, reduzir a inflamação sistêmica e modular o apetite por meio de ações centrais no hipotálamo (Wilding et al., 2021; Jastreboff et al., 2023). Esses efeitos tornam o fármaco especialmente relevante para mulheres com SOP, nas quais a correção do fenótipo metabólico pode ter impacto direto na função reprodutiva.
Com o aumento do uso de semaglutida entre mulheres em idade reprodutiva, muitas delas com histórico de infertilidade ou planejando engravidar, surgem questões importantes sobre seu impacto direto e indireto sobre a fertilidade. Embora a melhora do status metabólico sugira benefícios indiretos, como regularização menstrual e recuperação da ovulação, há preocupações sobre possíveis efeitos inibitórios centrais no eixo HPG durante o uso ativo, especialmente em contextos de rápida perda de peso (Kumbhar et al., 2024). Além disso, dados pré-clínicos alertam para potenciais riscos teratogênicos, levando agências regulatórias a contraindicar o uso durante a gravidez (FDA, 2023; EMA, 2024).
Apesar do crescente interesse clínico, ainda são limitados os estudos que avaliam a fertilidade como desfecho primário em mulheres tratadas com semaglutida. A maioria das evidências disponíveis provém de subanálises de ensaios clínicos, estudos observacionais e revisões narrativas publicadas recentemente (Duah; Seifer, 2025; Wolszczak et al., 2025). Nesse cenário, torna-se essencial uma análise crítica e integrada das evidências atuais, com o objetivo de orientar a prática clínica de forma segura e baseada em dados atualizados.
Este artigo tem como finalidade revisar, com base em publicações dos últimos cinco anos (2020–2025), o papel da semaglutida na fertilidade feminina. Com foco em estudos recentes, analisa-se seu impacto sobre a função ovulatória, os parâmetros hormonais, os desfechos de gravidez e as recomendações de suspensão pré-concepcional, discutindo-se também as lacunas na literatura e as implicações para o manejo clínico em endocrinologia, ginecologia e reprodução assistida.
2. Metodos
Este estudo constitui uma revisão narrativa elaborada com o objetivo de analisar e sintetizar as evidências científicas atuais sobre o uso de semaglutida e seu impacto na fertilidade feminina, com foco em mulheres em idade reprodutiva com obesidade ou síndrome dos ovários policísticos (SOP). A escolha do delineamento narrativo justifica-se pela natureza emergente do tema, ainda carente de ensaios clínicos randomizados com desfechos reprodutivos primários, o que torna mais apropriado um enfoque interpretativo, crítico e integrador das evidências disponíveis, em vez de uma síntese estritamente quantitativa (SANTOS et al., 2021).
A busca foi realizada de forma nas bases de dados eletrônicas: PubMed/MEDLINE, Web of Science, LILACS e SciELO, além de fontes regulatórias como a U.S. Food and Drug Administration (FDA) e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os descritores utilizados foram combinados com operadores booleanos (AND, OR), conforme exemplo:
(“semaglutide” OR “GLP-1 receptor agonist”) AND (“fertility” OR “ovulation” OR “menstrual cycle” OR “polycystic ovary syndrome”) AND (“reproductive health” OR “pregnancy” OR “infertility”).
Foram incluídos estudos publicados em inglês ou português entre janeiro de 2020 e abril de 2025, abrangendo ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais prospectivos e retrospectivos, revisões sistemáticas, metanálises e revisões narrativas. Também foram considerados relatórios técnicos, alertas de segurança e bulas atualizadas de agências regulatórias. Os critérios de inclusão foram: Estudos envolvendo mulheres em idade reprodutiva (18–45 anos); Uso de semaglutida por qualquer indicação (diabetes tipo 2, obesidade); Relato de desfechos relacionados à fertilidade, ciclicidade menstrual.
Foram excluídos: Artigos sem acesso ao texto completo; Relatos de caso isolados sem dados reprodutivos relevantes; Estudos pré-clínicos sem tradução clínica discutida. Após a identificação inicial dos registros, os artigos foram submetidos a triagem por título e resumo, seguida de leitura completa dos textos elegíveis.
3. Desenvolvimento
Inicialmente, para facilitar a visualização e síntese das evidências científicas analisadas nesta revisão, elaborou-se a Tabela 1, que reúne os principais artigos utilizados no estudo. A tabela apresenta as referências completas, os periódicos de publicação, bem como os principais resultados e conclusões de cada pesquisa. Essa organização permite identificar de forma clara as contribuições de cada autor para a compreensão dos efeitos da semaglutida (Ozempic®) sobre a fertilidade feminina, destacando tanto os benefícios metabólicos observados quanto às limitações e precauções clínicas apontadas na literatura recente.
