BOTULINUM TOXIN INTERVENTION VERSUS OTHER THERAPIES IN PAIN CONTROL OF CHRONIC MIGRAINE: A SYSTEMATIC REVIEW WITH META-ANALYSIS
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/fa10202504261945
Dannyella Gonçalves Cunha de Araújo¹,
Isaac Wilson Pereira de Almeida²,
Erika Oliveira de Almeida Freitas³,
Coorientadora: Ana Isabella Arruda Meira Ribeiro4,
Orientadora: Renata de Souza Coelho Soares5
RESUMO
Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia da Toxina Botulínica tipo A (BTX-A) na redução da frequência da dor em adultos com Enxaqueca Crônica (EC) primária. Foi realizada uma revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados, utilizando as bases de dados PubMed via Medline, Cochrane Library, Lilacs via BVS, Embase, Web of Science, Google Scholar e Clinical Trials. Foram encontradas 867 referências, após as triagens, foram selecionados 11 artigos que se enquadraram. Desses, 4 foram aproveitados para metanálise, todos com placebo como grupo comparador. Os resultados referentes aos desfechos de frequência dos dias de enxaqueca, episódios de enxaqueca e episódios de dor de cabeça, foram estatisticamente insignificantes. Já no desfecho da frequência dos dias de dor de cabeça, os indivíduos que utilizaram a BTX-A tiveram uma redução de -1.51 dias de cefaleia. Como também, para o impacto da dor, classificado através da escala Headache Impact Test (HIT-6), foi observado uma redução de -2.24 pontos do score para o grupo experimental, indicando a eficácia do tratamento. A BTX-A comparada à terapia placebo foi considerada eficaz no tratamento da dor de cabeça e impacto da dor em pacientes com EC.
Descritores: transtornos de enxaqueca; enxaqueca crônica; toxina botulínica tipo A.
ABSTRACT
This study aims to evaluate the efficacy of Botulinum Toxin Type A (BTX-A) in reducing pain frequency in adults with primary Chronic Migraine (CM). A systematic review with meta-analysis of randomized clinical trials was performed using the PubMed via Medline, Cochrane Library, Lilacs via BVS, Embase, Web of Science, Google Scholar and Clinical Trials databases. A total of 867 references were found, and after screening, 11 articles that fit the criteria were selected. Of these, 4 were used for meta-analysis, all with placebo as the comparator group. The results regarding the outcomes of frequency of migraine days, migraine episodes and headache episodes were statistically insignificant. Regarding the outcome of frequency of headache days, individuals who used BTX-A had a reduction of -1.51 headache days. Also, for the impact of pain, classified through the Headache Impact Test (HIT-6) scale, a reduction of -2.24 points in the score was observed for the experimental group, indicating the efficacy of the treatment. BTX-A compared to placebo therapy was considered effective in the treatment of headache and impact of pain in patients with CE.
Keywords: migraine disorders; chronic migraine; botulinum toxin type A.
INTRODUÇÃO
A enxaqueca ou migrânea, é um distúrbio neurológico primário que se manifesta por episódios incapacitantes de cefaleia e alterações sensoriais que geralmente são agravadas por atividades cotidianas e comumente associadas a sintomas como náuseas, vômitos, fonofobia e fotofobia. Esses episódios podem persistir de 4 a 72 horas e incluem dores pulsantes, unilaterais, com intensidade variando de moderada a grave. Apresenta-se comumente de forma episódica, sua forma crônica é considerada quando ocorrem dores de cabeça por mais de 15 dias ao mês, sendo oito dias ou mais apresentando crises de enxaqueca, por um período mínimo de 3 meses1. Além disso, pode levar a um significativo impacto na qualidade de vida das pessoas, interferindo em suas atividades cotidianas e sociais, bem como aumentando o risco de desenvolver distúrbios emocionais, como ansiedade e depressão. Vários fatores podem influenciar nessa condição, a exemplo do estresse, alterações hormonais, privação de sono, até mesmo alguns alimentos e bebidas2. O diagnóstico pode ser realizado com base nos sintomas clínicos, sendo possível a solicitação de exames complementares a fim de descartar outras causas da dor. Diversas classificações e critérios auxiliam na definição da terapia mais adequada e na prevenção de complicações, como é o caso da enxaqueca com aura, a qual está associada a um maior risco de Acidente Vascular Encefálico (AVE).1
Como consequência, o absenteísmo provocado por essa condição patológica, apresenta um custo anual de R$ 14,2 bilhões para o Brasil, acrescido de R$ 9,1 bilhões do presenteísmo, devido ao declínio em 50% no rendimento do trabalhador, somando um prejuízo financeiro de aproximadamente R$ 23,3 bilhões3.
