IMPACT OF METFORMIN ON REPRODUCTIVE AND METABOLIC PARAMETERS IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/ra10202507160928
Marcos Vinícius Santos Souza1; Alcides Carneiro de Araújo Neto2; Vítor Gabriel Marques Souza3; Felipe Bessa Macêdo4; Valéria da Silva Santos França5; Letícia Eunice Leotti Santos6; Erika da Silva Arantes7; João Paulo Corrêa Alves8
Resumo
Introdução: A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um dos distúrbios endócrinos mais prevalentes em mulheres em idade reprodutiva, frequentemente associada à infertilidade anovulatória, resistência à insulina e hiperandrogenismo. Nesse contexto, a metformina, tradicionalmente utilizada no tratamento do diabetes tipo 2, tem sido empregada como agente sensibilizador da insulina e indutor de ovulação em pacientes com SOP. Metodologia: Este estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, com busca realizada na base de dados PubMed, utilizando os descritores MeSH: “Polycystic Ovary Syndrome”, “Metformin” e “Ovulation Induction”, com recorte temporal entre 2019 e 2024. Após triagem por título, resumo e texto completo, foram incluídos 13 artigos que atenderam aos critérios de elegibilidade e apresentavam relação direta com os objetivos do estudo. Resultados e Discussão: Os estudos analisados demonstraram que a metformina exerce efeitos benéficos na regulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, redução da hiperinsulinemia e diminuição da produção de andrógenos ovarianos, contribuindo para a restauração do ciclo ovulatório em mulheres com SOP. A utilização isolada ou em associação com outros agentes indutores de ovulação, como o citrato de clomifeno, mostrou-se eficaz, especialmente em pacientes com resistência à insulina. Contudo, os efeitos adversos gastrointestinais ainda representam um desafio quanto à adesão ao tratamento. Conclusão: A metformina representa uma abordagem terapêutica relevante na indução da ovulação e no controle metabólico de mulheres com SOP, especialmente em contextos associados à resistência à insulina. A escolha do tratamento deve ser individualizada, e estudos adicionais são necessários para otimizar estratégias terapêuticas e ampliar as opções disponíveis. Palavras-chave: Síndrome dos ovários policísticos; Metformina; Indução da ovulação; Resistência à insulina; Infertilidade. Palavras-chave: Sugere-se de 3 a 5 palavras, separadas entre si, por ponto final.
1 INTRODUÇÃO
A saúde reprodutiva feminina é fundamental para o bem-estar integral da mulher, definida como um estado de bem-estar físico, emocional, mental e social em todos os aspectos relacionados à reprodução, não se limitando apenas à ausência de doenças ou disfunções. Dois componentes essenciais e frequentemente negligenciados são a saúde menstrual, que representa o início da saúde reprodutiva, e a menopausa, que marca o seu término (Shakeel et al., 2022).
Entre as condições que afetam a saúde reprodutiva feminina, destaca-se a síndrome dos ovários policísticos (SOP), um dos distúrbios endócrinos mais prevalentes entre mulheres em idade reprodutiva. Caracterizada principalmente por anovulação crônica e hiperandrogenismo (HA), a SOP é diagnosticada segundo os critérios de Rotterdam, que requerem a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: oligo e/ou anovulação, hiperandrogenismo clínico ou bioquímico, e morfologia ovariana policística (PCOM), identificada por ultrassonografia com 12 ou mais folículos medindo entre 2–9 mm de diâmetro e/ou um volume ovariano superior a 10 cm³. O hiperandrogenismo clínico manifesta-se através de hirsutismo, acne ou alopecia, enquanto o hiperandrogenismo bioquímico é indicado por níveis elevados de testosterona sérica. Além disso, a menstruação irregular (MI), outro aspecto frequente na SOP, caracteriza-se por ciclos menstruais inferiores a 21 dias, superiores a 35 dias ou menos de oito ciclos menstruais por ano (Kim, 2021).