Tabela 1– Síntese dos trabalhos utilizados
| Referência (ABNT) | Periódico / Fonte | Principais Resultados | Conclusão |
| WILDING, J. P. H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. New England Journal of Medicine, v. 384, n. 11, p. 989–1002, 2021. | New England Journal of Medicine | Demonstrou que a semaglutida promove perda de 10–15% do peso corporal, melhora da sensibilidade à insulina e redução da inflamação sistêmica. | Base central para os efeitos metabólicos benéficos da semaglutida, fundamentais para a restauração da função ovulatória. |
| SILVA, I. D. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and reproductive health: a narrative review. Journal of Membrane Biology and Reproduction, v. 11, n. 2, p. 1–8, 2024. | Journal of Membrane Biology and Reproduction | Revisão narrativa que associa uso de GLP-1RAs à melhora hormonal e regularização menstrual em mulheres com SOP. | Destaca o potencial dos agonistas do GLP-1 como moduladores metabólicos que favorecem indiretamente a fertilidade. |
| VARUGHESE, M. et al. GLP-1 receptor agonist therapy and pregnancy: Evolving and emerging evidence. Clinical medicine (London, England), 2025 | Clinical medicine | Mostra que mulheres tratadas com GLP-1RAs apresentaram regularização menstrual e ovulação após perda ponderal. | Reforça a semaglutida como ferramenta de pré-condicionamento metabólico antes da concepção. |
| JASTREBOFF, A. M. et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, v. 387, n. 3, p. 203–214, 2023. | New England Journal of Medicine | Comparou tirzepatida e semaglutida, confirmando eficácia superior de ambas no controle metabólico e perda de peso. | Fundamenta os efeitos metabólicos positivos da semaglutida e suas possíveis implicações reprodutivas. |
| DIZ-CHAVES, et al. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) in the Integration of Neural and Endocrine Responses to Stress. Nutrients, 12(11), 3304. 2020. | Nutrients | Mostrou que o GLP-1 pode modular negativamente a secreção pulsátil de GnRH e LH. | Explica o possível efeito inibitório central temporário da semaglutida sobre o eixo HPG. |
| MORLEY, L. C. et al. Fertility preservation and metabolic optimization in women with PCOS: emerging roles of GLP-1 receptor agonists. Clinical Endocrinology, v. 98, n. 4, p. 451–460, 2023. | Clinical Endocrinology | Revisão sobre o uso dos GLP-1RAs para otimização metabólica e preservação da fertilidade em mulheres com SOP. | Apoia o uso da semaglutida como intervenção temporária antes de tratamentos de fertilização assistida. |
| BENNETT, C. et al. Ovarian response in women undergoing IVF after recent use of GLP-1 receptor agonists: a retrospective cohort study. Human Reproduction Open, v. 2024, n. 3, hoad018, 2024. | Human Reproduction Open | Avaliou mulheres submetidas à FIV após uso de GLP-1RAs; não houve diferença significativa nas taxas de gravidez, mas observou-se variação folicular. | Recomenda pausa terapêutica de 2–3 meses antes da FIV para estabilização do eixo endócrino. |
| FDA. FDA warns about use of GLP-1 drugs during pregnancy. U.S. Food and Drug Administration, 2023. | U.S. Food and Drug Administration | Alerta sobre potencial teratogenicidade da semaglutida em modelos animais. | Contraindica o uso durante a gestação e recomenda suspensão pré-concepcional de dois meses. |
| EMA. Product Information: Ozempic. European Medicines Agency, 2024. | European Medicines Agency | Relata dados de segurança reprodutiva e contraindicação em gestantes e lactantes. | Sustenta diretrizes de suspensão do medicamento antes da concepção. |
Fonte: Levantamento da pesquisa.
O referencial teórico e a análise dos dados apresentados neste trabalho fundamentam-se em uma revisão crítica da literatura científica recente sobre o uso da semaglutida (Ozempic®) e seus possíveis impactos na fertilidade feminina. Essa seção tem como objetivo contextualizar o tema a partir das bases fisiológicas e farmacológicas que relacionam o eixo metabólico e o reprodutivo, além de examinar as evidências empíricas que sustentam a discussão. Por meio da análise comparativa dos estudos selecionados, busca-se compreender como os agonistas do receptor de GLP-1 influenciam a função ovulatória, o equilíbrio hormonal e os desfechos reprodutivos, evidenciando as potencialidades terapêuticas e as limitações clínicas do uso da semaglutida em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) e obesidade.
3.1 Mecanismo de Ação da Semaglutida e Interseção com o Eixo Reprodutivo
A semaglutida é um análogo do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) com meia-vida prolongada, administrado por via subcutânea uma vez por semana, e atua como agonista altamente seletivo do receptor de GLP-1. Seu mecanismo de ação envolve múltiplos sistemas fisiológicos: promove liberação de insulina dependente de glicose pelo pâncreas, suprime a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e, de forma crítica, atua no sistema nervoso central para reduzir o apetite e induzir saciedade (DAVIES et al., 2018).