Há uma disseminação global da dor aguda ou crônica agudizada, afetando cerca de 60 milhões de pessoas em todo o mundo a cada ano, incluindo um contingente preocupante de 1,2 milhões de indivíduos brasileiros4. Adicionalmente, cresce a ingestão de analgésicos trazendo inúmeros riscos para a saúde humana. O uso indiscriminado de medicamentos pode desencadear uma intensificação dos sintomas relacionados à cefaleia, bem como um aumento na frequência, duração e intensidade da dor. Gradualmente, os indivíduos podem desenvolver uma nova modalidade do quadro álgico denominada Cefaleia por Excesso de Medicamentos (CEM), que resulta em agravo no quadro álgico previamente estabelecido5. Os achados do estudo Global Burden of Disease (GBD), conduzido pelo conceituado Institute for Health Metrics and Evaluation, um centro de pesquisa voltado à saúde global, apontaram a patologia como a terceira principal causa de anos vividos com incapacidade em indivíduos de todas as faixas etárias, mas assume a posição de destaque como a primeira causa nesse contexto para aqueles com menos de 50 anos de idade, considerada a população com idade mais produtiva, economicamente falando6.
Diante desse cenário, a Toxina Botulínica Tipo A (BTX-A) emerge como uma opção terapêutica com avanços significativos, notadamente para patologias caracterizadas por hiperatividade muscular, como a enxaqueca. O benefício dessa substância nesse distúrbio deriva, primordialmente, de seu mecanismo de ação, que se traduz na inibição da liberação de acetilcolina na junção neuromuscular. Tal fenômeno acarreta uma supressão da contração muscular em regiões faciais específicas, resultando em efeitos benéficos nos sintomas, tais como a mitigação da vasodilatação e a atenuação da dor desencadeada7.
Aprovada para o tratamento da enxaqueca crônica pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 2010, a BTX-A possui efeitos adversos raros, transitórios e que afetam poucos pacientes. No entanto, ainda não há um consenso quanto a quantidade de ciclos que devem ser realizados para a melhora da dor refratária, apenas sugerem aplicações sucessivas, até mesmo para pacientes que fazem uso de excesso de medicamentos para crises agudas8. Dentre os principais benefícios da BTX-A no tratamento da enxaqueca, destaca-se a segurança e a boa adesão ao medicamento, cujo efeito dura de 3 a 6 meses, o que o torna mais acessível, já que reduz a necessidade da utilização de outras medicações habituais9.
Em virtude dos pontos apresentados anteriormente, este artigo apresenta uma revisão sistemática que objetivou avaliar a eficácia da BTX-A em pacientes com enxaqueca crônica primária, comparando o seu uso com outras terapias ou com tratamento placebo, bem como identificar o melhor manejo de aplicação da mesma, visto que, são pacientes refratários, não respondedores a analgésicos simples e tem sua qualidade de vida afetada negativamente com diversas repercussões.
Logo, o presente estudo deve servir como base para profissionais, considerando uma criteriosa análise da eficácia da BTX-A no tratamento da enxaqueca crônica, apontando o protocolo mais eficaz de sua utilização, buscando direcionar melhor o tratamento, consequentemente reduzir os gastos diretos com medicações e internações, acrescidos dos gastos socioeconômicos indiretos devido ao absenteísmo do trabalhador, pela situação incapacitante de saúde causada pelo quadro álgico frequente e intenso da patologia em questão.