A SOP pode comprometer significativamente o potencial reprodutivo feminino, principalmente devido à redução na qualidade dos oócitos, alterações na função embrionária e endometrial, além das comorbidades frequentemente associadas à infertilidade (Lin et al., 2024).
De fato, os distúrbios ovulatórios correspondem a cerca de 25% das causas de infertilidade conjugal, sendo a SOP responsável por aproximadamente 70% dos casos de infertilidade anovulatória. Adicionalmente, diversos fatores endócrinos e metabólicos comumente associados à SOP incluem obesidade, dislipidemia, resistência à insulina, hiperinsulinismo, diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares, acentuando a complexidade e gravidade dessa condição (Cunha; Póvoa, 2021).
A SOP afeta até 10% das mulheres em idade reprodutiva e representa uma combinação de distúrbios reprodutivos (como disfunção menstrual, hiperandrogenismo, anovulação e infertilidade), metabólicos (obesidade, diabetes tipo II, hipertensão e dislipidemia) e psicológicos (distúrbios de humor e redução na qualidade de vida), refletindo seu impacto multifacetado sobre a saúde feminina (Jannatifar et al., 2022).
Apesar da elevada prevalência e gravidade da SOP, ainda não há cura conhecida, o que torna urgente o desenvolvimento de tratamentos eficazes, seguros e acessíveis para controle dos sintomas e promoção da fertilidade. Os principais mecanismos patológicos envolvidos na SOP incluem a resistência à insulina, hiperandrogenemia e o desequilíbrio do estresse oxidativo, que formam um ciclo vicioso perpetuando a doença (Fang et al., 2024).
Embora a causa exata da SOP permaneça desconhecida, a resistência à insulina associada à hiperinsulinemia compensatória desempenha um papel crucial na fisiopatologia do hiperandrogenismo, afetando tanto mulheres magras quanto obesas diagnosticadas com SOP (Tso et al., 2020). Diante dessa condição, a indução eficaz da ovulação emerge como abordagem terapêutica prioritária para tratar a infertilidade decorrente da SOP (Bordewijk et al., 2020).
Considerando a alta prevalência da síndrome dos ovários policísticos e suas implicações clínicas significativas, especialmente no que se refere à infertilidade por anovulação e às alterações metabólicas relacionadas à resistência à insulina, torna se indispensável a identificação de intervenções terapêuticas eficazes. Nesse contexto, compreender o papel da metformina como agente sensibilizador da insulina e indutor de ovulação é essencial para aprimorar a condução clínica e alcançar melhores desfechos reprodutivos e metabólicos em mulheres com SOP.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Este estudo foi conduzido por meio de uma revisão integrativa da literatura, com o objetivo de investigar o papel da metformina no manejo da síndrome dos ovários policísticos (SOP), com ênfase na indução da ovulação e no controle das alterações metabólicas associadas, especialmente a resistência à insulina. A escolha por uma revisão integrativa permitiu incluir estudos com diferentes delineamentos metodológicos, promovendo uma abordagem ampla e sistematizada sobre a temática investigada.
A busca foi realizada na base de dados PubMed, amplamente reconhecida pela sua relevância na área biomédica. Foram utilizados os descritores MeSH (Medical Subject Headings): “Polycystic Ovary Syndrome”, “Metformin” e “Ovulation Induction”. A estratégia de busca adotada foi: “Polycystic Ovary Syndrome AND Metformin AND Ovulation Induction”, com aplicação exclusiva do operador booleano “AND”, com a finalidade de combinar os três principais eixos temáticos do estudo: a condição clínica (SOP), a intervenção terapêutica (metformina) e o desfecho reprodutivo (indução da ovulação).