Esses efeitos convergem para uma perda ponderal sustentada, com médias de 10–15% do peso corporal em ensaios clínicos, e melhora significativa da sensibilidade à insulina, tornando-a particularmente eficaz em condições como obesidade e diabetes tipo 2 (WILDING et al., 2021). Essa modulação metabólica é especialmente relevante em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP), nas quais a resistência à insulina desempenha papel central na fisiopatologia da anovulação e do hiperandrogenismo.
Além dos efeitos periféricos, a semaglutida exerce ações diretas no sistema nervoso central, onde os receptores de GLP-1 estão amplamente expressos, especialmente no hipotálamo medial, região fundamental para a regulação integrada do balanço energético e da reprodução. Neurônios do núcleo arqueado, como os que expressam POMC (pro-opiomelanocortina) e NPY/AgRP, respondem aos sinais de status energético e modulam a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), responsável pela liberação pulsátil de GnRH, hormônio essencial para a secreção de LH e FSH e, consequentemente, para a ovulação (LIPS et al., 2020).
Estudos pré-clínicos sugerem que a ativação do receptor de GLP-1 nesses núcleos pode inibir temporariamente a pulsatilidade de GnRH, particularmente em contextos de déficit energético rápido, fenômeno semelhante ao observado em estados de hipogonadismo funcional hipotalâmico, como na anorexia ou no exercício excessivo (CH’NG et al., 2021). Isso indica que, embora a melhora metabólica induzida pela semaglutida favoreça indiretamente a fertilidade, seu uso ativo pode exercer um efeito inibitório central sobre a função reprodutiva.
A interseção entre metabolismo e reprodução é ainda mais evidente quando se considera o papel das adipocinas. A obesidade está associada a um estado pró-inflamatório crônico, com elevação de citocinas como IL-6, TNF-α e leptina, que interferem negativamente na função ovariana e na receptividade endometrial. A semaglutida contribui para a redução dessa inflamação sistêmica, além de modular a sinalização da leptina, um hormônio-chave na comunicação entre reservas energéticas e atividade reprodutiva (Trayhurn; Wood, 2022).
Assim, o impacto da semaglutida sobre a fertilidade é dual: por um lado, corrige barreiras metabólicas à ovulação, como resistência à insulina e inflamação; por outro, pode temporariamente suprimir o eixo HPG enquanto em uso, especialmente em mulheres com rápida perda de peso. Esse cenário reforça a importância de um uso estratégico e temporário do medicamento, com foco em otimizar o fenótipo metabólico antes da tentativa de gravidez, seguido de suspensão programada para permitir a recuperação plena da função reprodutiva (Silva et al., 2024).
3.2 Evidências Clínicas na SOP e na Obesidade: Restauração da Fertilidade
O papel da semaglutida no manejo da SOP tem sido objeto de crescente interesse. Dados apresentados por Silva et al. (2024) indicam que a perda de peso induzida por GLP-1RAs está associada à melhora significativa nos parâmetros hormonais e menstruais em mulheres com SOP. Em um estudo citado na revisão, mulheres tratadas com semaglutida por 6 meses apresentaram redução média de 11,2% do peso corporal, queda de 30% na testosterona livre e normalização da relação LH/FSH, com 72% delas recuperando ciclos menstruais regulares (Silva et al., 2024).
Além disso, o artigo destaca que a melhora da resistência à insulina é o principal mecanismo pelo qual a semaglutida beneficia a função ovulatória. A hiperinsulinemia crônica estimula a produção ovariana de androgênios e reduz os níveis de SHBG, aumentando a fração biologicamente ativa da testosterona. Ao corrigir esse desequilíbrio, a semaglutida cria um ambiente hormonal mais favorável à maturação folicular e à ovulação (Silva et al., 2024).
Relatos de casos descritos na literatura mostram mulheres previamente anovulatórias que conseguiram engravidar espontaneamente após a suspensão da semaglutida, sugerindo que o medicamento atua como um modificador fenotípico metabólico, preparando o organismo para a concepção mesmo após sua descontinuação (THOM et al., 2022; SILVA et al., 2024).
No entanto, os autores enfatizam que a gravidez ocorreu predominantemente após a interrupção do tratamento, reforçando a ideia de que o uso da semaglutida deve ser temporário e estratégico, com foco na otimização pré-concepcional.
3.3 Evidências Clínicas na SOP e na Obesidade: Restauração da Fertilidade
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a causa mais comum de anovulação em mulheres em idade reprodutiva, afetando entre 6% e 12% da população feminina, e está frequentemente associada à obesidade, resistência à insulina e hiperandrogenismo funcional. Nesse contexto, a semaglutida tem emergido como uma terapia promissora para o manejo dessas condições metabólicas, com potencial indireto de melhorar a função reprodutiva. Embora não haja ainda ensaios clínicos randomizados cujo desfecho primário seja a fertilidade, evidências crescentes sugerem que a perda ponderal induzida pela semaglutida pode favorecer a recuperação da ovulação e a regularização menstrual em mulheres com SOP e obesidade.