METODOLOGIA Desenho do estudo
Tratou-se de uma Revisão Sistemática (RS) com metanálise, utilizando Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs) como base de pesquisas sobre a utilização da BTX-A no tratamento da enxaqueca crônica primária.
População
Foi utilizada a estratégia PICO, que consiste em um acrônimo referente à: População (Pacientes adultos com enxaqueca crônica primária, de acordo com critérios da Classificação Internacional das Cefaleias1), Intervenção (BTX-A), Comparação (Placebo ou outros tratamentos) e Outcomes (Desfecho primário: Redução da frequência de dias de dor de cabeça e/ou episódios de dor de cabeça; Desfechos secundários: Redução da frequência de dias de enxaqueca e/ou episódios de enxaqueca, Impacto da dor no cotidiano do indivíduo).
Critérios de seleção dos estudos
Foram incluídos ECR, publicados em qualquer língua, sem margem de tempo de publicação, envolvendo adultos maiores de 18 anos e que relacione o uso da BTX-A no tratamento da enxaqueca crônica primária, ao uso de placebo ou outras terapias para essa questão de saúde.
Foram excluídos Ensaios Clínicos não Randomizados e aqueles que não envolviam o objetivo da pesquisa, sem resultados parciais, que avaliaram desfecho distinto do estudo (melhora da dor), enxaquecas secundárias, e que não incluíam a BTX-A como intervenção ou comparador. Também foram eliminados os relatos de casos, estudos-piloto, séries de casos, editoriais, cartas de opinião, cartas ao editor ou revisões de literatura, ensaios clínicos fase I e II, estudos de coorte ou estudos de caso-controle.
Estratégia de busca
A estratégia de busca foi delineada a partir dos critérios de elegibilidade do presente estudo. Os termos da pesquisa constam nos descritores de acordo com a individualidade de cada base de dados, encontrados nos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS/MeSH) ou no Emtree, sendo selecionados também seus sinônimos e combinados com os operadores booleanos “AND” e “OR”. Foram utilizadas as bases de dados: PubMed via Medline, Cochrane Library, Lilacs via BVS, Embase, Web of Science, o Google Scholar como literatura cinzenta e Clinical Trials como base de registros de ensaios clínicos, aplicando os filtros disponíveis para maior foco para artigos, de ECR, com testes necessariamente em humanos e adultos de 18 a 64 anos. A pesquisa foi realizada em navegador anônimo, a fim de não influenciar os resultados de acordo com as preferências pessoais do browser, que são salvas através dos cookies na internet. A estratégia de seguimento da pesquisa se deu pelas etapas do fluxograma PRISMA (Principais Itens para Relatar Revisões Sistemáticas e Meta-análises).
Seleção dos artigos e extração de dados
A etapa de seleção dos estudos foi conduzida de forma independente por dois revisores, com base nas estratégias de busca estabelecidas. A triagem foi realizada nas bases de dados previamente mencionadas, iniciando-se pela leitura dos títulos e resumos, com o auxílio do gerenciador de referências Rayyan (https://rayyan.ai). Ambos os revisores foram previamente treinados para a aplicação das ferramentas utilizadas no estudo e realizaram essa fase de maneira cegada. Após a triagem individual, os resultados foram comparados para combinação das escolhas. Em casos de discordância quanto à inclusão ou exclusão de artigos, foi realizada uma reunião de consenso entre os dois avaliadores, com a participação de um terceiro revisor para resolução final, sempre com base nos critérios de elegibilidade estabelecidos.