O recorte temporal foi delimitado aos últimos cinco anos (2019–2024), com o intuito de garantir a atualidade e relevância dos estudos incluídos. Inicialmente, a busca resultou em 37 artigos. Em uma primeira triagem, 8 artigos foram excluídos após leitura dos títulos por não apresentarem pertinência ao tema. Em seguida, outros 8 estudos foram descartados por não estarem disponíveis gratuitamente em texto completo. Por fim, após leitura criteriosa dos resumos, 8 artigos adicionais foram excluídos por não abordarem diretamente os objetivos propostos, resultando em um total de 13 estudos incluídos na análise final.
Os critérios de inclusão adotados foram: artigos publicados entre 2019 e 2024; estudos com texto completo gratuito disponível. Foram excluídos os estudos duplicados, indisponíveis integralmente, ou que não apresentassem relação direta com os temas discutidos no corpo do artigo. Os 13 artigos selecionados foram analisados de forma crítica e serviram de base para a discussão dos resultados apresentados nesta revisão.
3 RESULTADO E DISCUSSÃO
FISIOPATOLOGIA E MECANISMOS ENVOLVIDOS
O aumento da resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos (SOP), especialmente quando associada à obesidade, contribui significativamente para as complicações clínicas dessa condição. A insulina intensifica tanto a frequência quanto a amplitude da liberação do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), resultando no aumento da secreção do hormônio luteinizante (LH) pela hipófise. Consequentemente, há uma maior produção de andrógenos pelos ovários, onde a insulina atua junto ao LH e ao IGF-1 para amplificar a atividade da enzima citocromo P450-17-alfa, fundamental na biossíntese dos andrógenos. Além disso, nas glândulas suprarrenais, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia aumentam a produção de andrógenos devido à maior sensibilidade ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) (Brand; Gottwald-Hostalek; Andag-Silva, 2025).
A SOP é entendida como resultado de um ciclo vicioso, em que o excesso de andrógenos promove o acúmulo de gordura abdominal e visceral, intensificando ainda mais a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória. Este processo eleva ainda mais a secreção de andrógenos ovarianos e suprarrenais, perpetuando o ciclo patogênico. Essa interação contínua entre resistência à insulina, hiperinsulinemia e hiperandrogenismo, associada à disfunção no eixo hipotálamo-hipófise, contribui para uma maior disfunção ovariana, frequentemente resultando em anovulação e infertilidade (Cunha; Póvoa, 2021).
Diversos estudos têm investigado a fisiopatologia da SOP, destacando fatores como inflamação, lesão endotelial, estresse oxidativo e predisposição genética. O estresse oxidativo, caracterizado pelo desequilíbrio entre radicais livres e sistemas antioxidantes, é especialmente relevante devido à produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS), derivadas de compostos como óxido nítrico e malondialdeído (MDA). Esses radicais livres podem causar danos significativos às proteínas, lipídios e DNA celulares. Embora ainda haja questões não esclarecidas sobre o papel exato do estresse oxidativo na SOP, evidências indicam que este processo interfere na esteroidogênese ovariana, aumentando os níveis de andrógenos e prejudicando o desenvolvimento folicular, com consequências diretas sobre a fertilidade (Jannatifar et al., 2022).
A compreensão atual da SOP enfatiza a modificação do estilo de vida como uma estratégia terapêutica crucial. O excesso de peso corporal, juntamente com a resistência à insulina e níveis elevados de ácidos graxos livres circulantes, são considerados fatores centrais na fisiopatologia da SOP. Portanto, intervenções que promovam a redução do peso corporal são benéficas, contribuindo significativamente para melhores resultados reprodutivos em mulheres com SOP, conforme demonstrado por diversos estudos recentes (Kotlyar; Seifer, 2023).
O ciclo menstrual é frequentemente afetado em várias etapas nas mulheres com SOP. As células foliculares produzem quantidades elevadas do hormônio antimulleriano (AMH), presente em altas concentrações nos folículos primordiais e antrais, regulando sua progressão. A secreção excessiva do AMH interfere no desenvolvimento dos folículos ovarianos, resultando na predominância de folículos imaturos resistentes à ação do hormônio folículo-estimulante (FSH), comprometendo a maturação folicular normal. Além disso, o hiperandrogenismo decorrente de alterações no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano leva a um desequilíbrio na relação LH/FSH, estimulando excessivamente as células da teca ovariana a produzir andrógenos (Malik et al., 2024).