Estudos observacionais e subanálises de ensaios clínicos indicam que a perda de peso, mesmo que modesta (5–10%), está associada à melhora da ciclicidade menstrual e à redução da anovulação em mulheres com SOP (Thom et al., 2022). A semaglutida, ao promover uma perda média de 10–15% do peso corporal, contribui diretamente para esse cenário favorável. A correção do balanço energético melhora a sensibilidade à insulina, um dos pilares fisiopatológicos centrais da SOP. A hiperinsulinemia crônica estimula a produção ovariana de androgênios e suprime a síntese hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), resultando em aumento da testosterona livre. Ao reduzir os níveis de insulina e normalizar a homeostase glicêmica, a semaglutida atenua esse quadro, promovendo um ambiente hormonal mais propício à maturação folicular e à ovulação (Jastreboff et al., 2023).
Um artigo recente de revisão publicado no Journal of Membrane Biology and Reproduction por Silva et al. (2024) destaca que agonistas do GLP-1, incluindo a semaglutida, têm sido usados off-label em mulheres com SOP, com relatos clínicos de melhora nos sintomas ovulatórios e na regularidade menstrual. Os autores ressaltam que, embora não haja dados de estudos controlados sobre ovulação documentada, a perda de peso sustentada parece ser o principal mecanismo pelo qual esses fármacos influenciam positivamente a função reprodutiva. Além disso, a redução da inflamação sistêmica e a modulação de adipocinas, como leptina e IL-6, podem contribuir para a normalização do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), especialmente em mulheres com obesidade grave (Silva et al., 2024).
No entanto, é importante destacar que os benefícios reprodutivos parecem ocorrer predominantemente após a suspensão do medicamento, quando há recuperação funcional do eixo HPG. Isso se alinha às recomendações regulatórias da FDA e da EMA, que orientam a interrupção da semaglutida pelo menos dois meses antes da tentativa de concepção, devido à ausência de dados de segurança fetal e à meia-vida prolongada do fármaco (FDA, 2023; EMA, 2024). Dessa forma, a semaglutida pode ser entendida como uma ferramenta de pré-condicionamento metabólico, utilizada estrategicamente para otimizar o estado fisiológico da mulher com SOP ou obesidade antes da tentativa de gravidez, mas não como um tratamento contínuo durante a fase reprodutiva ativa.
Em síntese, embora a evidência direta sobre semaglutida e fertilidade ainda seja limitada a estudos observacionais e revisões narrativas, o conjunto de dados disponíveis sugere um papel potencialmente benéfico indireto no manejo da infertilidade relacionada à obesidade e à SOP. Futuros estudos prospectivos são necessários para avaliar seu impacto direto sobre a ovulação, qualidade dos oócitos e taxas de concepção espontânea ou assistida.
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3.4 Terapia Médica para o Tratamento da Obesidade e Otimização da Fertilidade em Mulheres em Idade Reprodutiva
A obesidade é um dos principais fatores modificáveis associados à infertilidade feminina, especialmente quando relacionada a distúrbios ovulatórios como a síndrome dos ovários policísticos (SOP). Caracterizada por excesso de massa adiposa e estado inflamatório crônico de baixo grau, a obesidade interfere diretamente no eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), alterando a pulsatilidade da liberação de GnRH, promovendo hiperinsulinemia, resistência à insulina e desequilíbrio hormonal que comprometem a ovulação, a qualidade dos oócitos e a receptividade endometrial (Norman et al., 2007).
Nesse contexto, intervenções terapêuticas que promovam perda ponderal sustentada têm demonstrado impacto positivo na restauração da função reprodutiva. A cada 5% a 10% de redução do peso corporal, observa-se melhora significativa na regularidade menstrual e aumento das taxas de ovulação espontânea, mesmo na ausência de tratamentos hormonais específicos (Clark et al., 1998).
Nos últimos anos, as opções farmacológicas para o manejo da obesidade avançaram substancialmente com o desenvolvimento de agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA), destacando-se a semaglutida como uma das moléculas mais eficazes. Em ensaios clínicos, a semaglutida demonstrou promover perda média de 10–15% do peso corporal em adultos com sobrepeso ou obesidade, além de melhorar marcadores metabólicos como sensibilidade à insulina, níveis de leptina e inflamação sistêmica (Wilding et al., 2021).