Posteriormente, os artigos selecionados foram submetidos a uma avaliação do texto completo, quando foi realizada a análise da qualidade metodológica e da evidência, sempre por dois revisores previamente treinados, com auxílio de um terceiro em caso de discordância. Os estudos foram classificados em elegíveis, quando passíveis de inclusão ou inelegíveis, quando não se enquadraram no desenho ou tiveram desfecho diverso ao objetivo do estudo. Logo, os dados dos estudos foram coletados por meio de formulário padrão (formulário de extração de dados via Excel) para os colaboradores, validada anteriormente por meio de um treinamento com intuito de alinhar o modo de coleta dos revisores, após isso, foram detalhadas todas as características dos ensaios, sendo elas relacionadas à metodologia, participantes, intervenção, resultados, financiamentos e conflitos de interesse envolvidos.
Avaliação da qualidade metodológica
Posteriormente, o risco de viés dos estudos foi aferido por meio da ferramenta RoB 2.0 (Revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials 2.0), que avaliou os seguintes domínios: risco de viés no processo de randomização; desvios das intervenções pretendidas; dados perdidos do desfecho; risco de viés na mensuração do desfecho; risco de viés do resultado reportado, classificando-os como baixo, incerto ou alto risco de viés10.
Avaliação da qualidade das evidências
O Sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) foi utilizado para avaliar a qualidade das evidências nos estudos elegíveis para a aplicação da metanálise. A avaliação considerou os seguintes critérios: risco de viés, inconsistência, evidência indireta, imprecisão e viés de publicação, com o objetivo de embasar uma recomendação fundamentada sobre o uso da tecnologia analisada11.
Análise de dados
Inicialmente, os desfechos avaliados foram redução da frequência e episódios de enxaqueca, redução da frequência e episódios de dor de cabeça e o impacto da dor nos indivíduos. Conceituando-os, a redução da frequência da enxaqueca e dor de cabeça foi classificada levando em consideração o acometimento mensal, já os episódios de ambas as situações foram considerados sintomas relatados pelo paciente com duração de 4 horas contínuas, de acordo com estudo renomado12.
Em seguida, os principais aspectos dos estudos selecionados na revisão sistemática foram apresentados, seguindo as diretrizes do manual da Cochrane13, representando uma análise qualitativa dos dados. A metanálise foi conduzida utilizando o software estatístico STATA® versão 18 (StataCorp LLC, College Station, TX, EUA), com o número de série 301809022520. Para avaliar a heterogeneidade estatística dos dados utilizados na metanálise, foram empregados o teste qui-quadrado (p <0,10), o tau-quadrado (τ²), o I-quadrado de Higgins e Thompson (I²) e o H-quadrado (H²)13. A interpretação da magnitude da inconsistência dos dados entre os estudos incluídos na metanálise foi realizada com base no score em percentual do teste I²: no qual 0% a 40% pode indicar uma heterogeneidade leve; 30% a 60% pode representar uma heterogeneidade moderada; 50% a 90% pode indicar uma heterogeneidade substancial; 75% a 100% pode indicar uma heterogeneidade muito substancial13.
A seleção dos métodos estatísticos levou em consideração os dados das medidas de diferença média e intervalos de confiança de 95% considerando a intervenção e desfechos investigados. Para estimar a medida sumária foi necessário converter os intervalos de confiança dos estudos originais em erro padrão. Ao avaliar a heterogeneidade metodológica e estatística dos ensaios clínicos randomizados optou-se por conduzir a metanálise de efeitos randômicos com emprego da técnica de Dersimonian e Laird, conforme critérios estabelecidos pela Colaboração Cochrane13. A heterogeneidade seria investigada por meio da realização de subgrupos, bem como a avaliação de sensibilidade e análise de risco de viés caso houvesse pelo menos 10 estudos13.
Protocolo detalhado e Registro
Foi realizado o registro na PROSPERO (International Prospective Register of Systematic Reviews) com protocolo elaborado com o detalhamento metodológico relacionado às etapas desta pesquisa, ID: CRD42023439232.