O hiperandrogenismo, distúrbio metabólico predominante na SOP, decorre principalmente da produção aumentada de desidroepiandrosterona e androstenediona pelas células da teca ovariana e glândulas suprarrenais. Paralelamente, a resistência à insulina frequentemente observada nessa população resulta em níveis basais elevados de insulina e resposta diminuída à insulina após sobrecarga glicêmica, reforçando o ciclo vicioso de alterações metabólicas e endócrinas presentes na SOP (Notaro; Neto, 2022).
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: METFORMINA
A metformina é frequentemente utilizada de forma off-label no tratamento de condições associadas à síndrome dos ovários policísticos (SOP), como hirsutismo, acne e resistência à insulina, apesar de existirem dados contraditórios sobre suas propriedades antiandrogênicas. Pode ser administrada isoladamente ou em associação ao citrato de clomifeno para estimular a ovulação em mulheres com SOP (Shakeel et al., 2022).
O principal mecanismo de ação da metformina envolve a redução da resistência à insulina, embora outros mecanismos também sejam reconhecidos por seu papel na diminuição do risco cardiorrenal durante o tratamento. A dosagem máxima recomendada para a formulação de liberação prolongada (XR ou SR), administrada uma vez ao dia, é de 2000 mg/dia, geralmente mais bem tolerada do que a versão de liberação imediata. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à metformina ocorrem no trato gastrointestinal e tendem a diminuir com o uso contínuo. Na SOP, a metformina reduz a resistência à insulina e hiperinsulinemia, melhorando a pulsatilidade do GnRH e, consequentemente, diminuindo a produção de LH e andrógenos, além de elevar os níveis de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG). Esses efeitos favorecem a restauração do funcionamento adequado dos eixos hipotalâmico-hipofisário-ovariano (HPO) e hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA), reduzindo o hiperandrogenismo característico da SOP (Brand; Gottwald Hostalek; Andag-Silva, 2025).
Classificada como uma biguanida, a metformina é um sensibilizador da insulina amplamente utilizado para o tratamento inicial da hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2. Sua ação consiste em aumentar a captação de glicose pelos tecidos periféricos, melhorar a sensibilidade à insulina no fígado e outros tecidos e inibir a gliconeogênese hepática, reduzindo assim os níveis sanguíneos de glicose sem provocar hipoglicemia. No contexto ovariano, a metformina reduz a produção de andrógenos pelas células da teca, diminuindo a atividade do citocromo P450c17a e a expressão da proteína reguladora esteroidogênica. Com isso, pode contribuir indiretamente para a estimulação da ovulação, combatendo o hiperandrogenismo ovariano, que frequentemente leva à atresia folicular precoce e anovulação (Cunha; Póvoa, 2021).
Diversos estudos têm comprovado os benefícios da metformina, destacando sua capacidade de reduzir a produção hepática de glicose, diminuir os níveis de insulina e reduzir a produção ovariana de andrógenos (Jannatifar et al., 2022).
Em estudo prospectivo randomizado e simples-cego conduzido por Jannatifar et al. (2022), foi evidenciado que a combinação de ácido alfa-lipóico com metformina potencializa os efeitos terapêuticos em mulheres com SOP, diminuindo a glicemia de jejum, a resistência à insulina e regulando distúrbios hormonais associados, além de melhorar os resultados em tecnologias de reprodução assistida. As principais abordagens terapêuticas para a SOP com infertilidade anovulatória incluem mudanças no estilo de vida, uso de agentes indutores de ovulação orais, gonadotrofinas, perfuração ovariana laparoscópica e sensibilizadores de insulina. Dentre os sensibilizadores de insulina, a metformina é a mais amplamente estudada e recomendada, apresentando benefícios tanto metabólicos quanto reprodutivos (Prabhakar et al., 2020).