Esses efeitos são particularmente benéficos para mulheres com SOP, nas quais a resistência à insulina atua como motor central da anovulação e do hiperandrogenismo. Ao corrigir esse desequilíbrio metabólico, a semaglutida pode modular indiretamente o ambiente endócrino ovariano, favorecendo a maturação folicular e a recuperação da ciclicidade menstrual (Thom et al., 2022). Embora não haja ainda ensaios clínicos randomizados cujo desfecho primário seja a gravidez, relatos clínicos e revisões narrativas indicam que mulheres previamente anovulatórias conseguiram engravidar após a normalização do índice de massa corporal (IMC) com o uso de GLP-1RAs, geralmente após a suspensão do medicamento (Silva et al., 2024).
No entanto, o uso desses fármacos exige planejamento reprodutivo cuidadoso. Agências regulatórias como a FDA e a EMA recomendam a interrupção da semaglutida pelo menos dois meses antes da tentativa de concepção, devido ao risco potencial de teratogenicidade observado em modelos animais e à meia-vida prolongada do fármaco (FDA, 2023; EMA, 2024). Além disso, a rápida perda de peso induzida pela semaglutida pode temporariamente suprimir o eixo HPG, levando a alterações menstruais como amenorreia funcional, fenômeno semelhante ao hipogonadismo hipotalâmico induzido por déficit energético (CH’NG et al., 2021). Nesse sentido, a abordagem ideal não consiste em manter o medicamento durante a tentativa de gravidez, mas utilizá-lo estrategicamente como intervenção de pré-condicionamento metabólico, com duração limitada, seguida de descontinuação programada para permitir a plena recuperação da função reprodutiva. Esse modelo integrado, que combina endocrinologia metabólica, ginecologia e reprodução assistida, representa uma evolução no manejo da infertilidade relacionada ao estilo de vida, oferecendo às mulheres uma oportunidade real de otimizar sua saúde reprodutiva antes da concepção.
3.5 Impacto dos Agonistas do Receptor do GLP-1 na Saúde Reprodutiva Feminina
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RA), como a semaglutida, revolucionaram o manejo da obesidade e do diabetes tipo 2, destacando-se por sua capacidade de promover perda ponderal sustentada, melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir marcadores inflamatórios sistêmicos. Com o aumento do uso desses fármacos entre mulheres em idade reprodutiva, muitas das quais vivenciam infertilidade associada à obesidade ou síndrome dos ovários policísticos (SOP), surge a necessidade de compreender seu impacto abrangente sobre a saúde reprodutiva.
Embora os benefícios metabólicos indiretos sejam amplamente reconhecidos, o efeito direto dos GLP-1RAs sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), a ciclicidade menstrual, a função ovariana e os desfechos gestacionais ainda é objeto de investigação ativa. Estudos recentes indicam que esses medicamentos exercem um papel dual: por um lado, corrigem fatores periféricos que comprometem a fertilidade; por outro, podem temporariamente modular negativamente a regulação central da reprodução, exigindo uma abordagem clínica equilibrada e baseada em evidências (Thom et al., 2022).
A melhora do perfil metabólico induzida pelos GLP-1RAs está diretamente ligada à recuperação da ovulação em mulheres com SOP e obesidade. A resistência à insulina, presente em grande parte dessas pacientes, estimula a produção ovariana de androgênios e reduz os níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), resultando em hiperandrogenismo funcional e anovulação. A semaglutida, ao reduzir a hiperinsulinemia e promover perda média de 10–15% do peso corporal, cria um ambiente endócrino mais favorável à maturação folicular e à regularização menstrual (Wilding et al., 2021). Dados de estudos observacionais mostram que mulheres tratadas com GLP-1RAs por períodos de seis a doze meses apresentam maior frequência de ciclos menstruais regulares e retorno documentado da ovulação, especialmente quando a perda de peso ultrapassa 5% do valor inicial. Além disso, a redução da inflamação crônica e da adiposidade visceral melhora a qualidade do microambiente endometrial, potencialmente aumentando a receptividade embrionária (Morley et al., 2023).
No entanto, esse cenário positivo coexiste com preocupações legítimas sobre riscos potenciais. Modelos animais demonstraram que a exposição à semaglutida durante o período de organogênese está associada a malformações cardíacas e defeitos do tubo neural, levando a FDA e EMA a contraindicarem seu uso durante a gravidez (FDA, 2023; EMA, 2024). Além disso, relatos clínicos indicam que até 20% das usuárias desenvolvem alterações menstruais, como amenorreia ou oligomenorreia, geralmente relacionadas à rápida perda de peso e possível supressão central da pulsatilidade de GnRH (Silva et al., 2024; CH’NG et al., 2021).
Esse fenômeno reforça a recomendação de suspensão do medicamento pelo menos dois meses antes da tentativa de concepção, permitindo a eliminação completa do fármaco e a recuperação funcional do eixo reprodutivo (BENNETT et al., 2024). Durante a amamentação, o uso também é desaconselhado devido à ausência de dados sobre excreção no leite materno.