RESULTADOS
Seleção dos estudos
A busca eletrônica inicial encontrou 867 estudos (PubMed via Medline = 150; Cochrane Library = 347; Lilacs via BVS = 5; Embase = 20; Web of Science = 234; Embase = 20; ClinicalTrials = 11; Google scholar = 100); 321 eram duplicados e foram removidos. Dos 546 selecionados para leitura dos títulos e resumos, 457 foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade e 89 foram selecionados para análise do texto completo. Desses, foram removidos 78 cujas razões estão descritas no Fluxograma PRISMA.. Onze estudos foram incluídos na síntese qualitativa dessa revisão14,12,15-23.
Análise qualitativa
Foram incluídos 11 estudos14,12,15-23, com ano de publicação que variou de 2007 a 2020, a amostra total foi de 3642 pacientes, que variaram com o mínimo de 45 até o máximo de 1384 indivíduos em cada estudo, sendo 84,6% mulheres e 15,4% homens, a idade média geral foi 40,2 anos. Um total de 7 estudos utilizaram placebo como comparador (sendo 2 não especificado12,17 e 5 com solução salina14,15,18,21,22, os 4 estudos restantes utilizaram outras terapias como comparadores, sendo eles: Topiramato16, Amitriptilina19, Acupuntura20, Valproato de sódio20, Nimodipina23, Fototerapia23 e BTX-A combinado com Fototerapia23. O Protocolo PREEMPT para aplicação de BTX-A foi utilizado em 7 dos estudos12,14-17,20,22, os outros 4 utilizaram protocolos próprios18,19,21,23. Em relação a doenças associadas à condição clínica, apenas um estudo possuía pacientes com depressão considerada de moderada a grave, sendo 22,6% e 32,9% dos randomizados para receber BTX-A e topiramato, respectivamente16.
No mais, a maioria foi do tipo duplo cego (63.6%), ocorreu nos Estados Unidos da América (EUA) (60%), o público mais afetado pela enxaqueca crônica foi do sexo feminino (84.4%) e que tiveram a pesquisa financiada pela Allergan (54.4%), empresa farmacêutica americana que produz e fornece BTX-A.
Risco de viés
A princípio, a avaliação foi realizada por dois revisores de forma independente, utilizando a ferramenta Cochrane Risk of Bias (RoB) 2.0. Os seguintes domínios foram abordados: processo de randomização (D1), desvios de Intervenções pretendidas (D2), dados faltantes (D3), mensuração dos desfechos (D4), seleção dos resultados relatados (D5) e risco geral de viés (Overall). O domínio que apresentou predomínio em maior preocupação (Some concerns) foi o D4, por parte do paciente, pesquisador ou avaliador terem conhecimento em alguns estudos a que grupo foram alocados, considerando desfechos que possam ser afetados pelo conhecimento da intervenção recebida.
De modo geral (tópico Overall), os autores deste estudo sinalizaram, por meio da ferramenta RoB 2.0, algumas preocupações em relação ao risco de viés, mesmo que alguns estudos tenham apresentado baixo risco devido ao bom delineamento metodológico e à condução adequada dos resultados, porém há de enfatizar que 6 estudos foram patrocinados pela Allergan12,14-18, o que aumenta seu risco de viés por financiamento direto da indústria farmacêutica que produz e fornece a BTX-A. Um estudo chinês²³ foi o que apresentou o maior número de preocupações, devido ao seu cegamento aberto é pequena amostra para quatro braços de tratamento.
Metanálise
Inicialmente, definiu-se a realização da metanálise visando analisar os seguintes desfechos: redução da frequência e episódios de enxaqueca, redução da frequência e episódios de dor de cabeça e o impacto da dor nos indivíduos, mensurado por meio da ferramenta HIT-6 (Headache Impact Test-6). Foi dada continuidade utilizando os estudos que abordaram os mesmos comparadores (placebo), com resultados para os desfechos estudados12, 15, 17, 22. Ao finalizar a análise dos dados referente a frequência dos dias de enxaqueca, entre o grupo experimental e placebo, pode-se observar que houve uma redução de -1.09 dias. No entanto, foi considerado estatisticamente insignificante, logo, não se pode afirmar que a intervenção favorece o desfecho estudado (Figura 3).