Contudo, apesar de seu amplo uso, cerca de 30% dos pacientes experimentam efeitos adversos gastrointestinais como distensão abdominal, diarreia, constipação, náusea, vômito e elevação dos níveis séricos de homocisteína, o que pode levar à intolerância e descontinuação do tratamento (Fang et al., 2024).
Embora a literatura sugira que a metformina isolada possa induzir ovulação, os resultados mais satisfatórios são obtidos quando associada a outros medicamentos indutores de ovulação, particularmente o citrato de clomifeno e as gonadotrofinas (Notaro; Neto, 2022).
Dado o papel central da resistência à insulina na fisiopatologia da SOP, o tratamento direcionado à redução dessa resistência é biologicamente justificado. A metformina, embora ainda não tenha todos seus mecanismos completamente esclarecidos, atua principalmente pela redução da gliconeogênese hepática através de sua ação direta sobre as células hepáticas, tornando-se uma opção terapêutica amplamente recomendada para mulheres com SOP (Notaro; Neto, 2022).
RISCOS E COMORBIDADES ASSOCIADAS
O rastreamento do diabetes tipo 2 é essencial no manejo clínico da síndrome dos ovários policísticos (SOP), visto que mulheres com essa condição apresentam uma prevalência significativamente maior da doença em comparação com aquelas sem SOP, independentemente da faixa etária. Essa relação torna-se ainda mais evidente e preocupante na presença de obesidade, potencializando o risco (Kim, 2021). O tratamento da subfertilidade em mulheres com SOP envolve abordagens múltiplas e complementares, incluindo mudanças no estilo de vida, terapia medicamentosa, procedimentos cirúrgicos e técnicas avançadas de reprodução assistida (ART), visando melhorar as chances de sucesso reprodutivo (Cunha; Póvoa, 2021).
4 CONCLUSÃO
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma condição endocrinometabólica de alta prevalência, com impacto direto sobre a fertilidade feminina e uma variedade de desfechos reprodutivos, metabólicos e psicossociais. A anovulação crônica, o hiperandrogenismo e a resistência à insulina são os principais pilares fisiopatológicos dessa síndrome, tornando seu manejo clínico um desafio contínuo para a medicina reprodutiva.
A metformina tem se consolidado como uma opção terapêutica relevante no tratamento da SOP, especialmente pela sua ação na sensibilidade à insulina e na modulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Ao reduzir a hiperinsulinemia e o excesso de andrógenos circulantes, favorece a restauração do ciclo ovulatório, podendo melhorar os desfechos reprodutivos em mulheres com infertilidade anovulatória. Seu uso isolado ou em associação com outros indutores de ovulação representa uma abordagem promissora, embora seus efeitos adversos gastrointestinais possam limitar a adesão em alguns casos.
Diante da complexidade clínica da SOP, a escolha do tratamento deve ser individualizada, considerando-se os perfis hormonais e metabólicos de cada paciente. Ainda que a metformina apresente benefícios consistentes, novas estratégias terapêuticas e combinações farmacológicas precisam ser avaliadas com rigor, a fim de garantir maior segurança, eficácia e personalização no cuidado às mulheres afetadas por essa síndrome.
REFERÊNCIAS
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1 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: marcos.souza@academico.unirv.edu.br
2 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: alcides.neto@academico.unirv.edu.br
3 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: vitor.souza@academico.unirv.edu.br
4 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: felipe.macedo@academico.unirv.edu.br
5 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: valeria.frança@academico.unirv.edu.br
6 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: letícia.santos@academico.unirv.edu.br
7 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: erika.arantes@academico.unirv.edu.br
8 Discente do Curso Superior de Medicina da Universidade de Rio Verde Campus Formosa e-mail: joão.alves@academico.unirv.edu.br