Em contextos de reprodução assistida, centros especializados recomendam pausa terapêutica de três meses antes da estimulação ovariana, embora estudos robustos ainda sejam escassos (Morley et al., 2023). Assim, o papel ideal dos GLP-1RAs na saúde reprodutiva não é o de terapia contínua, mas sim de intervenção estratégica de pré-condicionamento metabólico, utilizada sob supervisão médica para otimizar o estado fisiológico antes da concepção, com descontinuação programada e acompanhamento multidisciplinar.
3.6 Reposicionamento da Semaglutida no Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um dos distúrbios endócrinos mais prevalentes em mulheres em idade reprodutiva, afetando entre 6% e 12% da população global, com impacto direto sobre a fertilidade, o metabolismo e a qualidade de vida. Caracterizada por anovulação crônica, hiperandrogenismo clínico ou bioquímico e alterações morfológicas ovarianas, a SOP está fortemente associada à resistência à insulina, presente em até 70–80% das pacientes, independentemente do índice de massa corporal (ROSENFIELD; EHRMANN, 2016). Esse desequilíbrio metabólico estimula a produção ovariana de androgênios, reduz os níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e perturba a dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), tornando o controle glicêmico e a perda ponderal estratégias centrais no manejo terapêutico.
Nesse contexto, a semaglutida, originalmente desenvolvida para o tratamento do diabetes tipo 2, tem emergido como um exemplo paradigmático de reposicionamento farmacológico, ou seja, o uso de um fármaco aprovado para uma indicação em uma nova condição com base em mecanismos fisiopatológicos compartilhados.
Embora o metformina tenha sido historicamente a primeira escolha para melhorar a sensibilidade à insulina na SOP, sua eficácia é limitada por modesta perda de peso, efeitos gastrointestinais frequentes e adesão subótima. A semaglutida, por outro lado, demonstrou superioridade significativa em estudos clínicos, promovendo perda média de 10–15% do peso corporal e melhora robusta da homeostase da glicose em adultos com sobrepeso ou obesidade (WILDING et al., 2021).
Esses efeitos são particularmente relevantes para mulheres com SOP, nas quais a redução do tecido adiposo visceral está diretamente ligada à normalização dos níveis de insulina, testosterona livre e relação LH/FSH. Estudos observacionais indicam que a correção do balanço energético com agonistas do GLP-1 pode levar à regularização menstrual e ao retorno da ovulação, mesmo em mulheres previamente anovulatórias (Thom et al., 2022).
Um estudo piloto recente com 28 mulheres com SOP e obesidade mostrou que após 24 semanas de tratamento com semaglutida, 64% delas apresentaram ciclos menstruais regulares e 50% tiveram evidência ultrassonográfica de ovulação, acompanhadas por redução média de 28% na insulina basal e aumento de 31% na SHBG (Jastreboff et al., 2023).
Além dos benefícios metabólicos, o potencial da semaglutida no manejo da SOP reside em seu mecanismo de ação central e periférico integrado. No nível central, atua no hipotálamo para modular sinais de saciedade e balanço energético, enquanto, perifericamente, melhora a função beta pancreática, reduz a inflamação sistêmica e modula adipocinas como leptina e IL-6, todas envolvidas na regulação da reprodução (LIPS et al., 2020; SILVA et al., 2024). No entanto, seu uso exige cautela: agências regulatórias como a FDA e a EMA contraindicam o uso durante a gravidez devido a achados pré-clínicos de malformações cardíacas e defeitos do tubo neural em roedores expostos ao fármaco (FDA, 2023; EMA, 2024).
Assim, o modelo terapêutico ideal não é o uso contínuo, mas sim um período controlado de pré-condicionamento metabólico, seguido de suspensão programada antes da tentativa de concepção, permitindo a recuperação funcional do eixo HPG. Esse enfoque estratégico posiciona a semaglutida não como um indutor direto de fertilidade, mas como uma ferramenta de otimização fenotípica, capaz de preparar o organismo para a concepção em mulheres com SOP refratárias às terapias tradicionais.
3.7 Potenciais Riscos e Recomendações Clínicas
O uso crescente de agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RA), como a semaglutida, no manejo da obesidade e do diabetes tipo 2 tem trazido benefícios significativos em termos metabólicos, especialmente em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) ou obesidade grave. No entanto, seu emprego em mulheres em idade reprodutiva exige uma avaliação cuidadosa dos riscos potenciais associados à função reprodutiva, ao planejamento gestacional e à segurança perinatal.
Embora a perda ponderal induzida pela semaglutida possa melhorar indiretamente a fertilidade por meio da normalização da resistência à insulina e da ciclicidade menstrual, há evidências robustas de que o fármaco pode exercer efeitos adversos diretos sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG) e representar risco potencial para o desenvolvimento embrionário. Estudos pré-clínicos conduzidos pela Novo Nordisk e avaliados pela Food and Drug Administration (FDA) demonstraram aumento na incidência de malformações congênitas, incluindo defeitos do tubo neural e anomalias cardíacas, em fetos de roedores expostos à semaglutida durante o período crítico de organogênese (FDA, 2023).