Figura 3 – Forest plot comparando a BTX-A com placebo para redução da frequência dos dias de enxaqueca.
Em consonância, o desfecho da frequência dos episódios de enxaqueca comparado entre o grupo experimental e placebo, também se apresentou não significante estatisticamente, com uma redução de -0.11 dias do distúrbio (Figura 4).
Figura 4 – Forest plot comparando a BTX-A com placebo na redução dos episódios de enxaqueca.
Para o desfecho da frequência dos dias de dor de cabeça, os indivíduos que utilizaram a BTX-A tiveram uma redução de -1.51 dias de cefaleia, esse resultado foi estatisticamente significante com heterogeneidade de 0, sinalizando que a toxina foi eficaz na redução deste sintoma (Figura 5).
Figura 5 – Forest plot comparando a BTX-A com placebo na redução da frequência dos dias de dor de cabeça.
Em relação ao número de episódios de dor de cabeça, houve uma diminuição de -0.20, porém, foi um resultado estatisticamente insignificante, não havendo efeito da BTX-A para essa condição (Figura 6).
Figura 6 – Forest plot comparando a BTX-A com placebo para redução dos episódios de dor de cabeça.
Por fim, para o desfecho de impacto da dor, classificado através da escala Headache Impact Test (HIT-6), foi observado uma redução de -2.24 pontos do score da avaliação para o grupo tratado por BTX-A comparado ao grupo controle, resultado considerado estatisticamente significante com uma heterogeneidade de 0%, indicando eficácia do tratamento com a intervenção estudada.
Figura 7 – Forest plot comparando a BTX-A com placebo pelo score da escala HIT-6.
Fonte: Elaborada pela autora utilizando o software estatístico STATA®, 2024.
Certeza da evidência
Ao avaliar o nível da certeza de evidência pelo sistema GRADE, para cada um dos desfechos, quanto ao risco de viés, inconsistência, evidência indireta, imprecisão e viés de publicação, pôde-se observar que para os desfechos de redução da frequência de dias de enxaqueca, redução dos episódios de enxaqueca e redução dos episódios de dor de cabeça, a certeza foi considerada baixa, devido a possibilidade do viés de publicação, inconsistência grave e pelo I² superior a 60%. Já nos desfechos de frequência de dias de dor de cabeça e impacto da dor (HIT-6) a inconsistência foi considerada não grave, com certeza moderada, levando em consideração o I² com valor de 0, sinalizando robustez na condução dos trabalhos, pôde-se reconhecer a BTX-A como uma terapêutica eficaz no tratamento da enxaqueca crônica.
DISCUSSÃO
O benefício da BTX-A se confirmou para a redução dos dias de dor de cabeça e na diminuição do impacto dessa dor no cotidiano dos indivíduos, a dor de cabeça é considerada um dos sintomas da enxaqueca, a BTX-A não foi eficaz no distúrbio como um todo, que é basicamente composto por quatro fases: premonitória (pródromo), aura, cefaleia (dor de cabeça) e resolução (pósdromo)24. Também pode ser acompanhada por alguns sintomas como a alodinia cutânea, fotofobia, fonofobia, náuseas, êmese, e manifestações de cunho neurológico, como vertigens e comprometimentos cognitivos25, porém, vale salientar que, nem todos os sintomas e estágios devem ocorrer integralmente nas crises, tal como a aura que pode passar despercebida ou até mesmo não se desenvolver24.
Como também, pode ocorrer enxaqueca sem a dor de cabeça, segundo Classificação Internacional das Cefaleias1, algumas pessoas desenvolvem todas as outras fases, mas sem dor, como os sintomas de hipersensibilidade à luz, odores, ruídos, episódios de náuseas e vômito, manifestações visuais, sensações de formigamento e entorpecimento corporal, vertigens, aversão a movimentos ou desconforto durante viagens, todas essas ocorrências são comuns e consideráveis.