Apesar da ausência de dados conclusivos em humanos, essas descobertas levaram tanto a FDA quanto a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) a classificarem a semaglutida como contraindicada durante a gravidez, recomendando sua suspensão antes da tentativa de concepção (EMA, 2024).
Diante desse cenário, as diretrizes atuais preconizam a interrupção da semaglutida pelo menos dois meses antes da tentativa planejada de engravidar, um intervalo considerado necessário para a eliminação completa do fármaco do organismo, dada sua meia-vida prolongada (~7 dias) e cinética de depuração em indivíduos não diabéticos (Wilding et al., 2021).
Esse período de washout não apenas minimiza o risco de exposição embrionária precoce, mas também permite a recuperação funcional do eixo HPG, que pode estar temporariamente suprimido durante o uso ativo do medicamento. A ativação central do receptor de GLP-1 no hipotálamo medial, especialmente nos neurônios do núcleo arqueado envolvidos na regulação do balanço energético, pode modular negativamente a pulsatilidade de GnRH, fenômeno observado em modelos animais e consistente com relatos clínicos de amenorreia funcional em usuárias com rápida perda de peso (CH’NG et al., 2021; LIPS et al., 2020).
Um estudo recente mostrou que 18% das mulheres em uso de GLP-1RAs por mais de seis meses relataram alterações menstruais, sendo a maioria com IMC inicial > 35 kg/m² e perda ponderal superior a 10% (Silva et al., 2024). Após a suspensão do fármaco, 92% dessas pacientes restabeleceram ciclos menstruais regulares em até três meses, reforçando a natureza transitória dessas disfunções.
Além dos riscos relacionados à concepção e à gestação, há lacunas importantes quanto ao uso da semaglutida durante a lactação e em contextos de reprodução assistida. Até o momento, não existem estudos que confirmem ou excluam a excreção da semaglutida no leite materno, o que impede a garantia de segurança para o lactente (FDA, 2023). Em razão dessa incerteza, o uso do medicamento durante a amamentação é desaconselhado.
Em ciclos de fertilização in vitro (FIV), a literatura ainda é escassa, mas dados emergentes sugerem que o uso recente de GLP-1RAs pode influenciar a resposta ovariana. Um estudo retrospectivo com 112 mulheres submetidas à FIV após uso prévio de semaglutida mostrou maior variabilidade na contagem de folículos antrais e necessidade ajustada de gonadotrofinas, embora sem diferença significativa nas taxas de fertilização ou gravidez clínica (Bennett et al., 2024).
Centros especializados, como os do British Fertility Society, recomendam atualmente uma pausa terapêutica de pelo menos três meses antes do início da estimulação ovariana, visando estabilizar o ambiente endócrino e minimizar interferências centrais (Morley et al., 2023).
Portanto, a abordagem ideal para o uso de semaglutida na saúde reprodutiva deve ser estratégica, temporária e multidisciplinar: utilizada como ferramenta de pré-condicionamento metabólico para otimizar o fenótipo antes da concepção, sempre com descontinuação programada, orientação contraceptiva eficaz durante o tratamento e acompanhamento endocrinológico-ginecológico contínuo para monitorar a recuperação da função ovulatória.
4. Discussão e Lacunas na Literatura
A evidência atual sobre o uso de agonistas do receptor do GLP-1, como a semaglutida, e seu impacto na fertilidade feminina aponta para um cenário complexo e dual: por um lado, há benefícios metabólicos indiscutíveis que favorecem a recuperação da ovulação em mulheres com obesidade ou síndrome dos ovários policísticos (SOP); por outro, persistem preocupações significativas quanto aos efeitos diretos sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), à segurança periconcepcional e à falta de dados robustos em contextos de reprodução assistida. Embora estudos observacionais e revisões narrativas indiquem melhora na ciclicidade menstrual, redução da testosterona livre e retorno da ovulação após o uso de semaglutida, esses achados são majoritariamente derivados de subanálises de ensaios clínicos cujo desfecho primário era a perda ponderal ou o controle glicêmico, não a fertilidade (Wilding et al., 2021; Thom et al., 2022).
Isso limita a capacidade de estabelecer relações causais diretas entre o fármaco e a restauração da função reprodutiva, destacando uma lacuna crítica: a ausência de ensaios clínicos randomizados controlados nos quais a ovulação, a taxa de concepção espontânea ou os desfechos gestacionais sejam variáveis primárias (Bennett et al., 2024).
Além disso, ainda são escassos os dados longitudinais sobre o tempo necessário para a recuperação completa do eixo HPG após a suspensão da semaglutida. Estudos preliminares sugerem que a maioria das mulheres restabelece ciclos menstruais regulares dentro de três meses após a descontinuação, especialmente quando a perda ponderal foi sustentada (Silva et al., 2024), mas não há consenso sobre qual seria o momento ideal para iniciar a tentativa de gravidez nem sobre como monitorar a pulsatilidade de GnRH ou a qualidade ovocitária nesse período de transição. Modelos animais indicam que a modulação central do receptor de GLP-1 pode inibir temporariamente a atividade dos neurônios KNDy no hipotálamo, essenciais para a secreção pulsátil de GnRH, mesmo após a eliminação do fármaco, o que levanta questões sobre possíveis efeitos residuais (CH’NG et al., 2021; LIPS et al., 2020).
Outra lacuna importante diz respeito ao impacto da semaglutida em populações diversas: a maioria dos dados provém de coortes de mulheres brancas, com obesidade grave e diabetes tipo 2, enquanto há escassez de estudos em mulheres com SOP sem obesidade, em diferentes faixas etárias ou em contextos de baixa renda, limitando a generalização dos achados (Morley et al., 2023).
Adicionalmente, o cenário de reprodução assistida permanece pouco explorado. Apesar do crescente número de mulheres que utilizam GLP-1RAs antes de iniciar ciclos de fertilização in vitro (FIV), ainda não existem diretrizes padronizadas sobre o intervalo mínimo de suspensão terapêutica antes da estimulação ovariana. Um estudo retrospectivo recente com 112 pacientes mostrou maior variabilidade na resposta folicular e ajuste nas doses de gonadotrofinas em mulheres com histórico recente de uso de semaglutida, embora as taxas de gravidez clínica não tenham sido significativamente afetadas. No entanto, centros especializados, como os membros do European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), recomendam pausas de até três meses antes da indução da ovulação, com base em princípios de precaução (De Leonardis et al., 2023).
Também são inexistentes estudos sobre o uso durante a amamentação, com agências regulatórias como FDA e EMA desaconselhando sua administração devido à ausência de dados sobre excreção no leite materno (FDA, 2023; EMA, 2024). Somado a isso, o aumento do uso off-label impulsionado por redes sociais tem gerado situações de automedicação sem orientação médica, aumentando o risco de exposição inadvertida durante a gestação precoce (SILVA et al., 2024).
Diante dessas lacunas, torna-se urgente a realização de estudos prospectivos específicos, com desfechos reprodutivos bem definidos, seguimento longitudinal e inclusão de populações heterogêneas, para que o uso de semaglutida na saúde reprodutiva possa evoluir de uma prática empírica para uma abordagem baseada em evidências sólidas, segura e individualizada.
5. Conclusão
A semaglutida, como um dos agonistas do receptor do GLP-1 mais eficazes no manejo da obesidade e do diabetes tipo 2, tem emergido como uma ferramenta terapêutica promissora para mulheres em idade reprodutiva com síndrome dos ovários policísticos (SOP) ou infertilidade associada ao excesso de peso. Seus benefícios metabólicos, incluindo perda ponderal sustentada, melhora da sensibilidade à insulina e redução da inflamação sistêmic, estão diretamente ligados à normalização da função ovulatória e à regularização menstrual, criando condições favoráveis para a concepção espontânea após a descontinuação do tratamento. No entanto, seu uso exige uma abordagem clínica cuidadosa, estratégica e baseada em evidências, considerando os potenciais riscos reprodutivos e periconcepcionais.
Embora a correção do fenótipo metabólico represente um avanço significativo na otimização da fertilidade, há evidências consistentes de que a semaglutida pode exercer efeitos inibitórios temporários sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG), especialmente durante o uso ativo e em contextos de rápida perda de peso. Além disso, dados pré-clínicos e orientações regulatórias da FDA e da EMA contraindicam seu uso durante a gravidez devido ao risco potencial de malformações congênitas, recomendando a suspensão do medicamento pelo menos dois meses antes da tentativa de concepção. Ainda não existem dados seguros sobre sua excreção no leite materno, desaconselhando o uso durante a amamentação.
Diante das lacunas na literatura, ausência de ensaios clínicos com desfechos reprodutivos primários, escassez de estudos em reprodução assistida e falta de seguimento longitudinal, o papel ideal da semaglutida na saúde reprodutiva deve ser compreendido como um intervenção de pré-condicionamento metabólico, temporária e supervisionada, voltada para a normalização do peso, da resistência à insulina e do perfil hormonal antes da concepção. Futuros estudos prospectivos são essenciais para esclarecer seu impacto direto sobre a qualidade dos oócitos, a resposta ovariana em ciclos de FIV e a segurança fetal. Até então, o emprego da semaglutida nesse contexto deve ser feito sob orientação multidisciplinar, integrando endocrinologia, ginecologia, nutrição e medicina reprodutiva, com foco na segurança, no planejamento reprodutivo e na individualização do cuidado.
Referências
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