Outro estudo afirmou que 67,8% dos pacientes do grupo BTX-A experimentaram uma redução de pelo menos 50% no número de dias de dor, e houve uma diminuição de 50% na intensidade da dor, conforme avaliado pela escala visual analógica. Os achados indicaram que o BTX-A foi comparável em eficácia à amitriptilina para o tratamento preventivo de enxaquecas crônicas diárias. Certamente, o grupo que recebeu BTX-A teve uma incidência menor de efeitos colaterais, tornando-o mais vantajoso em termos de perfil de segurança19. Em síntese, uma revisão sistemática25 sobre características do perfil psicossocial dos pacientes enxaquecosos, concluiu que eles apresentaram um padrão de perda da função somatossensorial, menor limiar de dor à pressão, sintomas de ansiedade, catastrofização da dor com sensibilização central e medo de se movimentar.
Considerando esses sintomas, centrados na percepção da dor e a pergunta da presente pesquisa “A BTX-A é eficaz na redução da frequência mensal de dor de cabeça comparada a outras terapias ou placebo em adultos com enxaqueca crônica primária?”, os resultados encontrados mostraram-se favoráveis para reconhecer a eficácia e a validação do tratamento com a toxina para a dor. E esse benefício se dá pelo seu mecanismo de ação, que consiste principalmente na obstrução da liberação de acetilcolina na fenda sináptica causando uma desnervação química, levando à imobilização das fibras musculares26. Seguidamente, esse composto inibe a liberação da CGRP, contribuindo para a redução da inflamação neurogênica na trigêmeo-vascular. Isso explica sua eficácia na prevenção da dor, atuando na inibição da liberação de neurotransmissores envolvidos na transmissão nociceptiva e na redução da inflamação27, como também é responsável pelo efeito anti-hiperalgésico da dor não muscular28. Quanto ao protocolo mais eficaz, foi observada a utilização da intervenção PREEMPT nos quatro estudos aplicados nas metanálises que foram estatisticamente significativas e com resultados promissores na utilização da BTX-A, sendo desconhecida a sua superioridade em relação à outras terapias, já que só foi utilizado o placebo como comparador nas análises.
Em um estudo chinês29, que avaliou 29 ECRs, com 4.031 participantes, consideraram que a BTX-A pode melhorar o impacto da enxaqueca crônica após 16 semanas de terapia pelo questionário MIDAS, porém não houve melhora significativa com o questionário HIT-6, ao contrário da presente pesquisa.
Apesar do resultado dessa metanálise não ter favorecido a diminuição das crises de EC, em pesquisa distinta, foram examinados 17 ECR, envolvendo a participação de 3.646 indivíduos. Conforme os pesquisadores, as injeções de BTX-A revelaram-se mais eficazes em comparação com o placebo no tratamento de enxaquecas crônicas após um período de três meses de terapia, foi constatada uma redução expressiva na frequência das crises, com uma alteração diferencial média de -1,56 (95% CI, -3,05 a -0,07; P = 0,04)30.
Outra análise, incluiu 20 ECRs com a participação de 4.237 indivíduos e concluiu que a BTX-A demonstrou eficácia na diminuição das crises de EC32. Assim como, subsequentemente, conduziram uma RS abrangendo 29 ECRs, com amostra de 4.190 participantes e os resultados indicaram que a toxina pôde reduzir a frequência da enxaqueca em dois dias por mês, não sendo identificadas evidências que respaldam ou contestem sua eficácia no tratamento da enxaqueca episódica33.
Até o momento, os estudos anteriormente citados30-33, indicaram algum benefício, porém, a eficácia da toxina botulínica no controle das crises de enxaqueca crônica primária, apresenta evidências consideravelmente limitadas. Além de muitos serem financiados pela indústria farmacêutica, aumentando o risco de viés, eles demonstraram uma heterogeneidade significativa, utilizando diversas metodologias e análises, o que compromete a viabilidade do processamento estatístico em uma metanálise, sendo necessária a realização de mais ECRs que tragam uma padronização dos elementos necessários para resultados mais fidedignos, tendo em vista que, a diversidade da literatura prejudica, substancialmente, a obtenção de um nível de evidência mais robusto.
Em relação à certeza da evidência desse estudo, avaliada pelo GRADE, o fator de rebaixamento da qualidade da evidência se deu pelo fato dos resultados da metanálise apresentarem elevada heterogeneidade estatística e alta suspeita de viés de publicação devido ao número limitado de estudos. Ainda, de forma geral, os resultados das pesquisas originais se mostraram favoráveis à intervenção, bem como foram financiados pela Allergan que produz e fornece o medicamento estudado, entretanto, todos os ensaios enfatizaram no corpo do trabalho que os investigadores principais não eram empregados da empresa e que não existiu acordo que pudesse prejudicar as discussões e resultados dos ensaios após sua conclusão. Além disso, a presente revisão foi construída utilizando-se de pesquisa validada em múltiplas bases de dados, com emprego de ferramentas robustas para avaliação do risco de viés, seguida de condução de metanálise com avaliações realizadas por autores independentes para chegar ao resultado final.
No geral, a aplicabilidade dos resultados para a prática clínica são favoráveis para pacientes com dor incapacitante, tendo em mente que a cefaleia é o pico sintomatológico da crise de enxaqueca, tornando a recomendação da intervenção válida também ao observar na literatura os riscos e efeitos do consumo de medicações analgésicas a longo prazo, como a CEM, toxicidade hepática e doença renal crônica, lembrando que os pacientes devem ser avaliados e seus casos clínicos ponderados de forma individual quanto aos benefícios e contraindicações.
CONCLUSÃO
A presente revisão sistemática indicou que a toxina botulínica tipo A, em comparação ao placebo, demonstrou eficácia no alívio da dor de cabeça, bem como na redução do impacto da dor em pacientes com enxaqueca crônica primária, apresentando uma certeza moderada da evidência. Contudo, há necessidade de novos ECRs com dados mais homogêneos, que comparem diretamente a BTX-A a outras opções terapêuticas disponíveis. Sugere-se que estes estudos devem, além da avaliação da dor, incorporarem análises de custo-efetividade, segurança, efeito terapêutico cumulativo, bem como suas implicações e possíveis efeitos adversos a longo prazo, com maior rigor metodológico e amostras mais amplas.
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1Autora principal, Universidade Estadual da Paraíba (UEPB), Núcleo de Tecnologias e Estratégias em Saúde (NUTES), Mestrado Profissional em Ciência e Tecnologia em Saúde, Brasil. ORCID: 0009-0000-4422-774X. E-mail: dannyella.gca@gmail.com.
²Co-autor, Universidade Estadual da Paraíba (UEPB), Núcleo de Tecnologias e Estratégias em Saúde (NUTES), Mestrado Profissional em Ciência e Tecnologia em Saúde, Brasil. ORCID: 0000-0002-6650-8590. E-mail: isaacalmeidaa@gmail.com.
³Co-autora, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Brasil. ORCID: 0000-0003-1279-1842. Email: erika.almeida@ufrn.br.
4Coorientadora, Universidade Estadual da Paraíba (UEPB), Núcleo de Tecnologias e Estratégias em Saúde (NUTES), Mestrado Profissional em Ciência e Tecnologia em Saúde, Brasil. ORCID: 0000-0003-0275-2997. E-mail: dra.isabellaribeiro@servidor.uepb.edu.br.
5Orientadora, Universidade Estadual da Paraíba (UEPB), Núcleo de Tecnologias e Estratégias em Saúde (NUTES), Mestrado Profissional em Ciência e Tecnologia em Saúde, Brasil. ORCID: 0000-0001-5213-3698. E-mail: dra.renatacoelho@servidor.uepb.edu.br.